Trombex 75mg x 90cpr.film

Indicatii
Prevenirea secundara a evenimentelor aterotrombotice Clopidogrelul este indicat la: pacienti adulti cu infarct miocardic (survenit anterior cu cateva zile, dar mai recent de 35 zile), accident vascular cerebral ischemic (survenit de mai mult de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau boala arteriala periferica dovedita.

Pacienti adulti cu sindrom coronarian acut:

sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic fara unda Q), inclusiv pacienti la care s-a efectuat implantare de stent dupa o interventie coronariana percutanata, in asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, in asociere cu AAS, la pacientii tratati medical, eligibili pentru terapie trombolitica.
La pacienti cu accident vacular cerebral ischemic tranzitor (AIT) cu risc moderat pana la crescut sau cu accident vacular cerebral ischemic (AVC ischemic) minor

Clopidogrelul este indicat in asociere cu AAS la:

Pacienti adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut (scor ABCD21 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS2 ≤3), in decurs de 24 ore fie de la evenimentul de AIT, fie de la evenimentul de AVC ischemic.

Prevenirea accidentelor aterotrombotice si tromboembolice in fibrilatia atriala

La pacientii adulti cu fibrilatie atriala, care au cel putin un factor de risc pentru accidente vasculare, care nu pot fi tratati cu un antagonist al vitaminei K (AVK) si care au risc scazut de sangerare,

Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis - varsta, tensiune arteriala, caracteristici clinice, durata si diagnostic de diabet zaharat
scala pentru accidentul vascular cerebral National Institutes of Health Stroke Scale clopidogrelul este indicat in asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice si tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informatii suplimentare, va rugam sa cititi pct. 5.1.

Dozaj
Doze

Adulti si varstnici

Clopidogrelul trebuie administrat in doza de 75 mg pe zi, in priza unica. La pacientii cu sindrom coronarian acut:

Sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST (angina pectorala instabila sau infarct miocardic fara unda Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat cu o doza de incarcare unica, de 300 mg sau 600 mg. La pacientii cu varsta sub 75 ani, atunci cand se intentioneaza efectuarea interventiei coronariane percutanate, poate fi avuta in vedere o doza de incarcare de 600 mg (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doza de 75 mg, o data pe zi (in asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg – 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sangerare, se recomanda ca doza de AAS sa nu depaseasca 100 mg. Durata optima a tratamentului nu a fost stabilita cu exactitate. Datele din studiile clinice sustin utilizarea sa pana la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat in doza unica de 75 mg pe zi, pentru inceput sub forma de doza de incarcare de 300 mg, in asociere cu AAS si cu sau fara trombolitice. La pacientii cu varsta peste 75 de ani tratati medical, tratamentul cu clopidogrel trebuie initiat fara doza de incarcare. Tratamentul asociat trebuie inceput cat mai curand posibil dupa debutul simptomelor si continuat timp de cel putin patru saptamani. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru saptamani nu a fost studiat in acest context (vezi pct. 5.1).

Pacienti adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut sau cu AVC ischemic minor:

La pacientii adulti cu AIT cu risc moderat pana la crescut (scor ABCD2 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS ≤3), trebuie administrata o doza de incarcare de 300 mg clopidogrel, urmata de o doza de 75 mg clopidogrel administrata o data pe zi, si AAS (75 mg – 100 mg o data pe zi). Tratamentul cu clopidogrel si AAS trebuie initiat in decurs de 24 ore de la eveniment si continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagreganta plachetara.

La pacientii cu fibrilatie atriala, clopidogrelul trebuie administrat in doza zilnica unica de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75 - 100 mg pe zi) trebuie inceput si continuat in asociere cu administrarea de clopidogrel (vezi pct. 5.1)

Daca este omisa o doza:

in termen de mai putin de 12 ore dupa ora stabilita: pacientii trebuie sa ia doza imediat si apoi sa ia urmatoarea doza la ora stabilita.
pentru mai mult de 12 ore: pacientii trebuie sa ia doza urmatoare la ora stabilita, iar doza nu trebuie dublata.
Copii si adolescenti

Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii si adolescenti, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

Insuficienta renala

Experienta terapeutica la pacienti cu insuficienta renala este limitata (vezi pct. 4.4).

Insuficienta hepatica

Experienta terapeutica la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot avea diateza hemoragica este limitata (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orala.

Medicamentul poate fi administrat cu sau fara alimente.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 2 sau la pct. 6.1.

Insuficienta hepatica severa.

Sangerari patologice active, cum este ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniana.

Atentionari
Sangerari si tulburari hematologice

Din cauza riscului de sangerare si de reactii adverse hematologice, trebuie determinat numarul elementelor figurate sanguine si/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de cate ori apar semne clinice care sugereaza aparitia sangerarii in timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Similar celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenta la pacientii care pot prezenta un risc crescut de sangerare in caz de traumatism, interventii chirurgicale sau in cadrul altor afectiuni precum si la pacientii tratati cu AAS, heparina, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzand inhibitori ai COX-2 sau inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (ISRS), sau inhibitori puternici CYP2C19 sau alte medicamente asociate cu risc de sangerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacientii trebuie monitorizati atent pentru decelarea oricarui semn de sangerare, inclusiv hemoragii oculte, in special in primele saptamani de tratament si/sau dupa proceduri invazive cardiologice sau interventii chirurgicale. Administrarea concomitenta de clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandata, deoarece aceasta asociere poate creste intensitatea sangerarilor (vezi pct. 4.5).

Daca pacientul este programat pentru efectuarea unei interventii chirurgicale, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie intrerupt cu 7 zile inainte de interventie. Pacientii trebuie sa informeze medicul sau stomatologul ca urmeaza tratament cu clopidogrel, inaintea programarii oricarei interventii chirurgicale si inainte de a utiliza orice medicament nou. Clopidogrelul prelungeste timpul de sangerare si trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu leziuni cu risc de sangerare (in special gastro-intestinale si intraoculare).

Pacientii trebuie informati ca tratamentul cu clopidogrel (in monoterapie sau in asociere cu AAS), poate sa prelungeasca timpul de sangerare si ca trebuie sa se adreseze medicului in cazul oricarei sangerari anormale (prin localizare sau durata).

Administrarea dozei de incarcare cu clopidogrel 600 mg nu este recomandata la pacientii cu sindrom coronarian acut fara supradenivelare de segment ST si cu varsta ≥75 ani, din cauza unui risc crescut de sangerare la aceasta grupa de pacienti.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpura trombotica trombocitopenica (PTT) in timpul utilizarii de clopidogrel, uneori dupa o expunere de scurta durata. Aceasta se caracterizeaza prin trombocitopenie si anemie hemolitica microangiopatica, asociata cu tulburari neurologice, afectare a functiei renale sau febra. PTT este o afectiune cu evolutie potential letala, care impune un tratament prompt, inclusiv plasmafereza.

Hemofilie dobandita

Ca urmare a tratamentului cu clopidogrel, s-au raportat cazuri de hemofilie dobandita. Diagnosticul de hemofilie dobandita trebuie luat in considerare in cazurile confirmate de prelungire izolata a Timpului Partial de Tromboplastina activata (aPTT), asociate sau nu cu sangerare. Pacientii cu diagnostic confirmat de hemofilie dobandita trebuie evaluati si tratati de medicii specialisti, iar administrarea de clopidogrel trebuie intrerupta.

Accident vascular cerebral ischemic recent

Initierea tratamentului

La pacientii cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat pana la crescut acute, dubla terapie antiagreganta plachetara (clopidogrel si AAS) trebuie initiata nu mai tarziu de 24 ore de la debutul evenimentului.

Nu sunt disponibile date cu privire la beneficiul-riscul terapiei antiagregante plachetare duble de scurta durata la pacientii cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat pana la crescut acute, cu antecedente de hemoragie intracraniana (netraumatica).

La pacientii cu AVC ischemic alt grad decat minor, monoterapia cu clopidogrel trebuie initiata numai dupa primele 7 zile de la eveniment.

Pacienti cu AVC ischemic alt grad decat minor (NIHSS mai mare de 4)

Avand in vedere absenta datelor, nu se recomanda administrarea terapiei antiagregante plachetare duble (vezi pct. 4.1).

AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat pana la crescut recente la pacientii pentru care este indicata sau planificata interventia

Nu sunt disponibile date care sa sustina utilizarea dublei terapii antiagregante plachetare la pacientii pentru care este indicat tratamentul prin endarterectomie carotidiana sau trombectomie intravasculara sau la pacientii pentru care este planificata tromboliza sau terapia anticoagulanta. In aceste situatii, nu se recomanda terapia antiagreganta plachetara dubla.

Izoenzima 2C19 a citocromului P450 (CYP2C19)

Farmacogenetica: la pacientii care sunt metabolizatori lenti pe calea CYP2C19, clopidogrelul, in dozele recomandate, se transforma in mai mica masura in metabolitul sau activ si are un efect mai slab asupra functiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial pe calea CYP2C19 la metabolitul sau activ, se anticipeaza ca utilizarea medicamentelor care inhiba activitatea acestei izoenzime sa determine concentratii plasmatice scazute ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanta clinica a acestei interactiuni este incerta. Ca masura de precautie, utilizarea concomitenta a medicamentelor inhibitoare puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19 si pct. 5.2) trebuie evitata.

Este de asteptat ca administrarea de medicamente cu efect inductor asupra activitatii CYP2C19 sa determine cresterea concentratiilor metabolitului activ al clopidogrelului si poate amplifica riscul de sangerare. Ca masura de precautie, trebuie descurajata administrarea concomitenta cu inductori puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP2C8

Este necesara prudenta la pacientii tratati concomitent cu clopidogrel si medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Reactii incrucisate intre tienopiridine

Pacientii trebuie evaluati pentru antecedente personale de hipersensibillitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reactii incucisate intre tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reactii alergice usoare pana la severe, cum sunt eruptie cutanata tranzitorie, angioedem sau reactii incrucisate hematologice, cum sunt trombocitopenia si neutropenia. Pacientii care au dezvoltat anterior o reactie alergica si/sau o reactie hematologica la o tienopiridina, pot avea un risc crescut de a dezvolta aceeasi reactie sau o reactie diferita la o alta tienopiridina. Se recomanda supravegherea pacientilor cu alergie cunoscuta la tienopiridine, pentru aparitia semnelor de hipersensibilitate.

Insuficienta renala

Sunt disponibile numai date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacientii cu insuficienta renala. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu precautie la acesti pacienti (vezi pct. 4.2).

Insuficienta hepatica

Experienta este limitata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata, care pot dezvolta diateza hemoragica. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu precautie la aceasta grupa de pacienti (vezi pct. 4.2).

Excipienti

Trombex contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament. Acest medicament contine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jena gastrica si diaree.

Interactiuni
Medicamente asociate cu risc de sangerare

Exista un risc crescut de sangerare din cauza unui potential efect aditiv. Administrarea concomitenta cu medicamente asociate cu risc de sangerare trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale

Nu se recomanda administrarea concomitenta de clopidogrel si anticoagulante orale, deoarece poate creste intensitatea sangerarilor (vezi pct. 4.4). Cu toate ca administrarea clopidogrelului in doza de 75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau Raportul International Normalizat

(International Normalised Ratio - INR), la pacientii tratati cu warfarina pe termen lung, administrarea concomitenta de clopidogrel si warfarina creste riscul de sangerare, din cauza efectelor independente asupra hemostazei.

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa

Clopidogrelul trebuie utilizat cu precautie la pacientii tratati concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS)

AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregarii plachetare induse de ADP, insa clopidogrelul a potentat efectul AAS asupra agregarii plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitenta a 500 mg de AAS de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sangerare determinata de administrarea de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica intre clopidogrel si acidul acetilsalicilic, ceea ce poate determina cresterea riscului de sangerare. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul si AAS au fost administrate in asociere pe o perioada de pana la un an (vezi pct. 5.1).

Heparina

Intr-un studiu clinic efectuat la subiecti sanatosi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparina si nici nu a influentat efectul heparinei asupra coagularii. Administrarea concomitenta cu heparina nu a modificat inhibarea agregarii plachetare induse de clopidogrel. Este posibila o interactiune farmacodinamica intre clopidogrel si heparina, ceea ce poate duce la o crestere a riscului de sangerare. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor doua medicamente trebuie efectuata cu precautie (vezi pct. 4.4).

Trombolitice

Siguranta administrarii concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- sau non- fibrino-specifice si heparine a fost evaluata la pacienti cu infarct miocardic acut. Incidenta hemoragiilor semnificative clinic a fost similara cu cea observata in cazul administrarii concomitente de AAS cu medicamente trombolitice si heparina (vezi pct. 4.8).

AINS

Un studiu clinic efectuat la voluntari sanatosi a aratat ca administrarea concomitenta de clopidogrel si naproxen creste frecventa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, in absenta unor studii privind interactiunile cu alte AINS, pana in prezent nu este clar daca riscul hemoragiilor

gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitenta de clopidogrel si AINS, inclusiv inhibitorii COX-2, trebuie efectuata cu precautie (vezi pct. 4.4).

ISRS

Deoarece ISRS influenteaza activarea plachetara si cresc riscul de sangerare, administrarea concomitenta a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuata cu precautie.

Alte tratamente concomitente

Inductori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial prin intermediul CYP2C19 in metabolitul sau activ, este de asteptat ca administrarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime sa determine concentratii crescute ale metabolitului activ al clopidogrelului.

Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determina atat o crestere a concentratiei metabolitului activ al clopidogrelului, cat si a inhibarii agregarii plachetare, care poate amplifica, in special, riscul de sangerare. Ca masura de precautie, trebuie descurajata administrarea concomitenta a inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai CYP2C19

Deoarece clopidogrelul este metabolizat partial pe calea CYP2C19 la metabolitul sau activ, se anticipeaza ca utilizarea medicamentelor care inhiba activitatea acestei izoenzime sa determine concentratii plasmatice scazute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanta clinica a acestei interactiuni este incerta. Ca masura de precautie, trebuie evitata utilizarea concomitenta a medicamentelor inhibitoare puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.4 si 5.2). Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderati ai CYP2C19 includ de exemplu omeprazolul si esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina, si efavirenzul.

Inhibitorii pompei de protoni (IPP)

Omeprazolul, in doza de 80 mg o data pe zi, administrat fie in acelasi timp cu clopidogrelul, fie intr-un interval de 12 ore intre administrarile celor doua medicamente, a scazut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de incarcare) si cu 40% (pentru doza de intretinere). Scaderea a fost asociata cu o reducere de 39% (pentru doza de incarcare) si de 21% (pentru doza de intretinere) a inhibarii agregarii plachetare. Se anticipeaza ca esomeprazolul interactioneaza in mod similar cu clopidogrelul.

Atat studiile observationale cat si studiile clinice au raportat date neconcludente despre implicatiile clinice ale acestei interactiuni de farmacocinetica/farmacodinamica in ceea ce priveste evenimentele cardiovasculare majore. Ca urmare, trebuie evitata utilizarea concomitenta de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).

O scadere mai putin pronuntata a expunerii la metabolit a fost observata in cazul administrarii concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentratiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de incarcare) si cu 14% (pentru doza de intretinere) in timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o data pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scadere a valorii medii a inhibarii agregarii plachetare cu 15% si, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul ca clopidogrelul poate fi administrat impreuna cu pantoprazol.

Nu exista dovezi ca alte medicamente care scad aciditatea gastrica, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interfera cu activitatea antiplachetara a clopidogrelului.

Terapii antiretrovirale (ART - anti-retroviral therapy) potentate

Pacientii infectati cu HIV, tratati cu o terapie antiretrovirala (ART) potentata, au risc crescut de aparitie a evenimentelor vasculare.

La pacientii infectati cu HIV, tratati cu ART potentate cu ritonavir sau cobicistat, a fost demonstrata o scadere semnificativa a inhibitiei agregarii plachetare. Cu toate ca este incerta relevanta clinica a acestor constatari, au existat raportari spontane provenite de la pacienti infectati cu HIV si tratati cu ART potentate cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive dupa dezobstructia vasculara sau care au prezentat evenimente trombotice in cursul unei scheme de tratament de incarcare cu clopidogrel. Inhibitia medie a agregarii plachetare poate scadea in cazul administrarii concomitente a clopidogrelului si ritonavirului. Prin urmare, trebuie descurajata administrarea concomitenta a clopidogrelului cu ART potentate.

Alte medicamente

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interactiuni farmacodinamice si farmacocinetice dintre clopidogrel si alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interactiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cand clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipina sau cu ambele, atenolol in asociere cu nifedipina. In plus, activitatea farmacodinamica a clopidogrelului nu a fost influentata semnificativ de administrarea concomitenta cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitenta de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau teofilinei. Antiacidele nu au influentat gradul de absorbtie a clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arata ca administrarea concomitenta a clopidogrelului cu fenitoina si tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, prezinta siguranta.

Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8

La voluntarii sanatosi, s-a evidentiat faptul ca clopidogrelul creste expunerea la repaglinida. In studii in vitro s-a demonstrat ca cresterea expunerii la repaglinida este determinata de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de catre metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de crestere a concentratiilor plasmatice, administrarea concomitenta a clopidogrelului cu medicamente eliminate, in principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinida, paclitaxel) trebuie efectuata cu prudenta (vezi pct. 4.4).

In afara informatiilor despre interactiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interactiunile dintre clopidogrel si alte medicamente utilizate in mod curent la pacientii cu boala aterotrombotica. Cu toate acestea, pacientilor inclusi in studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, IECA, blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice si inhibitori ai GP IIb/IIIa, fara evidentierea unor interactiuni medicamentoase semnificative clinic.

Similar altor inhibitori ai P2Y12 administrati pe cale orala, administrarea concomitenta a agonistilor opioizi poate intarzia si scadea absorbtia clopidogrelului, probabil din cauza intarzierii golirii gastrice. Nu se cunoaste relevanta clinica. La pacientii cu sindrom coronarian acut care necesita administrarea concomitenta de morfina sau alti agonisti opioizi, trebuie luata in considerare utilizarea unui medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterala.

Sarcina
Sarcina

Deoarece nu sunt disponibile date privind expunerea la clopidogrel in timpul sarcinii, ca masura de precautie, se recomanda sa nu se utilizeze clopidogrel in timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidentiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, parturitiei sau dezvoltarii post-natale (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca clopidogrelul se excreta in laptele uman. Studiile efectuate la animale au demonstrat excretia clopidogrelului in lapte. Ca masura de precautie, alaptarea nu trebuie continuata in timpul tratamentului cu Trombex.

Fertilitatea

In studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat ca ar afecta fertilitatea.

Condus auto
Clopidogrelul nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta clopidogrelului a fost evaluata la mai mult de 44000 de pacienti inclusi in studiile clinice, dintre care peste 12000 de pacienti au fost tratati timp de 1 an sau mai mult. In general, in cadrul studiului CAPRIE, efectul clopidogrelului administrat in doza de 75 mg pe zi a fost comparabil cu utilizarea de AAS in doza de 325 mg pe zi, indiferent de varsta, sex si rasa. Reactiile adverse semnificative clinic observate in studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT si ACTIVE-A sunt prezentate in continuare. In plus fata de experienta din studiile clinice, au fost raportate spontan reactii adverse.

Sangerarea este cea mai frecventa reactie adversa raportata atat in studiile clinice, cat si dupa punerea pe piata, cand s-a raportat mai ales in timpul primei luni de tratament.

In studiul CAPRIE, la pacientii tratati fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidenta generala a sangerarilor de orice tip a fost de 9,3%. Incidenta cazurilor severe a fost similara pentru clopidogrel si AAS.

In studiul CURE nu s-a constatat cresterea frecventei sangerarilor majore in cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS in primele 7 zile dupa by-pass coronarian la pacientii la care s-a intrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile inaintea interventiei chirurgicale. La pacientii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile dinaintea interventiei de by-pass coronarian, frecventa a fost de 9,6% pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel + AAS si de 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo + AAS.

In studiul CLARITY a existat o crestere generala a incidentei sangerarilor in grupul tratat cu clopidogrel + AAS, fata de grupul la care s-a administrat placebo + AAS. Incidenta sangerarilor majore a fost similara intre cele doua grupuri. Aceasta a fost omogena in subgrupurile de pacienti definiti prin caracteristici initiale si tipul de tratament fibrinolitic sau cu heparina.

In studiul COMMIT incidenta generala a sangerarilor majore non-cerebrale si cerebrale a fost mica si similara in cele doua grupuri.

In studiul ACTIVE-A frecventa sangerarilor majore a fost mai mare in grupul tratat cu clopidogrel + AAS, fata de grupul la care s-a administrat placebo + AAS (6,7% fata de 4,3%). In ambele grupuri, majoritatea sangerarilor majore au avut origine extracraniana (5,3% in grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% in grupul la care s-a administrat placebo + AAS), in principal la nivelul tractului gastro- intestinal (3,5% fata de 1,8%). A existat un exces al incidentei sangerarilor intracraniene in grupul tratat cu clopidogrel + AAS, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo + AAS (respectiv 1,4%, fata de 0,8%). Nu a existat o diferenta semnificativa statistic intre grupuri in ceea ce priveste frecventele sangerarii letale (1,1% in grupul tratat cu clopidogrel + AAS si 0,7% in grupul la care s-a administrat placebo + AAS) si incidenta accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% si, respectiv, 0,6%).

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04. Mecanism de actiune

Clopidogrelul este un promedicament al carui metabolit este un inhibitor al agregarii plachetare.

Clopidogrelul trebuie sa fie metabolizat pe calea izoenzimelor citocromului P450 pentru a rezulta metabolitul activ care inhiba agregarea plachetara. Metabolitul activ al clopidogrelului inhiba selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul sau plachetar P2Y12 si activarea ulterioara, mediata de catre ADP, a complexului glicoproteina GPIIb/IIIa, inhiband astfel agregarea plachetara. Din cauza legarii ireversibile, activitatea trombocitelor expuse este afectata pentru tot restul duratei lor de viata (aproximativ 7-10 zile), iar revenirea la normal a functiei trombocitare corespunde duratei turnover- ului trombocitar. Agregarea plachetara indusa de alti agonisti decat ADP este, de asemenea, inhibata prin blocarea amplificarii activarii plachetare de catre ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea izoenzimelor citocromului P450, dintre care unele prezinta polimorfism sau sunt inhibate de catre alte medicamente, nu toti pacientii vor avea un nivel adecvat al inhibarii agregarii plachetare.

Efecte farmacodinamice

Administrarea repetata a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importanta inhibare a agregarii plachetare induse de ADP, incepand din prima zi de tratament aceasta inhibare creste apoi progresiv si atinge starea de echilibru intre a 3-a si a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnica de 75 mg a permis obtinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins intre 40% si 60%. Agregarea plachetara si timpul de sangerare au revenit treptat la valorile initiale, in general intr-un interval de 5 zile dupa intreruperea tratamentului.

Eficacitate si siguranta clinica

Siguranta si eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate in 7 studii dublu orb, care au inclus peste 100000 de pacienti: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS si studiile CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT si ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele substante fiind administrate in asociere cu AAS si alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau boala arteriala periferica dovedita

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienti diagnosticati cu aterotromboza, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (mai mic de 35 zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (intre 7 zile si 6 luni) sau printr-o boala arteriala periferica dovedita. Pacientii au fost repartizati in mod randomizat in cele doua grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg pe zi sau AAS 325 mg pe zi, si au fost urmariti timp de 1 pana la 3 ani. In subgrupul de pacienti inrolati pentru infarct miocardic, cei mai multi au utilizat AAS chiar in primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ frecventa de aparitie a unor noi evenimente ischemice (criteriul final de evaluare combinat compus din infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic si deces de cauza vasculara), comparativ cu AAS. In analiza dupa intentia de tratament, au fost observate 939 de evenimente in grupul cu tratament cu clopidogrel si 1020 de evenimente in grupul de tratament cu AAS (reducere a riscului relativ (RRR) 8,7 %, II 95%: 0,2 - 16,4; p=0,045), ceea ce permite ca la fiecare 1000 de pacienti tratati timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul sa determine evitarea aparitiei unui eveniment ischemic la un numar suplimentar de 10 pacienti; II: 0 - 20. Analiza mortalitatii generale, ca si criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenta semnificativa intre clopidogrel (5,8%) si AAS (6,0%).

Intr-o analiza pe subgrupe, dupa criteriul de inrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic si boala arteriala periferica), beneficiul observat a fost mai mare (atingand semnificatie statistica pentru p=0,003) la pacientii inrolati pentru boala arteriala periferica (in special la cei care au avut in antecedente si un infarct miocardic) (RRR = 23,7% II: 8,9 - 36,2), si mai mic (nesemnificativ diferit fata de AAS) la pacientii inrolati pentru accident vascular