Briviact 50 mg x 56 compr. film.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Briviact 50 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Briviact 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine brivaracetam 50 mg. 

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Briviact 50 mg comprimate filmate

Comprimate filmate ovale, de culoare galbenă, având dimensiunile de 11,7 mm x 6,6 mm și marcate cu "u50" pe una dintre fețe.

  4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Briviact este indicat ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienţi epileptici, adulţi, adolescenţi și copii începând cu vârsta de 4 ani. 

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică și concentrația cele mai adecvate, în funcție de greutatea corporală și dozaj. 

Adulți

Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcţie de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacţiile adverse potenţiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineaţa şi una seara. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea  individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi. 

Copii (cu vârsta de 4 ani și peste) și adolescenți cu greutatea corporală de 50 kg sau peste

Doza de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie  administrată în două doze împărțite în mod egal, o dată dimineața și o dată seara. Doza de întreținere  recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în  intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi. 

Copii (cu vârsta de 4 ani și peste) și adolescenți cu greutatea corporală sub 50 kg

Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la o doză de 2 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza trebuie  administrată în două doze împărțite în mod egal, o dată dimineața și o dată seara. Doza de întreținere  recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în  intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi. 

Următorul tabel sintetizează dozele recomandate la copiii cu vârsta de 4 ani și peste și adolescenți.

Copii (≥4 ani) și adolescenți ≥50 kg

Administrat în 2 doze împărțite în mod egal 

Copii (≥4 ani) și adolescenți <50 kg

Administrat în 2 doze împărțite în mod egal 

Interval de dozaj terapeutic 50 - 200 mg/zi 1 - 4 mg/kg/zi

Doză inițială recomandată 50 mg/zi (sau 100 mg/zi)* 

1 mg/kg/zi (sau 2 mg/kg/zi)* 

Doză de întreținere recomandată 

100 mg/zi 2 mg/kg/zi

* În funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic.

Doze omise

În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienţilor să ia o doză imediat ce îşi aduc aminte şi să ia doza următoare la ora obişnuită dimineaţa sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentraţiei plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate şi se poate preveni apariţia convulsiilor de întrerupere. 

Întreruperea tratamentului

Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivaracetam, se recomandă reducerea sa treptată săptămânală cu 50 mg/zi. După o săptămână de tratament cu 50 mg/zi, se recomandă o săptămână finală de tratament la o doză de 20 mg/zi. 

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (cu vârsta peste 65 de ani)

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Experienţa clinică la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani este limitată.

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare ajustări de doză la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Deoarece nu există date disponibile, brivaracetam nu este recomandat pacienţilor cu afecţiune renală în stadiu terminal care necesită dializă. Pe baza datelor la adulți, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii și adolescenți cu funcție renală deteriorată. 

Insuficienţă hepatică 

Expunerea la brivaracetam a fost crescută la pacienţii adulți cu afecţiune hepatică cronică. La adulți, se va lua în considerare o doză iniţială de 50 mg/zi. La copiii și adolescenții cu greutatea corporală de 50 kg sau peste, doza inițială recomandată este de 50 mg/zi. Pentru toate stadiile de insuficienţă hepatică se recomandă o doză zilnică maximă de 150 mg administrată în 2 doze divizate (vezi pct. 4.4 şi 5.2). 

La copiii și adolescenții cu greutatea corporală mai mică de 50 kg, doza inițială recomandată este de 1 mg/kg/zi.

Doza maximă nu trebuie să depășească 3 mg/kg/zi. Nu sunt disponibile date clinice la pacienții copii și adolescenți cu insuficienţă hepatică. 

Copii cu vârsta sub 4 ani

Siguranţa şi eficacitatea brivaracetam la copii cu vârsta sub 4 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2 însă nu se pot face recomandări privind dozele.

Mod de administrare

Comprimatele filmate de brivaracetam trebuie administrate pe cale orală, înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid, şi pot fi administrate cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). 

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţa activă, la alţi derivaţi de pirolidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Ideaţie suicidală şi comportament suicidal

Ideaţia suicidală şi comportamentul suicidal au fost raportate la pacienţi trataţi cu medicamente antiepileptice (MAE), inclusiv brivaracetam, în mai multe indicaţii. O metaanaliză a studiilor clinice randomizate controlate cu  placebo în care s-au utilizat medicamente antiepileptice, a evidenţiat un risc uşor crescut de apariţie a gândurilor  suicidare şi comportamentului suicidar. Nu se cunoaşte mecanismul acestui risc, iar datele disponibile nu exclud  posibilitatea unui risc crescut pentru brivaracetam.

Pacienţii trebuie monitorizaţi în scopul identificării semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie avută în vedere iniţierea unui tratament adecvat. Pacienţilor (şi îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariţiei semnelor de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. 

Vezi și pct. 4.8, datele la copii și adolescenți.

Insuficienţă hepatică

Datele clinice privind utilizarea brivaracetam la pacienţi cu insuficienţă hepatică preexistentă sunt limitate. Se recomandă ajustări de doză la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2). 

Excipienți

Intoleranță la lactoză

Comprimatele filmate de brivaracetam conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 

Conținut de sodiu

Comprimatele filmate de brivaracetam conțin sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţin sodiu”. 

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 

S-au efectuat studii formale privind interacţiunile doar la adulţi.

Interacţiuni farmacodinamice

Tratament concomitent cu levetiracetam

În studiile clinice,cu toate că datele sunt limitate, nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam faţă de placebo la pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranţă sau tolerabilitate (vezi pct. 5.1). 

Interacţiune cu alcoolul etilic

Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică între brivaracetam 200 mg monodoză şi etanol 0,6 g/l perfuzie continuă la subiecţii sănătoşi, nu au existat interacţiuni farmacocinetice, însă brivaracetam aproape a dublat efectul alcoolului etilic asupra funcţiei psihomotorii, atenţiei şi memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic. 

Interacţiuni farmacocinetice

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii brivaracetam

Datele in vitro sugerează că brivaracetam prezintă un potenţial de interacţiune redus. Principala cale de metabolizare a brivaracetamului este prin hidroliză independentă de CYP. O a doua cale de metabolizare implică hidroxilarea mediată de CYP2C19 (vezi pct. 5.2). 

Concentraţiile plasmatice de brivaracetam pot creşte la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacţiuni mediate de CYP2C19 cu relevanţă clinică este considerat scăzut. Sunt disponibile date clinice limitate care sugerează faptul că administrarea concomitentă de canabidiol poate crește expunerea plasmatică la brivaracetam, posibil prin intermediul inhibării CYP2C19, însă relevanța clinică este incertă. 

Rifampicină

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor enzimatic puternic (600 mg/zi timp de 5 zile), a redus aria de sub curba concentraţiei plasmatice de brivaracetam (ASC) cu 45%. Prescriptorii trebuie  să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienţii care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină. 

MAE puternic inductoare enzimatice

Concentraţiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, fenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei (vezi tabelul 1). 

Alţi inductori enzimatici 

Alţi inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea (Hypericum perforatum)) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie iniţiat şi încheiat cu precauţie. 

Efectele brivaracetam asupra altor medicamente

Brivaracetam administrat în doze de 50 sau 150 mg/zi nu a afectat ASC a midazolamului (metabolizat de CYP3A4).Riscul de interacţiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. 

Studiile in vitro au arătat că brivaracetam determină o inhibare scăzută a izoformelor CYP450 sau nu le inhibă

deloc cu excepţia CYP2C19. Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).La testareain vitro brivaracetam nu a indus CYP1A1/2, dar a indus uşor CYP3A4 şi CYP2B6. Nu s-a detectat inducerea CYP3A4 in vivo (vezi midazolam mai sus). Nu s-a investigat inducerea CYP2B6 in vivo și brivaracetam poate scădea concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2B6 (de exemplu efavirenz). Studiile de interacţiune pentru a determina efectele inhibitorii potenţiale asupra transportorilor au concluzionat că nu au existat efecte relevante clinic în vitro cu excepţia OAT3. In vitro, brivaracetam inhibă OAT3, jumătatea concentrației inhibitorii maxime fiind de 42 de ori mai mare decât Cmax la doza clinică maximă. Brivaracetam 200 mg/zi poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OAT3. 

Medicamente antiepileptice

Interacţiunile potenţiale între brivaracetam (50 mg/zi până la 200 mg/zi) şi alte MAE au fost investigate în cadrul unei analize cumulate a concentraţiilor plasmatice de medicament de la toate studiile de fază 2-3 într-o analiză farmacocinetică a populaţiei din studiile de fază 2-3,controlate placebo şi în studiile dedicate privind interacţiunile între medicamente (pentru următoarele medicamente: carbamazepină, lamotrigină, fenitoină şi topiramat). Efectul interacţiunilor asupra concentraţiei plasmatice este prezentat pe scurt în tabelul 1 (creştere indicată de simbolul „↑” şi scădere indicată de simbolul „↓”, aria de sub curba concentraţiei plasmatice faţă de curba „ASC”, concentraţia maximă observată exprimată ca Cmax). 

Tabelul 1: Interacţiuni farmacocinetice între brivaracetam şi alte MAE

MAE administrat concomitent 

Influenţa MAE asupra concentraţiei plasmatice de brivaracetam 

Influenţa brivaracetam asupra concentraţiei plasmatice de MAE 

Carbamazepină ASC 29% ↓

Cmax 13% ↓

Nu sunt necesare ajustări de doză

Carbamazepină - Nu există

Carbamazepină-epoxid ↑

(Vezi mai jos)

Nu sunt necesare ajustări de doză.

Clobazam Nu există date disponibile Nu există

Clonazepam Nu există date disponibile Nu există

Lacosamidă Nu există date disponibile Nu există

Lamotrigină Nu există Nu există

Levetiracetam Nu există Nu există

Oxcarbazepină Nu există Nu există (monohidroxi derivat, MHD)

Fenobarbital ASC 19% ↓

Nu sunt necesare ajustări de doză

Nu există

Fenitoină ASC 21% ↓

Nu sunt necesare ajustări de doză

Nu există

a ASC 20% ↑

a Cmax 20% ↑

Pregabalin Nu există date disponibile Nu există

Topiramat Nu există Nu există

Acid valproic Nu există Nu există

Zonisamidă Nu există date disponibile Nu există bazat pe un studiu care a implicat administrarea unei doze care depăşeşte doza terapeutică de brivaracetam de400 mg/zi.  

Carbamazepină

Brivaracetam este un inhibitor reversibil moderat al epoxid hidrolazei care determină o concentraţie crescută de epoxi-carbamazepină, un metabolit activ al carbamazepinei. În studiile controlate, concentraţia plasmatică de epoxi-carbamazepină a crescut cu o medie de 37%, 62% şi 98%, cu o variaţie minoră pentru dozele de brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi. Nu s-au observat riscuri privind siguranţa. 

Brivaracetamul şi valproatul nu au avut efect cumulativ asupra ASC pentru epoxi-carbamazepină.

Contraceptive orale

Administrarea concomitentă a brivaracetamului (100 mg/zi) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg) nu a influenţat farmacocinetica nici uneia dintre substanţe. La administrarea concomitentă a brivaracetamului în doză de 400 mg/zi (dublul dozei zilnice maxime recomandate) cu un contraceptiv oral care conţine etinilestradiol (0,03 mg) şi levonorgestrel (0,15 mg), s-a observat o reducere a valorilor ASC pentru estrogen şi progesteron cu 27%, respectiv 23%, fără impact asupra supresiei ovulaţiei. Nu au existat în general modificări în profilurile concentraţie-timp ale markerilor endogeni estradiol, progesteron, hormon luteinizant (LH), hormon de stimulare foliculară (FSH) şi globulină de legare a hormonilor sexuali  (SHBG). 

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârstă fertilă

Medicii vor aborda aspectele de planificare familială şi contracepţie alături de femeile aflate la vârstă fertilă care iau brivaracetam (vezi pct. Sarcină). 

Dacă o femeie decide să rămână gravidă, utilizarea brivaracetamului va trebui să fie reevaluată cu atenţie.

Sarcină

Risc în legatură cu epilepsia şi medicamentele antiepileptice în general

Pentru toate medicamentele antiepileptice, s-a demonstrat că produsul de concepţie al femeilor cu epilepsie aflate sub tratament, prezintă o prevalenţă a malformaţiilor de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% prezentă în populaţia generală. În cazul populaţiei care primeşte tratament, a fost observată o creştere a malformaţiilor atunci când a fost folosită politerapia,cu toate că gradul în care tratamentul şi/sau boala subiacentă sunt responsabile de acest fapt nu a fost elucidat. Întreruperea tratamentelor antiepileptice poate conduce la exacerbarea bolii, ceea ce ar putea dăuna mamei şi fătului. 

Risc în legătură cu brivaracetamul

Datele privind utilizarea brivaracetam la femeile însărcinate sunt limitate. Nu există date privind transferul placentar la oameni, însă s-a demonstrat că brivaracetam trece prin placentă la şobolani (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni. Studiile efectuate la animale nu au detectat niciun potenţial teratogen al  brivaracetamului (vezi pct. 5.3). 

În studiile clinice, brivaracetam a fost utilizat ca tratament adjuvant, iar atunci când a fost utilizat alături de carbamazepină, a indus o creştere asociată cu doza a concentraţiei de metabolit activ, epoxi-carbamazepină (vezi pct. 4.5). Există insuficiente date pentru a determina semnificaţia clinică a acestui efect în sarcină. 

Ca măsură de precauţie, brivaracetam nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este necesar din punct de vedere clinic (dacă beneficiul terapeutic al mamei depăşeşte în mod clar riscul potenţial pentru făt). 

Alăptare

Nu se cunoaşte dacă brivaracetam se excretă în laptele matern uman. Studiile derulate pe şobolani au demonstrat că brivaracetam se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.3). Se va decide dacă se va întrerupe alăptarea sau tratamentul cu brivaracetam, luând în considerare beneficiul pe care îl aduce medicamentul mamei. În cazul administării concomitente de brivaracetam şi carbamazepină, cantitatea de epoxi-carbamazepină excretată în laptele matern ar putea creşte. Există insuficiente date pentru a determina semnificaţia clinică. 

Fertilitate

Nu sunt disponibile date privind efectul brivaracetamului asupra fertilităţii la oameni. La şobolani, brivaracetam nu a avut efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).  

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Brivaracetam are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Din cauza unei posibile sensibilităţi individuale diferite, unii pacienţi pot prezenta somnolenţă, ameţeală şi alte simptome la nivelul sistemului nervos central (SNC). Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până când nu se vor familiariza cu efectele brivaracetamului asupra capacităţii lor de a  desfăşura astfel de activităţi. 

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (<10%), în cazul administrării brivaracetam, au fost: somnolenţă (14,3%) şi ameţeală (11,0%). Intensitatea acestora a fost, în general, uşoară până la moderată. Somnolenţa şi oboseala (8,2%) au fost raportate cu o incidenţă mai mare odată cu creşterea dozei. 

Rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost de 3,5%, 3,4% şi 4,0% pentru pacienţii randomizaţi la brivaracetam la doze de 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi şi 1,7% pentru pacienţii randomizaţi la placebo. Reacţiile adverse care au determinat cel mai frecvent întreruperea tratamentului cu  brivaracetam au fost ameţeala (0,8%) şi convulsiile (0,8%). 

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

În tabelul de mai jos, reacţiile adverse identificate pe baza analizei bazei de date referitoare la siguranţă a trei studii controlate cu placebo, cu doză fixă, la subiecți cu vârsta ≥16 ani, sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, în funcţie de frecvenţa de apariţie. 

Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1.000 şi <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe 

Frecvenţă Reacţii adverse raportate în studiile clinice

Infecţii şi infestări Frecvente Gripă

Tulburări hematologice şi limfatice 

Mai puţin frecvente Neutropenie

Tulburări ale sistemului imunitar 

Mai puţin frecvente hipersensibilitate de tip I

Tulburări metabolice şi de nutriţie 

Frecvente scăderea poftei de mâncare

Tulburări psihice Frecvente depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate

Mai puţin frecvente ideaţie suicidală,tulburări psihice, agresivitate, agitaţie 

Tulburări ale sistemului nervos 

Foarte frecvente ameţeală, somnolenţă

Frecvente convulsie,vertij

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale 

Frecvente infecţii ale căilor respiratorii superioare, tuse

Tulburări gastro-intestinale Frecvente greaţă, vărsături, constipaţie

Tulburări generale şi la

nivelul locului de administrare 

Frecvente Oboseală

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Neutropenia a fost raportată la 0,5% (6/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0% (0/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Patru dintre aceşti subiecţi prezentau valori scăzute ale neutrofilelor la momentul iniţial şi au prezentat o scădere suplimentară a numărului de neutrofile după iniţierea tratamentului cu brivaracetam. Niciunul dintre cele 6 cazuri de neutropenie nu a fost sever, nu a necesitat tratament special şi nu a condus la întreruperea tratamentului cu brivaracetam şi niciunul nu a prezentat infecţii asociate.  

Ideaţia suicidară a fost raportată la 0,3% (3/1099) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam şi 0,7% (3/459) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice derulate pe termen scurt la pacienţii epileptici trataţi  cu brivaracetam, nu au existat cazuri de sinucidere şi tentative de suicid, însă ambele au fost raportate în studii de extensie deschise (vezi pct. 4.4). 

Reacţii sugestive pentru hipersensibilitate imediată (de tip I) au fost raportate la un număr mic de pacienți tratați cu brivaracetam (9/3022) în timpul studiilor clinice. 

Copii şi adolescenţi

Profilul de siguranță al brivaracetamului observat la copii a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la adulți. În studiile cu regim deschis, necontrolate, pe termen lung, ideația suicidară a fost raportată la 4,7% din pacienții copii și adolescenți (mai frecvent la adolescenți), comparativ cu 2,4% din adulți, iar tulburările comportamentale au fost raportate la 24,8% din pacienții copii și adolescenți, comparativ cu 15,1% din adulți. 

Majoritatea evenimentelor au fost uşoare sau moderate ca severitate, nu au fost grave şi nu au dus la încetarea administrării medicației de studiu. O reacţie adversă suplimentară raportată la copii a fost hiperactivitatea psihomotorie (4,7%). 

Există date limitate privind siguranţa, în studiile deschise la copii cu vârsta între 1 lună şi <4 ani. Datele disponibile cu privire la dezvoltarea neurologică la copiii cu vârsta <4 ani sunt limitate. Nu sunt disponibile date clinice la nou-născuţi. 

Vârstnici

Dintre cei 130 pacienţi vârstnici, înrolaţi în programul de dezvoltare de fază 2/3 cu brivaracetam (44 cu epilepsie), 100 aveau vârsta de 65-74 ani, iar 30 aveau vârsta de 75-84 ani. Profilul de siguranţă la pacienţii vârstnici pare a fi similar cu cel observat la pacienţii adulţi mai tineri. 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt  rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 

4.9 Supradozaj

Simptome

Experienţa clinică în ceea ce priveşte supradozajul cu brivaracetam la om este limitată. Somnolenţa şi ameţeala au fost raportate la un voluntar sănătos la care s-a administrat o singură doză de 1400 mg de brivaracetam. 

Abordarea terapeutică în caz de supradozaj

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu brivaracetam. Tratamentul administrat în cazul unui supradozaj trebuie să includă măsuri generale de susţinere. Deoarece mai puţin de 10% din brivaracetam se elimină în urină, nu se preconizează că hemodializa va îmbunătăţi semnificativ clearance-ul brivaracetamului (vezi pct. 5.2). 

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX23

Mecanism de acţiune

Brivaracetam manifestă o afinitate înaltă şi selectivă pentru proteina 2A din veziculele sinaptice (SV2A), o glicoproteină transmembranară prezentă la nivel presinaptic în neuroni şi în celule endocrine. Cu toate că rămâne ca rolul exact al acestei proteine să fie elucidat, s-a demonstrat că modulează exocitoza neurotransmiţătorilor. 

Legarea la SV2A este considerată principalul mecanism de activitate anticonvulsivantă a brivaracetamului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea brivaracetam ca terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parţiale (POS) a fost stabilită în 3 studii randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doze fixe, multicentrice, la pacienţi cu vârsta de 16 ani şi peste. În aceste studii, doza zilnică de brivaracetam a variat între 5 şi 200 mg/zi. Toate studiile au inclus o perioadă iniţială de 8 săptămâni, urmată de o perioadă de tratament de 12 săptămâni, fără creştere treptată a dozelor. Din cei 1558 pacienţi ce au primit medicamente în cadrul studiului, 1099au primit brivaracetam. 

Criteriile de înrolare în studiu impuneau ca pacienţii să prezinte convulsii necontrolate cu debut parţial în ciuda tratamentului cu 1 sau 2 MAE concomitente. În cursul perioadei iniţiale, a fost impus criteriul ca pacienţii să fi avut cel puţin 8 crize convulsive parţiale. Criteriile de evaluare finală principale, din studiile de fază3, au fost reducerea procentuală a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de placebo şi proporţia respondenţilor50% pe baza unei reduceri de 50% a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial. 

Cele mai frecvente MAE, luate la momentul intrării în studiu, au fost carbamazepină (40,6%), lamotrigină (25,2%), valproat (20,5%), oxcarbazepină (16,0%), topiramat (13,5%), fenitoină (10,2%) şi levetiracetam (9,8%). Frecvenţa mediană a crizelor la momentul iniţial, în cele 3 studii, a fost de 9 crize convulsive per 28 de zile. Pacienţii au avut o durată medie a epilepsiei de aproximativ 23 ani. 

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate pe scurt în Tabelul 2. În general, brivaracetamul administrat în doze cuprinse între 50 mg/zi şi 200 mg/zi, a fost eficace ca tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta de 16 ani şi peste. 

(1)Aproximativ 20% dintre pacienţi au primit levetiracetam concomitent (2)Rezultatul principal pentru N01252 nu a atins semnificaţie statistica pe baza procedurii de testare secvenţială. Doza de 100 mg/zi a fost semnificativă nominal. 

În studiile clinice, reducerea frecvenţei crizelor faţă de placebo a fost mai mare în cazul dozei de 100 mg/zi faţă de doza de 50 mg/zi. Brivaracetam 50 mg/zi şi 100 mg/zi au prezentat un profil de siguranţă similar, inclusiv evenimente adversere feritoare la SNC şi cu utilizarea de lungă durată, cu excepţia unei creşteri dependentă de doză, a incidenţei somnolenţei şi oboselii. 

Figura 1 prezintă procentul de pacienţi (excluzând pacienţii trataţi concomitent cu levetiracetam) în funcţie de categoria de reducere a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial, timp de 28 de zile, în toate cele 3 studii. Pacienţii cu o creştere de peste 25% a crizelor cu debut parţial sunt prezentaţi în stânga în categoria „agravat". Pacienţii cu o îmbunătăţire a reducerii procentuale a frecvenţei crizelor convulsive parţiale faţă de momentul iniţial sunt indicaţi în cele 4 categorii localizate cel mai în dreapta. Procentele de pacienţi cu o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei crizelor au fost de 20,3%, 34,2%, 39,5%, şi 37,8% pentru placebo,  50 mg/zi, 100 mg/zi și respectiv 200 mg/zi. 

Figura 1: Procent de pacienţi per categorie de răspuns la crize convulsive pentru brivaracetam şi placebo timp de 12 săptămâni în toate cele trei studii pivot, dublu-orb 

Într-o analiză cumulată a celor trei studii pivot, nu s-au observat diferenţe de eficacitate (măsurată ca rată a respondenţilor 50%) în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi, la administrarea concomitentă a brivaracetamului cu MAE inductoare sau neinductoare. În studiile clinice, 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) şi 4,0% (10/249) dintre pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi nu au mai prezentat crize în perioada de tratament de 12 săptămâni comparativ cu 0,5% (2/418) dintre cei cărora li s-a administrat placebo. 

Îmbunătăţirea prin reducerea procentuală mediană a frecvenţei crizelor timp de 28 de zile a fost observată la pacienţii trataţi cu brivaracetam care aveau convulsii de tip IC (convulsii tonico-clonice generalizate secundare) la momentul iniţial, (66,6% (n=62), 61,2% (n=100) şi 82,1% (n=75) dinte pacienţii trataţi cu brivaracetam 50 mg/zi, 100 mg/zi, respectiv 200 mg/zi comparativ cu 33,3% (n=115) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo). 

Nu s-a stabilit eficacitatea brivaracetamului în monoterapie. Nu se recomandă utilizarea brivaracetamului în monoterapie. 

Tratamentul cu levetiracetam

În două studii randomizate, controlate placebo, de fază 3, levetiracetam a fost administrat ca MAE concomitent la aproximativ 20% dintre pacienţi. Cu toate că numărul de subiecţi este limitat, nu s-au observat beneficii ale brivaracetam faţă de placebo la pacienţii care iau concomitent levetiracetam, care poate reflecta competiţie la locul de legare al SV2A. Nu s-au observat probleme suplimentare privind siguranţa şi tolerabilitatea. 

Într-un al treilea studiu, o analiză pre-specificată a demonstrat eficacitate faţă de placebo pentru dozele de 100 mg/zi și 200 mg/zi la pacienții cu expunere anterioară la levetiracetam. Eficacitatea inferioară observată la acești pacienți comparativ cu pacienții netrataţi anterior cu leveticacetam a fost probabil din cauza numărului mai mare de medicamente antiepileptice anterior utilizate și a frecvenței crizelor faţă de momentul iniţial. 

Vârstnici (peste 65 de ani) 

Cele trei studii pivot, dublu-orb,placebo-controlate, au inclus 38 de pacienţi vârstnici, cu vârsta între 65 şi 80 de ani. Cu toate că datele sunt limitate, eficacitatea a fost similară cu cea a subiecţilor mai tineri. 

Studii de extensie deschise

În toate studiile, 81,7% dintre pacienţii care au încheiat studiile randomizate au fost înrolaţi în studiile de extensie deschise, de lungă durată. De la intrarea în studiile randomizate, 5,3% dintre subiecţii expuşi la brivaracetam timp de 6 luni (n=1.500) nu au prezentat crize convulsive, comparativ cu 4,6% şi 3,7% dintre subiecţii expuşi timp de 12 luni (n=1.188), respectiv 24 luni (n=847). Deoarece o mare parte din subiecți (26%) au întrerupt studiile deschise din cauza lipsei de eficacitate, a apărut o problemă de selecţie pacienţii rămaşi în studiu