Boala Fabry: De ce apare, simptome, diagnostic

Publicat la: 16/01/2023

Boala Fabry: De ce apare, simptome, diagnostic

Boala Fabry este o boala genetica de metabolism in care deficitul unei enzyme lizozomale -alfa-galactozidaza A (numita si ceramidetrihexosidaza) determina acumularea patologica a unor particule lipidice (globotriaosylceramide) in peretii vaselor de sange din intregul organism, cu afectarea in mod special a vaselor din piele, rinichi, inima, creier si sistem nervos. Boala cunoscuta si sub denumirea de Angiokeratoma difuza, Morbus Fabry sau boala Anderson-Fabry, a fost descrisa pentru prima data in 1898 de catre Anderson in Anglia si Fabry in Germania.

Boala Fabry se transmite in mod recesiv legat de cromozomul X. Gena mutanta este situata pe cromozomul Xq22 , unul dintre cei doi cromozomi care determina sexul. Femeile au doi cromozomi X, cate unul mostenit de la fiecare parinte. Barbatii au un cromozom X mostenit de la mama si un cromozom Y mostenit de la tata. O femeie cu Fabry a primit un cromozom X cu gena mutanta si alt cromozom X cu gena normala, astfel ea fiind protejata de manifestarile majore ale bolii.

In schimb baietii cu boala Fabry primesc numai un cromozom X care are gena mutanta (de la mama), celalalt cromozom fiind cromozomul Y de la tata. Toti copiii unei mame cu boala Fabry, atat fetele cat si baietii, au un risc de 50% de a mosteni gena mutanta de la mama lor. In schimb, daca tatal este bolnav Fabry, toate fetele lui vor mosteni gena, dar baietii nu.

Pe scurt, boala Fabry este o boala genetica rara, care face parte dintr-un grup de afectiuni cunoscute sub numele de tulburari de stocare lizozomale, cauzate de modificari (mutatii) in gena alfa galactozidaza sau in cea care afecteaza aproximativ 1 din 120,000 de persoane. Care sunt simptomele acestei boli si cum se pune diagnosticul descopera in acest material.

Cum apare Boala Fabry?

Boala Fabry se caracterizeaza prin prezenta depozitelor de globotrialozileramida (o substanta grasa) in vasele de sange ale diferitelor organe, ceea ce produce o afectare a tuturor acestora. Este o boala recesiva, legata de cromozomul X, ceea ce inseamna ca trebuie sa existe o modificare a celor doua copii ale enzimei galactozidaza O gena (una pe fiecare cromozom X), pentru ca boala sa se manifeste. Barbatii, care au doar o copie a cromozomului X, o vor avea intotdeauna daca gena este modificata, in timp ce femeile vor fi purtatoare, daca exista o copie modificata.

Boala Fabry, descrisa in 1960, apare din cauza absentei unei enzime, galactozidaza A, care este responsabila de degradarea si metabolizarea globotriaosilceramidei. In absenta acestei enzime, substanta grasa nu degenereaza si se acumuleaza in tesuturi, in principal in vasele de sange ale pielii, rinichilor, inimii si creierului.

Simptomele bolii Fabry

Simptomele bolii Fabry variaza de la o persoana la alta. Simptomele tind sa apara la o varsta mai frageda la baieti decat la fete. Simptomele timpurii (cele care apar uneori in copilarie) includ:

  • Durere si disconfort la nivelul mainilor si picioarelor, adesea cauzata de temperatura ambientala calda sau rece sau de anumite tipuri de exercitii fizice

  • Mici pete rosii sau purpurii cu relief, care apar mai ales in zona dintre buric si genunchi

  • "Supraincalzire" si toleranta scazuta la caldura

  • Modificari ale corneei ochiului

Simptomele incep sa se manifeste in copilarie, sub forma de acroparestezii, care sunt crize de durere ascutita in maini si picioare, ce sunt de obicei declansate de activitate fizica, febra, epuizare, stres sau schimbari ale temperaturii ambientale. De asemenea, acesti pacienti prezinta, de obicei, o scadere generala a transpiratiei.

In plus fata de aceasta durere, leziunile numite angiokeratomas apar pe piele. Acestea sunt rosii, purpurii sau albastrui și apar predominant in abdomen, coapse si organele genitale, in asa-numita "zona de costum de baie". De obicei, ele urmeaza un model simetric, nu provoaca durere sau mancarime si nu tind sa se uneasca. Exista unele cazuri, desi putine, in care nu apare implicarea pielii.

De la varsta de 30 sau 40 de ani, incep sa se vada alte simptome, cum ar fi la nivelul inimii, care pot provoca hipertrofia ventriculului stang, modificari ale conducerii electrice sau implicarea valvei, ceea ce poate duce la boli cardiace ischemice sau insuficienta cardiaca.

La nivel cerebral, implicarea vaselor de sange ale creierului poate provoca accidente ischemice tranzitorii fara repercusiuni sau accident vascular cerebral ischemic (AVC) care pot duce la deficite neurologice irecuperabile. De asemenea, pot aparea episoade hemoragice cerebrale.

In ceea ce priveste rinichii, implicarea vaselor renale de calibru inferior afecteaza functia de purificare renala, ceea ce duce la introducerea treptata a insuficientei renale cronice, care, pe termen lung, poate duce la pacientul la dializa sau la un transplant de rinichi.

Cum se diagnosticheaza boala Fabry?

Diagnosticul se bazeaza initial pe descrierea crizelor de durere la nivelul mainilor si picioarelor, precum si pe leziunile dermatologice descrise mai sus. Diagnosticarea implica si o examinare oftalmologica, pentru a se evalua corneea. Un test de sange se face pentru a evalua functia renala, precum si teste de urina. In sange, se poate determina nivelul galactozidazei A, care va parea mult redus, daca nu inexistent. Este necesara o electrocardiograma (ECG) sau o ecocardiograma, in vederea observarii afectarii cardiace.   

Tratamentul bolii Fabry va fi simptomatic, cu analgezice pentru crize de durere si tratamentul diferitelor afectari (cardiace, neurologice, renale), daca este necesar. Pacientii cu insuficienta renala cronica pot fi candidati pentru transplant renal. De obicei, boala nu reapare in organul transplantat. Exista medicamente care sunt galactozidaza A, iar acestea pot fi administrate intravenos. Acest lucru ar fi in favoarea lipsei productiei de enzime si, prin urmare, a acumularii substantei in tesuturi. Problema cu acest tratament este costul sau ridicat.

Primele simptome apar in copilarie, sub forma de durere ascutita la nivelul mainilor si picioarelor, iar Boala Fabry este o boala mostenita. Ca afectiune ereditara, nu exista masuri preventive. Copiii de sex masculin ai barbatilor cu boala  Fabry vor fi eliberati de boala, cu exceptia cazului in care mama este, de asemenea, un purtator al genei afectiunii. In cazul in care prezinta simptome compatibile cu aceasta boala, este important sa se consulte un medic cat mai rapid, pentru a face o urmarire adecvata a pacientului.

In multe tulburari metabolice mostenite, doua copii ale genei anormale sunt de obicei necesare pentru ca tulburarea sa apara, astfel incat un copil afectat a mostenit gena anormala de la ambii parinti (de multe ori niciunul dintre parinti nu are aceasta tulburare.) Unele tulburari metabolice mostenite sunt legate de cromozomul X, ceea ce inseamna ca mostenirea unei singure copii a genei anormale poate provoca tulburarea.

Acumularea de glicolipide cauzeaza neoplasme cutanate non-canceroase (benigne) (angiokeratomas) care se formeaza in trunchiul inferior. Corneele devin opace, provocand tulburari vizuale. Senzatia de arsura se dezvolta in brate si picioare si in episoadele de febra. Copiii cu boala Fabry pot avea insuficienta renala si boli de inima, desi majoritatea ajung la maturitate. Insuficienta renala cauzeaza hipertensiune arteriala, ceea ce poate duce la un accident vascular cerebral.

Boala Fabry face parte din categoria bolilor lizozomale (alaturi de boala Gaucher, MPZ1 , Pompe) care beneficiaza de tratament substitutiv enzimatic (din august 2001). Medicamentul, este o forma recombinanta de alfa-galactozidaza umana,inlocuieste enzima deficitara si determina reducerea particulelor lipidice acumulate in rinichi,inima sau piele, cu efecte benefice asupra functiei acestora (cu atat mai bune cu cat tratamentul s-a initiat in stadiile precoce ale bolii).Administrarea se face in perfuzie i.v.,medicamentul fiind foarte bine tolerat. Tratamentul nespecific al bolii Fabry, singurul disponibil inainte de introducerea terapiei enzimatice de substitutie, se adresa manifestarilor severe de boala. 

Bibliografie:

  1. Sweeley CC, Klionsky B. Fabry's disease: classification as a sphingolipidosis and partial characterization of a novel glycolipid. J Biol Chem. 1963;
  2. Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L. Enzymatic defect in Fabry's disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med. 1967;
  3. Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E. The metabolism of ceramide trihexosides. I. Purification and properties of an enzyme that cleaves the terminal galactose molecule of galactosylgalactosylglucosylceramide. J Biol Chem. 1967;
  4. Johnson W, Brady RO. Ceramidetrihexosidase from human placenta. Methods Enzymol. 1972;
  5. Brady RO, Tallman JF, Johnson WG, Gal AE, Leahy WR, Quirk JM. et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency. Use of purified ceramidetrihexosidase in Fabry's disease. N Engl J Med. 1973;
  6. Okumiya T, Ishii S, Takenaka T, Kase R, Kamei S, Sakuraba H. et al. Galactose stabilizes various missense mutants of α-galactosidase in Fabry disease. Biochem Biophys Res Commun. 1995;
  7. Kuznetsov G, Nigam SK. Folding of secretory and membrane proteins. N Engl J Med. 1998;
  8. Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, Natale L, Russo MA, Pieroni M. et al. Improvement in cardiac function in the cardiac variant of Fabry's disease with galactose-infusion therapy. N Engl J Med. 2001;
  9. Legler G, Pohl S. Synthesis of 5-amino-5-deoxy-d-gal-actopyranose and 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-galactitol, and their inhibition of α- and β-d-galactosidases. Carbohydr Res. 1986;
  10. Fan JQ, Ishii S, Asano N, Suzuki Y. Accelerated transport and maturation of lysosomal α-galactosidase A in Fabry lymphoblasts by an enzyme inhibitor. Nat Med. 1999;1
  11. Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebicek M. et al. Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet. 2000;
  12. Abe A, Arend LJ, Lee L, Lingwood C, Brady RO, Shayman JA. Glycosphingolipid depletion in Fabry disease lymphoblasts with potent inhibitors of glucosylceramide synthase. Kidney Int. 2000;
  13. Ohshima T, Murray GJ, Swaim WD, Longenecker G, Quirk JM, Cardarelli CO. et al. α-Galactosidase A deficient mice: a model of Fabry disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1997;
  14. Abe A, Gregory S, Lee L, Killen PD, Brady RO, Kulkarni A. et al. Reduction of globotriaosylceramide in Fabry disease mice by substrate deprivation. J Clin Invest. 2000;
  15. Eng CM, Banikazemi M, Gordon RE, Goldman M, Phelps R, Kim L. et al. A phase 1/2 clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies. Am J Hum Genet. 2001;

Informatiile din acest articol nu trebuie sa inlocuiasca consultarea unui specialist sau vizita la un medic. Orice recomandare medicala continuta de acest material are scop pur informativ. Concluziile sau referintele nu sunt tipice si pot varia de la individ la individ si pot depinde de stilul de viata al fiecaruia, de starea de sanatate, dar si de alti factori. Aceste informatii nu trebuie sa inlocuiasca un diagnostic avizat.

PRODUSE DISPONIBILE

newsletter