Sortis 20mg x 30 comprimate filmate

PROSPECT  

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI  

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  

Sortis 10 mg comprimate filmate  

Sortis 20 mg comprimate filmate  

Sortis 40 mg comprimate filmate  

Sortis 80 mg comprimate filmate  

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ  

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).  Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).  Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).  Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).  

Excipient(ţi) cu efect cunoscut  

Fiecare comprimat filmat Sortis 10 mg conţine lactoză monohidrat 27,25 mg și acid benzoic 0,00004 mg.  Fiecare comprimat filmat Sortis 20 mg conţine lactoză monohidrat 54,50 mg și acid benzoic 0,00008 mg.  Fiecare comprimat filmat Sortis 40 mg conţine lactoză monohidrat 109,00 mg și acid benzoic 0,00016 mg.  Fiecare comprimat filmat Sortis 80 mg conţine lactoză monohidrat 218,00 mg și acid benzoic 0,00032 mg.  

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.  

3. FORMA FARMACEUTICĂ  

Comprimat filmat.  

Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 5,6 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,10” pe  una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.  

Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 7,1 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,20” pe  una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.  

Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 9,5 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,40” pe  una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă.  

Comprimate filmate, de formă rotundă, cu diametrul de 11,9 mm, de culoare albă, inscripţionate cu ,,80”  pe una din feţe şi ,,ATV” pe cealaltă faţă. 

1  

4. DATE CLINICE  

4.1 Indicaţii terapeutice  

Hipercolesterolemie  

Sortis este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice  crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi  trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară,  incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare  tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când regimul alimentar şi alte măsuri non farmacologice nu au un efect satisfăcător.  

De asemenea, Sortis este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi  LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente  hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.  

Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare  

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim  eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.  

4.2 Doze şi mod de administrare  

Doze  

Înainte de administrarea Sortis, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a  concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, regim alimentar care trebuie continuată în timpul  tratamentului cu Sortis.  

Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL colesterolului, obiectivului terapiei şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient în parte.  

Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la  intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.  

Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată) 

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Sortis 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este  evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4  săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.  

Hipercolesterolemia familială heterozigotă  

Tratamentul trebuie iniţiat cu Sortis 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4  săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. Ulterior, fie se creşte doza până la o doză maximă  de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o  substanţă fixatoare de acizi biliari.  

Hipercolesterolemia familială homozigotă  

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1). 

2  

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la  80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte  tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.  

Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare  

În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori ale  concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice  curente, pot fi necesare doze mai mari.  

Insuficienţă renală  

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).  

Insuficienţă hepatică 

Sortis trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Sortis este  contraindicat la pacienţi cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).  

Administrarea concomitentă cu alte medicamente  

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C  sau letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de  atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).  

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu  ciclosporină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).  

Vârstnici  

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt  similare cu cele observate la populaţia generală.  

Copii şi adolescenţi  

Hipercolesterolemie:  

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în tratarea  hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se aprecia  progresul.  

Pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială  recomandată este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută până la 80 mg pe zi, în funcţie de  răspuns şi tolerabiliate. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al  tratamentului. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Ajustarea  dozei la 80 mg pe zi este susţinută de datele de studiu la adulţi şi de datele clinice limitate obţinute în urma  studiilor efectuate la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 şi 5.1).  

Datele privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă  cu vârsta între 6 şi 10 ani sunt limitate, fiind obţinute în urma studiilor în regim deschis. Atorvastatina nu 

3  

este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la  pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind dozele.  

Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.  Mod de administrare  

Sortis este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată  şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.  

4.3 Contraindicaţii  

Sortis este contraindicat la pacienţi:  

− cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  − cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice  ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorile normale.  

− în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace  contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).  

− tratați cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C.  4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare  

Insuficiență hepatică  

Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La  pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie  hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale  transaminazelor trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere  a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN)  se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Sortis (vezi pct. 4.8).  

Sortis trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic  şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.  

Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL –  Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)  

Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană, care  au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenţă  mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu  atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care la  data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral  lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente,  raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial  al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului  (vezi pct. 5.1).

4  

Efecte asupra musculaturii scheletice  

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta musculatura  scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune  care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale  creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă  renală.  

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după  tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a  musculaturii proximale şi printr-o concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei, care continuă în ciuda  întreruperii tratamentului cu statine, anticorpi anti-HMG CoA reductază pozitivi și ameliorare la  tratamentul cu agenți imunosupresori.  

Înainte de tratament  

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.  Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii  tratamentului cu statine în următoarele situaţii:  

− Disfuncţie renală  

− Hipotiroidism  

− Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare  

− Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat  

− Antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic  

− La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în  considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză  

− Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt  interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de  pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2)  

În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite,  recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.  

Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),  tratamentul nu trebuie început.  

Determinarea creatin kinazei  

Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în  prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece  astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK  sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru  confirmarea rezultatelor.  

În timpul tratamentului  

− Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de  slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau  febră.  

− Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile  concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN),  tratamentul trebuie întrerupt; 

5  

− Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile  concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere  întreruperea tratamentului;  

− Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea  tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie  efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului;  

− tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor  concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă  rabdomioliza.  

Tratamentul concomitent cu alte medicamente  

Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente  care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau  proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol,  ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir şi inhibitorii de protează HIV incluzând  ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). De asemenea, riscul de  miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric,  antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (de exemplu, boceprevir, telaprevir,  elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină, sau ezetimibă. Dacă este posibil, se va  lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.  

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară,  beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente  care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai  mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai  CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă  monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).  

Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic sub formă sistemică sau într-un interval  de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea acidului fusidic  sub formă sistemică este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata  tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţi care  primeau acid fusidic şi statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie instruit să solicite  asistenţă medicală imediată în eventualitatea în care prezintă simptome de slăbiciune, durere sau  sensibilitate musculară.  

Tratamentul cu statine poate fi reluat la 7 zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.  

În circumstanţe excepţionale, când este necesară administrarea prelungită a acidului fusidic sub formă  sistemică, de exemplu pentru tratarea infecţiilor grave, necesitatea administrării concomitente a Sortis şi a  acidului fusidic trebuie avută în vedere în funcţie de caz, sub supraveghere medicală atentă.  

Copii şi adolescenţi  

În cadrul unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra  creşterii şi maturizării sexuale, pe baza evaluării maturizării şi dezvoltării generale, evaluării stadiului  Tanner şi măsurării înălţimii şi greutăţii (vezi pct. 4.8).  

Boala pulmonară interstiţială  

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul  terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi 

6  

deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a  dezvoltat bola pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.  

Diabet zaharat  

Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei iar la  unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de  hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea,  acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un  motiv de întrupere a tratamentului cu statine. Pacienţii aflaţi la risc (glucoză bazală 5,6 până la 6,9  mmol/L, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi  biochimic în conformitate cu ghidurile naţionale.  

Excipienţi  

Sortis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază  totală sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze acest medicament.  

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține  sodiu”.  

Comprimatul de 10 mg  

Acest medicament conţine acid benzoic 0,00004 mg în fiecare comprimat.  

Comprimatul de 20 mg  

Acest medicament conţine acid benzoic 0,00008 mg în fiecare comprimat.  

Comprimatul de 40 mg  

Acest medicament conţine acid benzoic 0,00016 mg în fiecare comprimat.  

Comprimatul de 80 mg  

Acest medicament conţine acid benzoic 0,00032 mg în fiecare comprimat.  

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune  

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei  

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al  proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și  transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina  este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux al glicoproteinei P (P-gp) și al proteinei  de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al  atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4  sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc  crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de  atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului  fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.3 și 4.4). 

7  

Inhibitori ai CYP3A4  

S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de  atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată  administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină,  claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale  utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV,  incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea  concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare  utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea  clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).  

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot  determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut  de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care  să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi  verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea  concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la  administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă  mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).  Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.  

Inductori ai CYP3A4  

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu,  efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de  atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A  şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a  atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei  a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea,  efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă  administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la  eficacitate.  

Inhibitori de transport  

Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi  Tabelul 1). Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea  atorvastatinei, adică OATP1B1 / 1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la  atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii la  atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se  recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).  

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu  ciclosporină (vezi pct. 4.4).  

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric  

Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând  rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de  derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie 

8  

utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se  recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).  

Ezetimibă  

Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca  urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu  atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.  

Colestipol  

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul  concentraţiei de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Sortis. Cu toate  acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi Sortis,  comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.  

Acid fusidic  

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid  fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie  farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese)  la pacienţii care au primit această combinaţie.  

Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie  întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).  

Colchicină  

Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după  administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel  prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.  

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent  

Digoxină  

La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia  plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie  monitorizaţi corespunzător.  

Contraceptive orale  

Administrarea concomitentă de Sortis şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei  plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.  

Warfarină  

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea  concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de  aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire  la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar  cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment  cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării 

9  

de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că  nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină  stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod  obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se  întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante,  tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.  

Copii şi adolescenţi  

Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea  interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la  pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.  

Interacţiuni medicamentoase  

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei 

    Medicamentul administrat  concomitent şi schema  

terapeutică 
Atorvastatină
Doză (mg) 
Raport de  ASC&
Recomandări Clinice#
Glecaprevir 400 mg o dată pe  zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată  pe zi, 7 zile 
10 mg o dată pe  zi timp de 7 zile 
8,3 
Este contraindicată  

administrarea concomitentă  cu produse care conțin  

glecaprevir sau pibrentasvir  (vezi pct. 4.3). 
Tipranavir 500 mg de două ori  pe zi/ Ritonavir 200 mg de  două ori pe zi, 8 zile (zilele 14  -21) 
40 mg în ziua 1,  10 mg în ziua 20 
9,4 
În cazurile în care  

administrarea concomitentă  cu atorvastatină este necesară,  a nu se depăşi doza de 10 mg  atorvastină pe zi. Se  

recomandă monitorizarea  clinică acestor pacienţi. 
Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10  zile 
20 mg, doză  

unică
7,9 
Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi,  doză stabilă 
10 mg o dată pe  zi, timp de 28 de  zile
8,7 
Lopinavir 400 mg de două ori  pe zi / Ritonavir 100 mg de  două ori pe zi, 14 zile 
20 mg o dată pe  zi, timp de 4 zile 
5,9 
În cazurile în care  

administrarea concomitentă  cu atorvastatină este necesară,  se recomandă utilizarea unor  doze de atorvastatină de  

întreţinere mai mici. La doze  care depăşesc 20 mg  

atorvastatină, se recomandă  monitorizarea clinică acestor  pacienţi.
Claritromicină 500 mg de două  ori pe zi, 9 zile 
80 mg o dată pe  zi, timp de 8 zile 
4,5 
Saquinavir 400 mg de două ori  pe zi / Ritonavir (300 mg de  două ori pe zi de la zilele 5-7,  doză crescută până la 400 mg  de două ori pe zi în ziua 8),  zilele 4-18, 30 minute după  administrarea de atorvastatină 
40 mg o dată pe  zi, timp de 4 zile 
3,9 
În cazurile în care  

administrarea concomitentă  cu atorvastatină este necesară,  se recomandă utilizarea unor  doze de atorvastatină de  

întreţinere mai mici. La doze  care depăşesc 40 mg  

atorvastatină, se recomandă 
Darunavir 300 mg de două ori pe zi/
10 mg o dată pe  zi, timp de 4 zile
3,4 

10  

    Ritonavir 100 mg de două ori  pe zi, 9 zile 

monitorizarea clinică acestor  pacienţi. 
Itraconazol 200 mg o dată pe  zi , 4 zile 
40 mg, doză  

unică
3,3 
Fosamprenavir 700 mg de  două ori pe zi/Ritonavir 100  mg de două ori pe zi, 14 zile 
10 mg o dată pe  zi, timp de 4 zile 
2,5 
Fosamprenavir 1400 mg de  două ori pe zi, 14 zile 
10 mg o dată pe  zi, timp de 4 zile
2,3 
Elbasvir 50 mg o dată pe  zi/Grazoprevir 200 mg o dată  pe zi, 13 zile 
10 mg doză unică 
1,95 
Doza de atorvastatină nu  trebuie să depășească o doză  zilnică de 20 mg în timpul  administrării concomitente cu  produse care conțin elbasvir  sau grazoprevir. 
Letermovir 480 mg o dată pe  zi, 10 zile 
20 mg doză unică 
3,29 
Doza de atorvastatină nu  trebuie să depășească o doză  zilnică de 20 mg în timpul  administrării concomitente cu  produse care conțin  

letermovir. 
Nelfinavir 1250 mg de două  ori pe zi, 14 zile 
10 mg o dată pe  zi, timp de 28  

zile
1,74 
Fără recomandări specifice. 
Suc de grepfrut, 240 ml o dată  pe zi * 
40 mg, doză  

unică 
1,37 
Nu este recomandată  

administrarea concomitentă  de cantităţi mari de suc de  grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi,  28 de zile 
40 mg, doză  

unică 
1,51 
După iniţierea tratamentului  sau după modificarea dozelor  de diltiazem, se recomandă  monitorizarea clinică adecvată  a acestor pacienţi. 
Eritromicină 500 mg de patru  ori pe zi, 7 zile 
10 mg, doză  

unică 
1,33 
Se recomandă doze maxime  mai mici şi monitorizarea  clinică acestor pacienţi. 
Amlodipină 10 mg, doză unică 
80 mg, doză  

unică
1,18 
Fără recomandări specifice. 
Cimetidină 300 mg de patru  ori pe zi, 2 săptămâni 
10 mg o dată pe  zi, timp de 2  

săptămâni
1,00 
Fără recomandări specifice. 
Colestipol 10 g de două ori pe  zi, 24 de săptămâni 
40 mg o dată pe  zi, timp de 8  

săptămâni
0,74** 
Fără recomandări specifice. 
Suspensie antiacidă de  

hidroxid de magneziu şi  

aluminium, 30 ml de patru ori  pe zi, 17 zile 
10 mg o dată pe  zi, timp de 15  

zile 
0,66 
Fără recomandări specifice. 
Efavirenz 600 mg o dată pe zi,  14 zile 
10 mg, timp de 3  zile
0,59 
Fără recomandări specifice. 

11 

    Rifampicină 600 mg o dată pe  zi, 7 zile (administrare în  acelaşi timp) 
40 mg, doză  

unică 
1,12 
Dacă administrarea  

concomitentă nu poate fi  evitată, se recomandă  

administrarea simultană de  rifampicină şi atorvastatină  sub monitorizare clinică
Rifampicină 600 mg o dată pe  zi, 5 zile (doze separate) 
40 mg, doză  

unică 
0,20 
Gemfibrozil 600 mg de două  ori pe zi, 7 zile 
40 mg doză  

unică 
1,35 
Se recomandă o doză iniţială  mai mică şi monitorizarea  clinică acestor pacienţi. 
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi,  7 zile 
40 mg doză unică 
1,03 
Se recomandă o doză iniţială  mai mică şi monitorizarea  clinică acestor pacienţi. 
Boceprevir 800 mg de trei ori  pe zi, 7 zile 
40 mg doză unică 
2,3 
Se recomandă o doză iniţială  mai mică şi monitorizarea  clinică a acestor pacienţi.  Doza zilnică de atorvastatină  nu trebuie să depăşească  20 mg în timpul administrării  concomitente cu boceprevir.

& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de  atorvastatină în monoterapie)  

# Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică.  

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea  concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De  asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a  ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut  (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei  şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi  metaboliţi).  

** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei. 

12  

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent  

    Doza de  

atorvastatină şi  schema de  

administrare 
Medicament coadministrat
Medicament/Doză (mg) 
Raport de  ASC & 
Recomandări Clinice 
80 mg o dată pe  zi, timp de 10  zile 
Digoxină 0,25 mg o dată pe zi,  20 de zile 
1,15 
Pacienţii care utilizează  

digoxină trebuie monitorizaţi  adecvat.
40 mg o dată pe  zi, timp de 22  de zile 
Contraceptiv oral o dată pe zi, 2  luni 

- noretindronă 1 mg  

- etinilestradiolul 35 µg
1,28  

1,19 
Fără recomandări specifice. 
80 mg o dată pe  zi, timp de 15  zile 
* Fenazonă, 600 mg doză unică 
1,03 
Fără recomandări specifice. 
10 mg, doză  

unică 
Tipranavir 500 mg de două ori pe  zi/ritonavir 200 mg de două ori  pe zi, 7 zile 
1,08 
Fără recomandări specifice. 
10 mg, o dată pe  zi, timp de 4  

zile 
Fosamprenavir 1400 mg de două  ori pe zi, 14 zile 
0,73 
Fără recomandări specifice. 
10 mg o dată pe  zi, timp de 4  

zile 
Fosamprenavir 700 mg de două  ori pe zi /ritonavir 100 mg de  două ori pe zi, 14 zile
0,99 
Fără recomandări specifice. 

& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de  atorvastatină în monoterapie).  

*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte  detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.  

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea  

Femei aflate la vârsta fertilă  

Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie  adecvate (vezi pct. 4.3).  

Sarcina  

Sortis este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost  determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate  raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază.  Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).  

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un  precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a  medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe  termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.  

Ca urmare a acestor considerente, Sortis nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână  gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Sortis trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la  confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3). 

13  

Alăptarea  

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile  plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct.  5.3). Datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează Sortis nu trebuie  să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).  

Fertilitatea  

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau  femelelor (vezi pct. 5.3).  

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje  

Sortis are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.  4.8 Reacţii adverse  

Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066  pacienţi (8755 trataţi cu Sortis comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o perioadă  medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza  reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.  

Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate  următoarele reacţii adverse la Sortis, prezentate în lista de mai jos.  

Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi  < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000),  cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).  

Infecţii şi infestări  

Frecvente: nasofaringită.  

Tulburări hematologice şi limfatice  

Rare: trombocitopenie.  

Tulburări ale sistemului imunitar  

Frecvente: reacţii alergice.  

Foarte rare: anafilaxie.  

Tulburări metabolice şi de nutriţie  

Frecvente: hiperglicemie.  

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.  

Tulburări psihice  

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.  

Tulburări ale sistemului nervos  

Frecvente: cefalee.  

Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.  

Rare: neuropatie periferică. 

14  

Tulburări oculare  

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.  

Rare: tulburări de vedere.  

Tulburări acustice şi vestibulare  

Mai puţin frecvente: tinitus.  

Foarte rare: pierderea auzului.  

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale  

Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.  

Tulburări gastro-intestinale  

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.  

Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii,  pancreatită.  

Tulburări hepatobiliare  

Mai puţin frecvente: hepatită.  

Rare: colestază.  

Foarte rare: insuficienţă hepatică.  

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat  

Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.  

Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză  epidermică toxică.  

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv 

Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare,  durere lombară.  

Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.  

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, ruptură musculară, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de  tendon.  

Foarte rare: sindrom de tip lupus  

Cu frecvenţă nescunoscută: miopatie necrozantă mediată imun (vezi pct. 4.4).  

Tulburări ale aparatului genital şi sânului  

Foarte rare: ginecomastie.  

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare  

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.  

Investigaţii diagnostice  

Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin  kinazei.  

Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină  

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat Sortis au fost  raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu  au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor  normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat  Sortis. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii. 

15  

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora  li s-a administrat Sortis a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a  concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK),. La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat  Sortis, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).  

Copii şi adolescenţi  

Pacienţii pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani trataţi cu atorvastatină au avut un profil de  experienţă adversă în general similar cu cel al pacienţilor trataţi cu placebo, infecţiile fiind experienţele  adverse observate cel mai frecvent în cadrul ambelor grupuri, indiferent de evaluarea cauzalităţii. În cadrul  unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra creşterii şi  maturizării sexuale, pe baza evaluării maturizării şi dezvoltării generale, evaluării stadiului Tanner şi  măsurării înălţimii şi greutăţii. Profilul de siguranţă şi tolerabilitate la pacienţii pediatrici a fost similar cu  profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi.  

Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa de la 520 de pacienţi  pediatrici la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta sub 6 ani, 121 pacienţi  aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 392 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. Pe baza  datelor disponibile, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la  adulţi.  

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:  

∙ Disfuncţii sexuale.  

∙ Depresie.  

∙ Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi  pct. 4.4).  

∙ Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie bazală ≥  5,6 mmol/L, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune). 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate  

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru  permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul  sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de  raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a  Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. 

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România  

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1  

București 011478- RO  

Tel: + 4 0757 117 259  

Fax: +4 0213 163 497  

e-mail: [email protected].  

4.9 Supradozaj  

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Sortis. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat  simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie  monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie  mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere  semnificativă a clearance-ului atorvastatinei. 

16  

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE  

5.1 Proprietăţi farmacodinamice  

Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA05.  

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează  viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor,  inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate  foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu  densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul  receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).  

Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din  membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.  

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere  marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor  LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu  hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente  hipolipemiante.  

În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total  (30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-33%)  şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei  A1. Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non insulinodependent.  

S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a  evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.  

Hipercolesterolemie familială homozigotă  

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de  extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi  ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie  procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.  

Ateroscleroză  

În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul  hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg  asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul  angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi  controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu  atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.  

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul  principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7%  (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele 

17  

atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive  asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic  non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.  

În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l +  0,8 (78,9 mg/dl + 30comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial,  iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,85  mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial  (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei plasmatice a  colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei plasmatice  a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei plasmatice a  apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie a  concentraţiei plasmatice a  

HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu atorvastatină  a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ  cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).  

Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor  mai mici.  

Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.  

Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost  investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la  prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.  

Sindromul coronarian acut  

În studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină  n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă).  Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16  săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia criteriului  de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau  angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând o reducere a  riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a respitalizării pentru  angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu  au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatină 22,4%).  

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este  descris la punctul 4.8.  

Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare  

Efectul atorvastatinei asupra afecţiunilor coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu  randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-Scandinav al  Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid  Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct  mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl).  Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de  ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului  colesterol total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment  cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi  pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular. 

18  

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe  atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).  

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:  

Eveniment  

BC letală plus IM  non-letal  

Totalul  

evenimentelor  cardiovasculare şi  al procedurilor de  revascularizare  

Totalul  

evenimentelor  coronariene  

Reducerea  riscului  

relativ (%)  36%  

20%  

29%  

Numărul de  evenimente  

(atorvastatină  comparativ cu  placebo) 

100 comparativ  cu 154  

389 comparativ  cu 483  

178 comparativ  cu 247  

Reducerea  

riscului absolut  (%)1  

1,1%  

1,9%  

1,4%  

Valoarea p  

0,0005  

0,0008  

0,0006  

1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.  BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.  

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212  evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în  funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar  nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex  feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38  comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat  o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de  evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii  trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59- 1,17), p=0,287).  

Efectul atorvastatinei asupra afecţiunilor cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat  într-un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu  Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu  diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu  LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut  cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie,  microalbuminurie sau macroalbuminurie.  

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410)  pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.  

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul: 

19  

Eveniment  

Evenimente  

cardiovasculare  majore (IMA letal  şi non-letal, IM  silenţios, deces  prin BC acută,  angină instabilă,  BAC, ACTP,  

revascularizare,  accident vascular  cerebral)  

IM (IMA letal şi  non-letal, IM  

silenţios)  

Accident vascular  cerebral (letal şi  non-letal)  

Reducerea  riscului  

relativ (%)  37%  

42%  

48%  

Numărul de  

evenimente  

(atorvastatină faţă  de placebo)  

83 comparativ cu  127  

38 comparativ cu  64  

21 comparativ cu  39  

Reducerea riscului  absolut (%)1 

3,2%  

1,9%  

1,3%  

Valoarea p  0,0010  

0,0070  

0,0163  

1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.  IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană  

IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.  

Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea  iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82  de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).  

Accident vascular cerebral recurent  

În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul  administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au  avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau  antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 –  92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl  (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul  tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată  mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.  

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau  non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 – 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 – 0,99; p = 0,03 după  ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365)  pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.  

Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral  ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului  vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu  placebo.  

∙ La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente,  riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină comparativ 

20  

cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 – 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral  ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru  placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 – 9,82).  

∙ Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră  anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu  4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 – 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular  cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru  placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 – 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral  să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu  atorvastatină 80 mg pe zi.  

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48)  pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente.  Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701)  pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.  

Copii şi adolescenţi  

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani  

Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii şi  siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie  familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-colesterolului ≥4 mmol/l. În total au  fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15  copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între  10 şi 17 ani, în stadiul Tanner ≥2.  

În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile, iar  în Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină  a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a  patra şi atorvastatina a fost bine tolerată.  

Valorile medii ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut  la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate  scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei. Scăderea  medie procentuală a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte indiferent  dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta  modificarea faţă de valorea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi  respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.  

În cadrul unui al doilea studiu în regim deschis, cu un singur braţ, 271 de copii de sex masculin şi feminin  în vârstă de 6-15 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost înscrişi şi trataţi cu atorvastatină  timp de până la trei ani. Includerea în studiu a presupus hipercolesterolemia familială heterozigotă  confirmată şi o valoare a LDL-colesterolului la intrarea în studiu de ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl).  Studiul a inclus 139 de copii în stadiul Tanner 1 de dezvoltare (în general cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10  ani). Dozajul de atorvastatină (o dată pe zi) a fost iniţiat la 5 mg (comprimat masticabil) la copiii în vârstă  de sub 10 ani. Dozajul pentru copiii în vârstă de 10 ani şi peste a fost iniţiat la 10 mg de atorvastatină (o  dată pe zi). Doza a putut fi ajustată pentru toţi copiii pentru a ajunge la o valoare ţintă de < 3,35 mmol/l  LDL-colesterol. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani a fost de 19,6 mg,  iar doza medie ponderată pentru copiii în vârstă de 10 ani şi peste a fost de 23,9 mg. 

21  

Valoarea medie (+/- doză unică) la intrarea în studiu a LDL-colesterolului a fost 6,12 (1,26) mmol/l,  însemnând aproximativ 233 (48) mg/dl. Vezi tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.  

Datele au fost conforme cu efectul neadministrării niciunui medicament asupra parametrilor de creştere şi  dezvoltare (respectiv, înălţimea, greutatea, IMC, stadiul Tanner, evaluarea Investigatorului a maturizării şi  dezvoltării generale) la subiecţii copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cărora li  se administrează un tratament cu atorvastatină pe durata studiului de 3 ani. Nu s-a observat niciun efect al  medicamentului evaluat de Investigator asupra înălţimii, greutăţii, IMC în funcţie de vârstă, sex sau vizită.  

       TABELUL 3.Efectele hipolipemiante ale atorvastatinei la băieţii şi fetele adolescente cu  hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol/l) 
Reper  

temporal
N 
Colesterol  

total  

(deviația  

standard)
LDL-colesterol  (deviația  

standard)
HDL-colesterol  (deviația  

standard)
Trigliceride  (deviația  

standard)
Apolipoprotein ă B (deviația  

standard)#
Intrarea în  

studiu
271 
7,86(1,30) 
6,12(1,26) 
1,314(0,2663) 
0,93(0,47) 
1,42(0,28)**
Luna 30 
206 
4,95(0,77)* 
3,25(0,67) 
1,327(0,2796) 
0,79(0,38)* 
0,90(0,17)*
Luna  

36/finalul  

tratamentul ui
240 
5,12(0,86) 
3,45(0,81) 
1,308(0,2739) 
0,78(0,41) 
0,93(0,20)***
LDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mică; HDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mare;  „Luna 36/finalul tratamentului” a inclus datele din cadrul vizitei finale pentru subiecţii care au încheiat participarea anterior  reperului temporar de 36 de luni programat, precum şi datele integrale din cadrul celor 36 de luni pentru subiecţii care au încheiat  participarea de 36 de luni; „*”= N din luna 30 pentru acest parametru a fost 207; „**”= N de la intrarea în studiu pentru acest  parametru a fost 270; „***” = N din luna 36/finalul tratamentului pentru acest parametru a fost 243; „#”=g/l pentru  apolipoproteina B. 

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani  

Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în postmenarhă,  cu vârsta între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau  hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu atorvastatină (n=140), fie pentru  administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat  atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de atorvastatină (o dată pe zi) a fost  de 10 mg care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l. Pe parcursul  celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia  plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi a apolipoproteinei B. Pe parcursul  celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie  atinsă a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval:  3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.  

Un studiu pediatric adiţional care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor cu  hipercolesterolemie, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a  determinat o scădere semnificativă a LDL-colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) faţă de colestipol  (N=31). 

22  

Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând  hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi pediatrici trataţi cu atorvastatină, în doze ajustate  în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani:  valorile LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.  

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea morbidităţii  şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.  

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor  studiilor efectuate cu atorvastatină la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul  hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi până la sub 18 ani în tratamentul  hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei  primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea  la copii și adolescenţi).  

5.2 Proprietăţi farmacocinetice  

Absorbţie  

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind  atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După  administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95%, până la 99%,  comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar  disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%.  Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.  

Distribuţie  

Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent  de minimum 98% de proteinele plasmatice.  

Metabolizare  

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi  metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi derivaţi sunt apoi metabolizaţi  prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a  HMG-CoA-reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.  

Eliminare  

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu  toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de  înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire  plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore,  datorită contribuţiei metaboliţilor activi.  

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1  (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1.  Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux glicoproteina-P (P-gp) și  proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar  

al atorvastatinei. 

23  

Grupe speciale de pacienţi  

Vârstnici  

La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi  sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai  tineri.  

Copii şi adolescenţi  

Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţi pediatrici (vârsta cuprinsă între 6 şi 17  ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner ≥2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială  heterozigotă şi cu valoarea inţială a LDL-colesterolului ≥4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg  sau 10 mg sub formă de comprimate masticabile sau respectiv 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate  filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional  farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii pediatrici, a  reieşit similar cu cel la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală.  Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg  intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină. 

Sex  

Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20%  mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au  semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la  bărbaţi şi femei.  

Insuficienţa renală  

Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei  şi ale metaboliţilor săi activi. 

Insuficienţa hepatică  

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax de  aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de  alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh). 

Polimorfism SLOC1B1  

Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul  OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină,  care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică  OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare  decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o  insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt  necunoscute.  

5.3 Date preclinice de siguranţă 

Într-o serie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi  clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze mari (care au determinat 

24  

ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat  adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.  

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta  dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra  fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală  la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost  redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul  placentar la şobolan. La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte.  La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.  

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE  

6.1 Lista excipienţilor  

Nucleu  

Carbonat de calciu  

Celuloză microcristalină  

Lactoză monohidrat  

Croscarmeloză sodică  

Polisorbat 80  

Hidroxipropilceluloză  

Stearat de magneziu  

Film  

Hidroxipropilmetilceluloză  

Macrogol 8000  

Dioxid de titan (E 171)  

Talc  

Emulsie de simeticonă ce conţine:  

Simeticonă  

Emulgator stearat (polietilenglicol sorbitan tristearat, polietoxilat stearat, gliceride)  Agent de îngroşare (metilceluloză, gumă xantan)  

Acid benzoic (E 210)  

Acid sorbic  

Acid sulfuric  

6.2 Incompatibilităţi  

Nu este cazul.  

6.3 Perioada de valabilitate  

3 ani.  

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare  

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare. 

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 

25  

Blisterele sunt compuse dintr-un film de poliamidă/folie aluminiu/clorură de polivinil şi o bază din folie  de aluminiu/lac de sigiliu din vinil aplicat la cald.  

Flaconul este alcătuit din PEÎD, conţine desicant şi un sistem de închidere securizat pentru copii.  

Cutii cu blistere conţinând 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.  Ambalaje de uz spitalicesc conţinând 50, 84, 100, 200 (10 x 20) sau 500 comprimate filmate.  Flacon din PEÎD conţinând 90 comprimate filmate.  

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.  

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor  

Fără cerinţe speciale.  

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  

Upjohn EESV  

Rivium Westlaan 142  

2909 LD Capelle aan den IJssel  

Olanda  

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  

8192/2015/01-19  

8193/2015/01-19  

8194/2015/01-19  

8195/2015/01-19  

9. DATA AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI  

Autorizare – Iunie 2003  

Reînnoire – Octombrie 2015  

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI  

Octombrie 2021

26