Temozolomida Accord 100 mg x 5 plicuri x 1 capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Temozolomidă Accord 100 mg capsule.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine temozolomidă 100 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: Fiecare capsulă conţine lactoză anhidră 73 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsulele sunt capsule tari de gelatină, de culoare roz/albă, inscripţionate cu textul „TMZ” pe capac şi textul „100” pe corp. 

Fiecare capsulă are o dimensiune de aproximativ 15 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Temozolomidă Accord este indicată pentru tratamentul:

- pacienţilor adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat, în asociere cu radioterapie (RT) şi, ulterior, ca monoterapie. 

- pacienţilor copii cu vârsta peste trei ani, adolescenţi şi adulţi cu gliom malign, precum glioblastomul multiform sau astrocitomul anaplazic, recidivante sau progresive după  terapia standard. 

4.2 Doze şi mod de administrare

Temozolomidă Accord trebuie prescrisă numai de către medici cu experienţă în tratamentul oncologic al tumorilor cerebrale. 

Poate fi administrat şi tratament antiemetic (vezi pct. 4.4).

Doze

Adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat

Temozolomidă Accord se administrează în asociere cu radioterapia focală (faza concomitentă), urmată de până la 6 cicluri de tratament în care temozolomida (TMZ) se administrează în monoterapie (faza de monoterapie). 

Faza concomitentă

TMZ se administrează oral, la doza zilnică de 75 mg/m2 , timp de 42 de zile concomitent cu radioterapia focală (60 Gy administrat în 30 de fracţiuni). Nu se recomandă reducereadozelor; cu toate acestea, amânarea sau întreruperea administrării de TMZ trebuie să fie evaluate săptămânal, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică. 

Administrarea TMZ poate fi continuată pe toată durata fazei concomitente de 42 de zile (până la maximum 49 de zile) dacă sunt îndeplinite simultan toate condiţiile următoare: 

- numărul absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109 /l 

- numărul de trombocite ≥ 100 x 109 /l 

- toxicitate non-hematologică conform criteriilor de toxicitate comune (CTC) ≤ Grad 1 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături). 

Pe durata tratamentului trebuie efectuată săptămânal o hemoleucogramă completă.

Administrarea TMZ trebuie întreruptă temporar sau definitiv pe parcursul fazei concomitente, în funcţie de criteriile de toxicitate hematologică şi non-hematologică după cum sunt notate în 

Tabelul 1.

Tabelul 1. Întreruperea temporară sau definitivă a administrării TMZ pe durata fazei administrării concomitente de radioterapie şi TMZ 

Toxicitate Întrerupere temporară a

TMZa

Întrerupere definitivă a TMZ 

Număr absolut de neutrofile ≥0,5 şi < 1,5 x 109 /l < 0,5 x 109 /l

Număr de trombocite ≥10 şi < 100 x 109 /l < 10 x 109 /l

Toxicitate non-hematologică conform CTC (exceptând  alopecie, greaţă şi vărsături) CTC Grad 2 CTC Grad 3 sau 4 a : Tratamentul cu TMZ concomitent poate fi continuat când sunt îndeplinite  simultan toate condiţiile următoare: număr absolut de neutrofile ≥ 1,5 x 109 /l; număr de trombocite ≥ 100 x 109  /l; toxicitate non-hematologică conform CTC (exceptând alopecie, greaţă, vărsături) ≤ Grad 1. 

Faza de monoterapie

La patru săptămâni de la încheierea fazei administrării concomitente TMZ + RT, TMZ se administrează în monoterapie pentru încă 6 cicluri de tratament. Doza în Ciclul 1 (monoterapie) este de 150 mg/m2 o dată pe zi timp de 5 zile, urmată de 23 zile fără tratament. 

La începutul Ciclului 2, doza este crescută la 200 mg/m2 dacă toxicitatea non-hematologică conform CTC pentru Ciclul 1 este de Grad ≤ 2 (exceptând alopecie, greaţă şi vărsături), număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1,5 x 109 /l şi număr de trombocite ≥ 100 x 109 /l. Dacă  doza nu a fost crescută în Ciclul 2, aceasta nu trebuie crescută nici în ciclurile următoare. 

Odată crescută, doza va fi menţinută la 200 mg/m2 şi zi pentru primele 5 zile ale fiecărui  ciclu următor cu excepţia situaţiilor în care apare toxicitatea. Reducerea dozelor şi întreruperea administrării în timpul fazei de monoterapie trebuie efectuată conform Tabelelor   2 şi 3. 

Pe durata tratamentului, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă în Ziua 22 (la 21 de zile după prima doză de TMZ). Doza de TMZ trebuie redusă sau se întrerupe administrarea  conform Tabelului 3. 

Tabelul 2. Nivelul dozelor de TMZ pentru monoterapie

Nivelul dozei Doza de TMZ (mg/m2 /zi) 

Observaţii

–1 100 Reducere datorită toxicităţii anterioare

0 150 Doză pe durata Ciclului 1

1 200 Doză pe durata Ciclurilor 2-6 în absenţa toxicităţii 

Tabelul 3. Reducerea dozei de TMZ sau întreruperea administrării pe durata fazei de monoterapie 

Toxicitate Reducere cu 1 nivel al Întrerupere dozei TMZa definitivă a TMZ 

Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 109 /l Vezi adnotarea b

Număr de trombocite < 50 x 109 /l Vezi adnotarea b

Toxicitate non-hematologică conform CTC (exceptând alopecie,  greaţă şi vărsături) 

CTC Grad 3 CTC Grad 4b

a : Nivelul dozelor TMZ este prezentat în Tabelul 2.

b : Administrarea TMZ trebuie întreruptă dacă:

• nivelul de reducere a dozei de -1 (100 mg/m2  ) determină, în continuare, toxicitate  inacceptabilă 

• acelaşi Grad 3 de toxicitate non-hematologică (exceptând alopecie, greaţă, vărsături) reapare după reducerea dozei. 

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de şi peste 3 ani cu glioame maligne recurente sau progresive: 

Un ciclu de tratament are o durată de 28 zile. La pacienţii netrataţi anterior cu chimioterapie, TMZ se administrează pe cale orală în doză de 200 mg/m2  , o dată pe zi, în primele 5 zile ale ciclului de tratament, urmate de 23 zile de pauză (în total 28 zile). La pacienţii trataţi anterior prin chimioterapie, doza iniţială este de 150 mg/m2 o dată pe zi, iar în cel de-al doilea ciclu de   tratament este crescută la 200 mg/m2 o dată pe zi, pe o perioadă de 5 zile, dacă nu apare toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4). 

Grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

La pacienţii cu vârsta de şi peste 3 ani, TMZ trebuie utilizată numai în tratamentul glioamelor maligne recurente sau progresive. Experienţa utilizării la aceşti copii este foarte limitată (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Siguranţa şi eficacitatea utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. 

Pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală

Farmacocinetica TMZ este comparabilă la pacienţii cu funcţie hepatică normală faţă de cei cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date în ceea ce priveşte administrarea TMZ la pacienţii cu insuficienţa hepatică severă (clasa Child C) sau cu insuficienţă renală. Ca urmare a proprietăţilor farmacocinetice ale TMZ, este puţin probabil să fie necesară reducerea dozelor la pacienţii cu insuficienţă severă hepatică sau renală. Cu toate acestea, este necesară o atenţie sporită în cazul administrării TMZ la aceşti pacienţi. 

Pacienţi vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice populaţionale la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 19 şi 78 de ani, clearance-ul TMZ nu este afectat de vârstă. Cu toate acestea, pacienţii vârstnici (> 70 ani) par să prezinte un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie (vezi pct. 4.4). 

Mod de administrare

Temozolomidă Accord trebuie să fie administrată în condiţii de repaus alimentar.

Capsulele trebuie să fie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie să fie deschise sau mestecate. 

Dacă apar vărsături după administrarea dozei, în ziua respectivă nu trebuie să se mai  administreze o a doua doză. 

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1.

Hipersensibilitate la dacarbazină (DTIC).

Mielosupresie severă (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infecții oportuniste și reactivarea infecțiilor

Infecții oportuniste (cum este pneumonia cu Pneumocystis jirovecii) și reactivarea infecțiilor (cum sunt cele cu VHB, CMV) au fost observate în timpul tratamentului cu TMZ (vezi  pct. 4.8). 

Pneumonia cu Pneumocystis jirovecii

Pacienţii care au primit TMZ concomitent cu RT într-un studiu pilot pentru regimul prelungit de 42 de zile au prezentat un risc specific de apariţie a pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC). De aceea, este necesară profilaxia împotriva PPC la toţi pacienţii ce primesc TMZ concomitent cu RT în cadrul regimului de 42 zile (cu un maximum de 49 zile) indiferent de numărul de limfocite. Dacă apare limfopenia, aceşti pacienţi trebuie să continue profilaxia până la recuperarea limfopeniei la un grad ≤ 1. 

Există o probabilitate crescută de apariţie a PPC atunci când TMZ se administrează în cadrul unui regim cu durată mai lungă. Totuşi, toţi pacienţii aflaţi în tratament cu TMZ, mai ales pacienţii care primesc steroizi, trebuie urmăriţi cu atenţie pentru apariţia PPC, indiferent de regimul terapeutic aplicat. Au fost raportate cazuri de insuficienţă respiratorie letală la pacienţii care utilizează TMZ, în special în asociere cu dexametazonă sau cu alţi steroizi. VHB 

A fost raportată apariția hepatitei cauzată de reactivarea virusului hepatitic B (VHB), în unele cazuri conducând la deces. La pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv cei cu boală activă), experții în boli hepatice trebuie consultați înainte de inițierea tratamentului. 

În timpul tratamentului pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Hepatotoxicitate

La pacienţii trataţi cu TMZ a fost raportată afectarea funcţiei hepatice, inclusiv insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Înainte de începerea tratamentului trebuie efectuate teste de bază ale funcţiei hepatice. Dacă rezultatele nu sunt normale, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc înainte de începerea tratamentului cu temozolomide, inclusiv riscul de insuficienţă hepatică letală. Pentru pacienţii aflaţi într-un ciclu de tratament de 42 zile, teste ale funcţiei hepatice trebuie efectuate la jumătatea acestui ciclu de tratament. Pentru toţi pacienţii, testele funcţiei hepatice trebuie verificate după încheierea fiecărui ciclu de  tratament. Pentru pacienţii cu tulburări grave ale funcţiei hepatice, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc în continuarea tratamentului. Toxicitatea hepatică poate apărea la câteva săptămâni de la ultimul tratament cu temozolomidă. 

Afecţiuni maligne

De asemenea, au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom mielodisplazic şi cancere secundare, inclusiv leucemie mieloidă (vezi pct. 4.8).  

Terapia antiemetică

Greaţa şi vărsăturile sunt foarte frecvent asociate cu TMZ.

Terapia antiemetică poate fi administrată înainte sau după administrarea TMZ, mai jos fiind date câteva îndrumări: 

Pacienţi adulţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat:

Înainte de doza iniţială a fazei de administrare concomitentă şi pe durata fazei de monoterapie

se recomandă profilaxia antiemetică.

Pacienţi cu glioame maligne recurente sau progresive

Pacienţii care au prezentat vărsături severe (Grad 3 sau 4) în ciclurile terapeutice anterioare pot necesita administrarea de tratament antiemetic. 

Parametrii de laborator

Pacienţii trataţi cu TMZ pot prezenta mielosupresie, incluzând pancitopenie prelungită, care poate fi manifestă prin anemie aplastică, în unele cazuri aceasta având un efect letal. În unele cazuri, expunerea la administrarea concomitentă de medicamente asociate cu apariţia anemiei  aplastice, inclusiv carbamazepină, fenitoină şi sulfametoxazol/trimetoprim complică procesul de evaluare. Înaintea administrării trebuie întrunite următoarele valori ale parametrilor de laborator: NAN ≥ 1,5 x 109 /l şi numărul de trombocite ≥ 100 x 109 /l. În Ziua 22 (la 21 zile de la prima doză) sau în decursul următoarelor 48 ore după această zi, apoi săptămânal trebuie să se efectueze o hemoleucogramă completă până în momentul în care valoarea NAN ≥ 1,5 x 109 /l iar numărul de trombocite ≥ 100 x 109 /l . Dacă valoarea NAN scade sub 1,0 x 109 /l sau numărul de trombocite scade sub 50 x 109 /l în cursul oricăruia dintre ciclurile terapeutice, în următorul ciclu de tratament doza trebuie să fie redusă cu un nivel (vezi pct. 4.2). Nivelurile dozelor sunt 100 mg/m2 , 150 mg/m2 şi 200 mg/m2 . Doza minimă recomandată este de 100 mg/m2. 

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă clinică privind utilizarea TMZ la copiii cu vârsta sub 3 ani. Experienţa la copiii de vârstă mai mare şi la adolescenţi este foarte limitată (vezi pct. 4.2 şi 5.1). 

Vârstnici (> 70 ani)

Pacienţii vârstnici par să prezinte un risc crescut de neutropenie şi trombocitopenie, în comparaţie cu cei mai tineri. De aceea, se va acorda o atenţie specială administrării TMZ la pacienţii vârstnici. 

Pacienţii de sex masculin

Pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă copii în cursul tratamentului şi timp de 6 luni de la administrarea ultimei doze, precum şi să solicite asistenţă referitor la conservarea criogenică a spermei înainte de tratament (vezi pct. 4.6). 

Lactoză

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea TMZ în asociere cu ranitidina, într-un studiu clinic de fază I, nu a modificat mărimea absorbţiei TMZ sau expunerea la metabolitul său activ, monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). 

Administrarea TMZ cu alimente a provocat o scădere cu 33% a Cmax şi cu 9% a ariei de sub curbă (ASC).  

Deoarece posibilitatea ca modificările Cmax să fie semnificative din punct de vedere clinic nu poate fi exclusă, Temozolomidă Accord nu trebuie să fie administrată concomitent cu alimentele. 

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale rezultată în urma studiilor clinice de Fază II, administrarea concomitentă cu dexametazonă, proclorperazină, fenitoină, carbamazepină, ondansetron, antagonişti ai receptorilor H2 sau fenobarbital nu a modificat clearance-ul TMZ. 

Administrarea concomitentă cu acidul valproic a fost asociată cu o scădere mică, dar semnificativă statistic, a clearance-ului TMZ. 

Nu s-au efectuat studii pentru determinarea efectului TMZ asupra metabolismului sau eliminării altor medicamente. Totuşi, având în vedere că TMZ nu este metabolizată la nivel hepatic şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mică, este puţin probabil să afecteze farmacocinetica altor medicamente (vezi pct. 5.2). 

Utilizarea TMZ în asociere cu alte medicamente mielosupresoare poate creşte probabilitatea apariţiei mielosupresiei. 

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile medicamentoase numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 

Femei cu potenţial fertil

Femeile cu potenţial fertil trebuie să fie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficiente

pentru a evita sarcina pe durata tratamentului cu TMZ.

Sarcina

Nu există date privind administrarea medicamentului la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la şobolani şi iepuri, cărora li s-au administrat doza de TMZ de 150 mg/m2, au 

evidenţiat efecte teratogene şi/sau toxicitate fetală (vezi pct. 5.3). Prin urmare, în mod normal,

Temozolomidă Accord nu trebuie să fie administrată femeilor gravide. În cazul trebuie să fie luată în considerare administrarea în perioada sarcinii, pacienta trebuie să fie informată asupra  riscului potenţial pentru făt. 

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă TMZ se excretă în laptele uman; de aceea, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu TMZ. 

Fertilitatea masculină

TMZ poate avea efecte genotoxice. De aceea, pacienţii de sex masculin trataţi cu TMZ trebuie sfătuiţi să nu conceapă copii în cursul tratamentului şi timp de 6 luni de la administrarea ultimei doze şi să solicite asistenţă referitor la conservarea criogenică a spermei înainte de tratament, deoarece există posibilitatea apariţiei infertilităţii ireversibile din cauza tratamentului cu TMZ. 

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TMZ are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje datorită stării de oboseală şi somnolenţă prezente (vezi pct. 4.8). 

4.8 Reacţii adverse

Date clinice

La pacienţii trataţi cu TMZ, administrată fie în asociere cu RT sau ca monoterapie după RT pentru glioblastomul multiform nou diagnosticat, fie ca monoterapie la pacienţii cu gliom recurent sau progresiv, reacţiile adverse raportate foarte frecvent au fost similare: greaţă, vărsături, constipaţie, anorexie, cefalee şi oboseală. 

Convulsiile au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat cărora li s-a administrat monoterapie, iar erupţiile cutanate au fost raportate foarte frecvent la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat la care s-a administrat TMZ concomitent cu RT şi, de asemenea, ca monoterapie, şi frecvent la pacienţii cu gliom recurent. Majoritatea reacţiilor adverse hematologice au fost raportate frecvent sau foarte 

frecvent în ambele indicaţii (Tabelele 4 şi 5), frecvenţa rezultatelor de laborator de grad 3-4 fiind prezentată mai jos, după fiecare tabel. 

În tabele, reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Grupele de frecvenţă sunt definite în funcţie de următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100) ; rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. 

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse raportate la pacienţi cu glioblastom multiform nou diagnosticat pe durata tratamentului, în timpul fazei concomitente şi fazei de monoterapie. 

Tabelul 4: Reacţii adverse apărute pe durata tratamentului în timpul fazei concomitente de monoterapie la pacienţii cu glioblastom multimorf nou diagnosticat 

Aparate, sisteme şi organe 

TMZ + RT concomitentă

n = 288*

Monoterapie TMZ

n = 224

Infecţii şi infestări

Frecvente: Infecţii, Herpes simplex, infectarea leziunilor, faringită,  candidoză orală 

Infecţii, candidoză orală

Mai puţin frecvente: Herpes simplex, Herpes zoster, simptome pseudogripale 

Tulburări hematologice şi  limfatice 

Frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, limfopenie, leucopenie 

Neutropenie febrilă, trombocitopenie, anemie, leucopenie 

Mai puţin frecvente: Neutropenie febrilă, anemie Limfopenie, peteşii 

Tulburări endocrine

Mai puţin frecvente: Sindrom cushingoid Sindrom cushingoid

Tulburări metabolice şi de nutriţie 

Foarte frecvente Anorexie Anorexie

Frecvente: Hiperglicemie, scădere în greutate 

Scădere în greutate

Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creşterea valorilor fosfatazei alcaline,  creştere în greutate 

Hiperglicemie, creştere în greutate 

Tulburări psihice

Frecvente: Anxietate, labilitate emoţională, insomnie 

Anxietate, depresie, labilitate emoţională, insomnie 

Mai puţin frecvente: Agitaţie, apatie, tulburări comportamentale, depresie, halucinaţii 

Halucinaţii, amnezie

Tulburări ale sistemului nervos 

Foarte frecvente: Cefalee Convulsii, cefalee

Frecvente: Convulsii, diminuarea stării de conştienţă, somnolenţă, afazie, tulburări de echilibru, ameţeli, confuzie, tulburări de memorie, tulburări de  concentrare, neuropatie, parestezie, tulburări de vorbire, tremor 

Hemipareză, afazie, tulburări de echilibru, somnolenţă, confuzie, ameţeli, tulburări de memorie, tulburări de concentrare, disfazie, tulburări neurologice (NOS), neuropatie, neuropatie periferică, parestezie, tulburări de vorbire, tremor 

Mai puţin frecvente: Status epilepticus, tulburări extrapiramidale, hemipareză, ataxie, tulburări de cogniţie, disfazie, tulburări de mers, hiperestezie, hipoestezie, tulburări neurologice (NOS), neuropatie periferică 

Hemiplegie, ataxie, tulburări de coordonare, tulburări de mers, hiperestezie, tulburări senzoriale 

Tulburări oculare 

Frecvente: Vedere înceţoşată Tulburări de câmp vizual, vedere înceţoşată, diplopie 

Mai puţin frecvente: Hemianopsie, reducerea acuităţii vizuale, tulburări de vedere, tulburări de câmp vizual, durere oculară 

Reducerea acuităţii vizuale, durere oculară, xeroftalmie 

Tulburări acustice şi vestibulare 

Frecvente: Tulburări de auz Tulburări de auz, tinnitus

Mai puţin frecvente: Otită medie, tinnitus, hiperacuzie, otalgie 

Surditate, vertij, otalgie

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente: Palpitaţii

Tulburări vasculare

Frecvente: Hemoragie, edeme, edeme ale membrelor inferioare 

Hemoragie, tromboză venoasă profundă, edeme ale membrelor inferioare 

Mai puţin frecvente: Hemoragie cerebrală, hipertensiune arterială 

Embolie pulmonară, edeme, edeme periferice 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale 

Frecvente: Dispnee, tuse Dispnee, tuse

Mai puţin frecvente: Pneumonie, infecţii ale căilor respiratorii superioare, 

Pneumonie, sinuzită, infecţii ale căilor respiratorii  congestie nazală superioare, bronşită 

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente: Constipaţie, greaţă, vărsături Constipaţie, greaţă, vărsături

Frecvente: Stomatită, diaree, dureri abdominale, dispepsie, disfagie 

Stomatită, diaree, dispepsie, disfagie, xerorostomie 

Mai puţin frecvente: Distensie abdominală, incontinenţă de materii fecale, tulburări gastro-intestinale (NOS), gastro-enterită, hemoroizi 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 

Foarte frecvente: Erupţie cutanată, alopecie Erupţie cutanată, alopecie

Frecvente: Dermatită, xerodermie, eritem, prurit 

Xerodermie, prurit

Mai puţin frecvente: Exfolierea pielii, reacţii de fotosensibilitate, tulburări de pigmentare 

Eritem, tulburări de pigmentare, hiperhidroză 

 Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv 

Frecvente: Hipotonie musculară, artralgie Hipotonie musculară, artralgie, durere musculoscheletică, mialgie 

Mai puţin frecvente: Miopatie, dorsalgie, durere musculo-scheletică, mialgie 

Miopatie, dorsalgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare 

Frecvente: Polakiurie, incontinenţă urinară 

Incontinenţă urinară

Mai puţin frecvente: Disurie

Tulburări ale aparatului genital şi  sânului 

Mai puţin frecvente: Impotenţă Hemoragie vaginală, menoragie, amenoree, vaginită, mastodinie 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare 

Foarte frecvente: Fatigabilitate Fatigabilitate

Frecvente: Reacţii alergice, febră, leziuni determinate de radioterapie, edem facial, durere, pervertirea gustului 

Reacţii alergice, febră, leziuni determinate de RT, durere, pervertirea gustului 

Mai puţin frecvente: Astenie, hiperemie facială, bufeuri, agravarea stării actuale, frison, decolorarea limbii, parosmie, sete 

Astenie, edem facial, durere, agravarea stării actuale, frison, tulburări dentare 

Investigaţii diagnostice 

Frecvente: Creşterea ALT Creşterea ALT

Mai puţin frecvente: Creşterea enzimelor hepatice, creşterea Gamma GT, creşterea AST 

* Un pacient care a fost randomizat numai pentru grupul cu RT şi căruia i s-a administrat

TMZ + RT.

Rezultatele de laborator

A fost observat efectul de mielosupresie (neutropenie şi trombocitopenie), care este cunoscut ca toxicitatea de limitare a dozei pentru majoritatea agenţilor citotoxici, inclusiv TMZ. După  coroborarea rezultatelor anormale ale testelor de laborator şi a reacţiilor adverse înregistrate în cadrul fazelor de tratament concomitent şi de monoterapie, au fost observate valori anormale ale numărului de neutrofile, de Grad 3 sau 4, inclusiv reacţii neutropenice, la 8% din pacienţi. La 14% din pacienţii cărora li s-a administrat TMZ s-au observat valori anormale ale numărului de trombocite, de Grad 3 sau 4, inclusiv evenimente trombocitopenice. 

Glioame maligne recurente sau progresive

În studiile clinice, cele mai frecvente reacţii adverse apărute în legătură cu tratamentul au fost tulburările gastro-intestinale, în special greaţa (43%) şi vărsăturile (36%). Aceste reacţii adverse au fost, de obicei, de Gradul 1 sau 2 (0 – 5 episoade de vărsături în 24 ore) şi au fost fie autolimitative, fie uşor de controlat cu tratamentul antiemetic standard. Incidenţa greţurilor şi vărsăturilor în formă severă a fost de 4%. 

Tabelul 5 include reacţiile adverse raportate în timpul studiilor clinice pentru glioame maligne recurente sau progresive, precum şi ulterior punerii pe piaţă a TMZ. 

Tabelul 5. Reacţii adverse apărute la pacienţii cu glioame maligne recurente sau progresive

Infecţii şi infestări

Rare: Infecţii oportuniste, inclusiv PPC

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: Neutropenie sau limfopenie (grad 3-4), trombocitopenie (grad 3-4) 

Mai puţin frecvente: Pancitopenie, anemie (grad 3-4), leucopenie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: Anorexie

Frecvente: Scădere în greutate

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Frecvente: Somnolenţă, ameţeli, parestezie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: Dispnee

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: Vărsături, greaţă, constipaţie

Frecvente: Diaree, durere abdominală, dispepsie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 

Frecvente: Erupţii cutanate, prurit, alopecie

Foarte rare: Eritem polimorf, eritrodermie, urticarie, exantem 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: Fatigabilitate

Frecvente: Febră, astenie, frison, stare generală de rău,

durere, pervertirea gustului

Foarte rare: Reacţii alergice, inclusiv anafilaxie, angioedem

Rezultatele de laborator

Au apărut trombocitopenie şi neutropenie de Grad 3 sau 4 la 19% şi, respectiv, 17% dintre pacienţii trataţi pentru gliom malign. Acestea au condus la spitalizare şi/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu TMZ la 8% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Mielosupresia a fost predictibilă (manifestându-se, de obicei, în cursul primelor câteva cicluri, cu cele mai mici valori în intervalul cuprins între Ziua 21 şi Ziua 28), iar recuperarea a fost rapidă, de obicei, în 1-2 săptămâni. Nu s-au semnalat manifestări cumulative de mielosupresie. Prezenţa trombocitopeniei poate creşte riscul de sângerare, iar prezenţa neutropeniei sau a leucopeniei poate creşte riscul de infecţie. 

Sexul

În cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale într-un studiu clinic, au fost incluşi 101 subiecţi de sex feminin şi 169 subiecţi de sex masculin pentru care a fost disponibil numărul minim de neutrofile, precum şi 110 subiecţi de sex feminin şi 174 subiecţi de sex masculin pentru care a fost disponibil numărul minim de trombocite. S-au înregistrat rate mai mari de neutropenie de Gradul 4 (NAN < 0,5 x 109 /l), 12% comparativ cu 5%, şi trombocitopenie (<  20 x 109  /l), 9% comparativ cu 3%, la femei comparativ cu bărbaţii, în cazul primului ciclu de tratament. Într-un set de date provenite de la 400 subiecţi cu recurenţă de gliom, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% în rândul subiecţilor de sex feminin, comparativ cu 4% în rândul celor de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la 8% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 3% dintre cei de sex masculin în cazul primului ciclu de tratament. Într-un studiu care a inclus 288 subiecţi nou diagnosticaţi cu glioblastom multiform, neutropenia de Grad 4 s-a înregistrat la 3% dintre subiecţii de sex feminin comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin, iar trombocitopenia de Grad 4 s-a înregistrat la  1% dintre subiecţii de sex feminin, comparativ cu 0% dintre cei de sex masculin în cazul primului ciclu de tratament. 

Copii şi adolescenţi

Administrarea orală de TMZ a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta 3-18) cu gliom recurent la nivelul trunchiului cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de   administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Cu toate că datele sunt limitate, este de aşteptat ca toleranţa la copii să fie similară cu cea a adulţilor. Siguranţa utilizării TMZ la copii cu vârsta sub 3 ani nu a fost încă stabilită. 

Experienţa ulterioară punerii pe piaţă

Următoarele reacţii adverse severe au fost raportate după punerea pe piaţă:

Tabelul 6. Reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu temozolomidă, după punerea pe piaţă 

Infecții și infestări*

Mai puţin frecvente: infecție cu citomegalovirus, reactivarea infecției cum este cea cu citomegalovirus, cea cu virus hepatitic B† 

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte rare: Pancitopenie prelungită, anemie aplastică†

Neoplasm benign, malign sau nespecific

Tabelul 6. Reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu temozolomidă, după punerea pe piaţă 

Foarte rare: Sindrom mielodisplazic (SMD), afecţiuni maligne secundare, inclusiv leucemie mieloidă 

Tulburări endocrine*

Mai puţin frecvente: diabet insipid

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare: Pneumonită interstiţială/pneumonită, fibroză pulmonară, insuficienţă respiratorie† 

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: Concentraţii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice 

Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, colestază, hepatită leziuni hepatice, insuficienţă hepaticㆠ

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare: Necroliză epidermică toxică, sindromul StevensJohnson *

Frecvenţe estimate pe baza studiilor clinice relevante † Inclusiv cazuri cu evoluţie letală

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.

Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. 

4.9 Supradozaj

La pacienţi, s-au evaluat clinic doze de 500, 750, 1000 şi 1250 mg/m2 (doză totală per ciclu de tratament cu durată peste 5 zile). Toxicitatea de limitare a dozei a fost hematologică şi a fost raportată la orice doză, dar este de aşteptat să fie mai severă la doze mai mari. Un pacient a utilizat un supradozaj de 10000 mg (doză totală pentru un ciclu de tratament cu durată peste 5 zile), iar reacţiile adverse raportate au fost pancitopenie, pirexie, insuficienţă multiplă de organ şi deces. S-au raportat cazuri de pacienţi care au luat doza recomandată timp de mai mult de 5 zile de tratament (până la 64 de zile) cu reacţii adverse ce au inclus supresie medulară, cu sau fără infecţii, în unele cazuri severe şi prelungite finalizate cu deces. În caz de supradozaj, este necesară o evaluare hematologică. Dacă este necesar, trebuie să fie disponibil tratament de susţinere. 

5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice-alţi agenţi alchilanţi, cod ATC

L01AX03

Mecanism de acţiune

TMZ este o triazenă care la pH-ul fiziologic suferă o conversie chimică rapidă în compusul activ monometil triazenoimidazol carboxamidă MTIC. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează în principal alchilării guaninei în poziţia O6 , cu alchilarea suplimentară ce apare şi în poziţia N7 . Se presupune că leziunile citotoxice care se dezvoltă ulterior implică o reparare aberantă a grupării metil.  

Eficacitate şi siguranţă clinică

Glioblastom multiform nou diagnosticat

Au fost randomizaţi 573 pacienţi pentru a li se administra fie TMZ + RT (n=287), fie numai RT (n=286). Pacienţilor din braţul TMZ + RT li s-a administrat concomitent TMZ (75 mg/m2 )  o dată pe zi, din prima până în ultima zi de RT, timp de 42 zile (cu un maximum de 49 zile). 

Acest regim a fost urmat de TMZ în monoterapie (150 – 200 mg/m2 ) în zilele 1 - 5 ale 

fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri, începând la 4 săptămâni după terminarea RT.

Pacienţii din braţul de control au primit numai RT. A fost necesară profilaxia pentru pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PPC) pe durata RT şi a tratamentului combinat cu TMZ. 

TMZ a fost administrată ca terapie de salvare pe durata fazei de urmărire la 161 pacienţi din 282 (57%) în braţul numai cu RT, şi la 62 pacienţi din 277 (22%) din grupul cu TMZ + RT. 

Riscul relativ (RR) pentru supravieţuirea globală a fost de 1,59 (IÎ 95% pentru RR = 1,33 - 1,91) cu un log-rank p<0,0001 în favoarea braţului cu TMZ. Probabilitatea estimată de 

supravieţuire după 2 ani sau mai mult (26% faţă de 10%) este mai mare pentru braţul RT +

TMZ. Asocierea TMZ la RT, urmată de TMZ în monoterapie la pacienţii cu glioblastom multiform nou diagnosticat a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a supravieţuirii globale (SG) comparativ cu radioterapia singură (Figura 1). 

ITT population: Overall Survival = Populaţia ITT: supravieţuire globală Probability = Probabilitate 

Time from randomization (months) = Timpul trecut de la randomizare (luni)

Figura 1 Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală (populaţia cu intenţie de tratament) 

Rezultatele din studiu nu au fost concordante în subgrupul pacienţilor cu status de performanţă precar (OMS SP=2, n=70), la care supravieţuirea globală şi timpul până la progresia bolii au fost similare în ambele grupuri. Totuşi, aceşti pacienţi nu par a avea un risc 

inacceptabil datorat tratamentului.

Glioame maligne recurente sau progresive

Datele privind eficacitatea clinică la pacienţii cu glioblastom multiform (statusul de performanţă Karnofsky [SPK] ≥ 70), evolutiv sau recurent, după intervenţie chirurgicală şi  RT, au fost furnizate de două studii clinice desfăşurate cu temozolomidă orală. Primul studiu a fost non-comparativ şi a inclus 138 de pacienţi (29% primiseră anterior chimioterapie) iar celălalt a fost un studiu controlat cu substanţă activă, randomizat, privind administrarea de TMZ versus procarbazină la un număr total de 225 pacienţi (67% dintre aceştia primiseră anterior chimioterapie cu nitrozuree). În ambele studii, obiectivul principal l-a constituit evaluarea supravieţuirii fără progresia bolii (SPB), aprecierea fiind făcută prin scanare IRM sau prin urmărirea agravării statusului neurologic. În studiul non-comparativ, SPB la 6 luni a fost de 19%, valoarea mediană a supravieţuirii în absenţa progresiei bolii a fost de 2,1 luni, iar valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 5,4 luni. Rata de răspuns evidenţiată obiectiv prin IRM a fost de 8%. 

În studiul randomizat controlat cu substanţă activă, SPB la 6 luni a fost semnificativ mai mare în cazul administrării de TMZ decât de procarbazină (21% faţă de 8%, respectiv, p = 0,008 în testul chi2 ), cu o valoare mediană a SPB de 2,89 şi, respectiv, 1,88 luni (log rank p = 0,0063). 

Valoarea mediană a supravieţuirii a fost de 7,34 luni pentru TMZ şi, respectiv, 5,66 luni pentru procarbazină (log rank p = 0,33). La 6 luni, proporţia de pacienţi care au supravieţuit a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu TMZ (60%), comparativ cu grupul tratat cu procarbazină (44%) (p = 0,019 în testul chi2 ). În rândul pacienţilor care primiseră anterior  chimioterapie s-a semnalat un beneficiu la cei cu SPK ≥ 80. 

Datele privind timpul scurs până la înrăutăţirea statusului neurologic, precum şi datele privind timpul până la înrăutăţirea statusului de performanţă (o scădere a SPK < 70 sau o scădere de  cel puţin 30 de puncte) au fost favorabile TMZ faţă de procabazină. Valorile mediane ale timpilor până la progresia bolii, relativ la aceste obiective, au variat între 0,7 luni şi 2,1 luni,  fiind mai îndelungaţi pentru TMZ decât pentru procarbazină (log rank p = < 0,01 - 0,03). 

Astrocitom anaplazic recurent

Într-un studiu multicentric, global, prospectiv, de fază II, care a evaluat siguranţa şi eficacitatea TMZ administrată pe cale orală în tratamentul pacienţilor cu astrocitom anaplazic la prima recădere, rata de SPB la 6 luni a fost de 46%. Valoarea mediană a ratei de SPB a fost de 5,4 luni. Valoarea mediană a supravieţuirii globale a fost de 14,6 luni. Rata de răspuns bazată pe aprecierea ulterioară centralizată a fost de 35% (13 CR şi 43 PR) în populaţia cu intenţie de tratament (ITT) n=162. La 43 pacienţi s-a raportat evoluţie stabilă a bolii. 

Supravieţuirea timp de 6 luni fără evenimente la populaţia ITT, a fost de 44%, cu o valoare mediană a supravieţuirii fără evenimente de 4,6 luni, similară rezultatelor pentru supravieţuirea fără progresie a bolii. Pentru populaţia eligibilă din punct de vedere histologic, rezultatele privind eficacitatea au fost similare. Obţinerea unui răspuns radiologic obiectiv sau menţinerea unui status fără progresie a bolii, a fost categoric asociată cu menţinerea sau îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor. 

Copii şi adolescenţi

TMZ administrată oral a fost studiată la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 18 ani) cu gliom recurent de trunchi cerebral sau astrocitom recurent de grad înalt, într-un regim de administrare zilnică timp de 5 zile la fiecare 28 de zile. Toleranţa la TMZ este similară cu a adulţilor. 

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La pH fiziologic, TMZ este hidrolizată spontan, în principal la metaboliţii activi, 3-metil- (triazen-1-il)imidazol-4-carboxamidă (MTIC). MTIC este hidrolizat spontan la 5-aminoimidazol-4-carboxamidă (AIC), un cunoscut intermediar în biosinteza purinelor şi acizilor nucleici, şi la metilhidrazină, care se presupune că ar fi metabolitul activ alchilant. Se presupune că citotoxicitatea MTIC se datorează mai ales alchilării ADN, în principal la poziţiile O6 şi N7 ale guaninei. Referitor la ASC a TMZ, expunerea la MTIC şi AIC este ~ 2,4% şi, respectiv 23%. In vivo, t1/2 al MTIC a fost similar cu cel al TMZ, de 1,8 ore.  

Absorbţie

După administrare orală la adulţi, TMZ se absoarbe rapid, atingându-se concentraţiile plasmatice maxime la minimum 20 minute după administrare (timp mediu între 0,5 şi 1,5 ore). După administrarea orală a TMZ marcată cu 14C, excreţia fecală medie a 14C într-o  perioadă de 7 zile post-administrare a fost de 0,8%, indicând o absorbţie completă. 

Distribuţie

TMZ prezintă legare scăzută de proteinele plasmatice (între 10% şi 20%) astfel încât nu este de aşteptat să interacţioneze cu substanţele cu afinitate mare de legare de proteinele plasmatice. 

Studiile PET la om şi datele preclinice sugerează că TMZ traversează rapid bariera hematoencefalică şi este prezentă în LCR. Penetrarea în LCR a fost confirmată la un singur pacient; expunerea LCR la TMZ, apreciată conform ASC, a fost de aproximativ 30% din cea plasmatică, ceea ce este în concordanţă cu datele de la animale. 

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2) este de aproximativ 1,8 ore. Principala cale de eliminare a 14C este renală. În urma administrării orale, aproximativ 5% până la 10% din doză se regăseşte nemodificată în urina din 24 ore, iar restul se elimină ca acid temozolomidic, 5-aminoimidazol-4-carboxamidă (AIC) sau ca metaboliţi polari neidentificaţi. 

Concentraţiile plasmatice cresc în funcţie de doză. Clearance-ul plasmatic, volumul de distribuţie şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză. 

Grupuri speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică a TMZ pe grupuri de pacienţi a evidenţiat faptul că clearance-ul plasmatic al TMZ nu este dependent de vârstă, funcţie renală sau fumat. În cadrul unui studiu farmacocinetic separat, profilurile farmacocinetice plasmatice la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară până la moderată au fost similare cu cele observate la pacienţii cu funcţie hepatică normală. 

ASC a fost mai mare la pacienţii copii şi adolescenţi decât la adulţi; cu toate acestea, doza maximă tolerată (DMT) a fost de 1000 mg/m2 şi pe ciclu de tratament atât la copii cât şi la adulţi. 

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au efectuat studii de toxicitate la şobolan şi câine, pe un ciclu terapeutic (doze administrate timp de 5 zile, urmate de 23 zile de pauză terapeutică), 3 şi, respectiv, 6 cicluri terapeutice. 

Organele ţintă în care s-a manifestat toxicitatea au inclus măduva osoasă, sistemul limforeticular, testiculele, tractul gastrointestinal, iar la doze mari, care au fost letale pentru 60% până la 100% dintre şobolanii şi câinii testaţi, a apărut fenomenul de degenerescenţă retiniană. Majoritatea manifestărilor toxice s-au dovedit de tip reversibil, cu excepţia reacţiilor adverse asupra aparatului de reproducere masculin şi a celor care provoacă degenerescenţa retinei. Totuşi, datorită faptului că dozele implicate în degenerescenţa retinei se încadrau în valorile dozei letale şi nu s-au observat efecte comparabile în studiile clinice, această  constatare nu a fost considerată a avea relevanţă clinică. 

TMZ este un agent alchilant embriotoxic, teratogen şi genotoxic. TMZ este mai toxică la şobolan şi câine decât la om, iar doza clinică se apropie de doza minimă letală la şobolan şi câine. Scăderile legate de doza de medicament ale numărului de leucocite şi trombocite par să fie indicatori sensibili ai toxicităţii. În studiul efectuat la şobolan, în cursul a 6 cicluri terapeutice, s-au observat o varietate de neoplasme, inclusiv carcinom mamar, keratocantom al pielii şi adenom bazocelular, în vreme ce în studiile efectuate la câine nu s-au semnalat  tumori sau modificări pre-neoplazice. Şobolanii par să fie deosebit de sensibili la efectele oncogene ale TMZ, apariţia primelor tumori fiind semnalată în primele 3 luni de la începerea administrării. Această perioadă de latenţă este foarte scurtă, chiar şi pentru un agent alchilant. 

Rezultatele testelor Ames/salmonella şi cele privind aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor din sângele uman periferic (LSUP) au indicat un răspuns pozitiv de mutagenitate. 

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză anhidră

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidonglicolat de sodiu tip A

Acid tartric

Acid stearic

Învelişul capsulei:

Gelatină

Apă

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fer (E172)

Cerneală de inscripţionare

Shellac

Propilenglicol

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Flacon

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se ţine flaconul bine închis.

Plic

A nu se păstra la temperaturi peste 25ºC.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon

Flacoane din sticlă brună tip III, cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii şi un desicant conţinând 5 sau 20 capsule. 

Cutia conţine un flacon.

Plic

Plic din poliester/aluminiu/polietilenă (PET/alu/PE).

Fiecare plic conține o capsulă.

Ambalaje a câte 5 sau 20 de capsule ambalate individual în plicuri.

Este posibil ca nu toate dimensiunile de ambalaje să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare 

Capsulele nu trebuie deschise. În cazul deteriorării unei capsule, trebuie evitat contactul pulberii din interiorul acesteia cu pielea sau mucoasele. Dacă TMZ Accord a intrat în contact cu pielea sau mucoasele, zona trebuie spălată imediat şi în mod insistent cu apă şi săpun. 

Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu lase capsulele la vederea şi îndemâna copiilor, acestea trebuind păstrate de preferinţă într-un dulap încuiat. Ingestia accidentală poate fi letală pentru copii. 

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale. 

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex,

HA1 4HF,

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/615/009

EU/1/10/615/010

EU/1/10/615/029

EU/1/10/615/030

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 martie 2010

Data ultimei reînnoiri: 12 ianuarie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene

pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu