Ezetrol 10 mg x 2 blistere x 14 comprimate

Indicatii
Hipercolesterolemie primara

Ezetrol administrat in asociere cu un inhibitor de HMG-CoA reductaza (statina) este indicat ca tratament asociat dietei la pacientii cu hipercolesterolemie primara (heterozigota familiala si non-familiala) la care monoterapia cu o statina nu a oferit rezultate satisfacatoare.

Monoterapia cu Ezetrol este indicata ca terapie adjuvanta a dietei la pacientii cu hipercolesterolemie primara (heterozigota familiala si non-familiala) la care tratamentul cu statina este considerat neadecvat sau nu este tolerat.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Ezetrol este indicat pentru a reduce riscul evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacientii cu boala cardiaca coronariana (BCC) si antecedente de sindrom coronarian acut (SCA)

atunci cand este adaugat la un tratament cu statine aflat in desfasurare sau cand administrarea este initiata concomitent cu o statina.

Hipercolesterolemie homozigota familiala (HHoF)

Ezetrol administrat in asociere cu o statina este indicat ca terapie asociata dietei la pacientii cu HHoF. Pacientii pot, de asemenea, sa primeasca si alte tratamente asociate (de exemplu,

LDL-afereza).

Sitosterolemie homozigota (Fitosterolemie)

Ezetrol este indicat ca terapie asociata dietei la pacientii cu sitosterolemie homozigota familiala.

Dozaj
Doze

Pacientul trebuie sa urmeze o dieta hipolipemianta, iar aceasta trebuie continuata pe durata tratamentului cu Ezetrol.

Calea de administrare este cea orala. Doza recomandata este de 1 comprimat Ezetrol (10 mg) zilnic. Ezetrol poate fi administrat in orice moment al zilei, nefiind influentat de alimentatie.

Atunci cand Ezetrol este asociat unei statine, aceasta se administreaza fie in doza initiala indicata, fie se continua doza marita anterior, stabilita pentru acea statina. In acest sens trebuie consultate instructiunile de dozare ale statinei respective.

Utilizarea la pacientii cu boala cardiaca coronariana si evenimente de SCA in antecedente Pentru reducerea accentuata a evenimentului cardiovascular la pacientii cu boala cardiaca coronariana si evenimente de SCA in antecedente, Ezetrol 10 mg poate fi administrat impreuna cu o statina cu efect cardiovascular benefic demonstrat.

Asocierea cu chelatori de acizi biliari

Administrarea Ezetrol trebuie facuta fie cu ≥2 ore inainte sau la ≥4 ore dupa administrarea unui chelator de acizi biliari.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozelor la varstnici (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Initierea tratamentului trebuie realizata sub supravegherea unui specialist.

Copii si adolescenti ≥ 6 ani: Siguranta si eficacitatea ezetimib la copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la punctele 4.4, 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Atunci cand Ezetrol este administrat in asociere cu o statina, trebuie consultate instructiunile de dozare ale statinei la copii.

Copii sub 6 ani: Siguranta si eficacitatea ezetimib la copii cu varsta sub 6 ani nu au fost inca stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh

5-6). Tratamentul cu Ezetrol nu este recomandat la pacientii cu disfunctie hepatica moderata (scor Child-Pugh 7-9) sau severa (scor Child-Pugh peste 9) (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Pacienti cu insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2).

Contraindicatii
Hipersensibilitate la ezetimib sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Atunci cand Ezetrol este administrat in asociere cu o statina, va rugam sa consultati rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru medicamentul respectiv.

Tratamentul cu Ezetrol administrat in asociere cu o statina este contraindicat in perioada de sarcina si alaptare.

Este contraindicata administrarea Ezetrol in asociere cu o statina la pacientii cu boala hepatica activa sau cu persistenta inexplicabila a valorilor crescute ale concentratiilor plasmatice ale transaminazelor.

Atentionari
Atunci cand Ezetrol este administrat in asociere cu o statina, va rugam sa consultati RCP pentru medicamentul respectiv.

Enzime hepatice

In studii controlate, folosind administrare asociata, efectuate la pacienti care au primit Ezetrol si o statina, au fost observate cresteri consecutive ale transaminazelor (≥3 ori decat valorile normale maxime [LSN]). Cand Ezetrol este administrat in asociere cu o statina, la initierea tratamentului si in concordanta cu recomandarile statinei respective, trebuie efectuate teste pentru evaluarea functiei hepatice (vezi pct. 4.8).

In scopul imbunatatirii reducerii rezultatelor: studiul clinic international de evaluare a eficacitatii Vytorin (IMPROVE-IT), 18144 pacienti cu boala cardiaca coronariana si evenimente de SCA in antecedente au fost randomizati pentru a li se administra ezetimib/simvastatina 10/40 mg zilnic (n=9067) sau simvastatina 40 mg zilnic (n=9077). Pe parcursul unei perioade mediane de urmarire de 6 ani, incidenta cresterilor consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori LSN) a fost de 2,5% pentru ezetimib/simvastatina si 2,3% pentru simvastatina (vezi pct 4.8).

Intr-un studiu clinic controlat in care peste 9000 pacienti cu boala renala cronica au fost randomizati pentru a li se administra Ezetrol 10 mg in asociere cu simvastatina 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmarire mediana de 4,9 ani), incidenta cresterilor consecutive ale transaminazelor (peste 3 ori LSN) a fost 0,7% pentru Ezetrol in asociere cu simvastatina si 0,6% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Musculatura scheletica

In experienta cu Ezetrol de dupa punerea pe piata au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. Cei mai multi pacienti care au dezvoltat rabdomioliza utilizau o statina in asociere cu Ezetrol. Totusi, rabdomioliza a fost raportata foarte rar atunci cand Ezetrol a fost administrat

in monoterapie sau atunci cand Ezetrol a fost administrat in asociere cu alte medicamente cunoscute a prezenta risc crescut de rabdomioliza. Daca pe baza simptomelor musculare este suspectata miopatie sau daca aceasta este confirmata prin valori ale creatinfosfokinazei (CPK) ce depasesc de 10 ori limita superioara a normalului (LSN), tratamentul cu Ezetrol, orice statina sau oricare dintre acesti alti agenti pe care pacientul ii utilizeaza in asociere cu Ezetrol trebuie imediat intrerupt. Toti pacientii care incep terapia cu Ezetrol trebuie informati asupra riscului de miopatie si vor fi sfatuiti sa anunte imediat aparitia oricarei dureri musculare inexplicabile, a sensibilitatii sau slabiciunii musculare (vezi pct. 4.8).

In studiul IMPROVE-IT, 18144 pacienti cu boala cardiaca coronariana si evenimente de SCA in antecedente au fost randomizati pentru a li se administra ezetimib/simvastatina 10/40 mg zilnic (n=9067) sau simvastatina 40 mg zilnic (n=9077). Pe parcursul unei perioade mediane de urmarire de 6 ani, incidenta miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatina si 0,1% pentru simvastatina, miopatia fiind definita ca slabiciune musculara inexplicabila sau durere cu valoarea serica a CK ≥ 10 ori decat LSN sau doua observatii consecutive ale valorilor CK ≥ 5 si sub 10 ori decat LSN. Incidenta rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatina si 0,2% pentru simvastatina, rabdomioliza fiind definita ca slabiciune musculara inexplicabila sau durere, cu o valoare serica a CK ≥ 10 ori decat LSN cu dovada de afectare renala, cu valori ≥ 5 ori decat LSN si sub 10 ori decat LSN in doua situatii consecutive cu dovada de afectare renala sau valori ale

CK ≥ 10000 UI/l fara dovada de afectare renala (vezi pct. 4.8).

Intr-un studiu clinic in care peste 9000 pacienti cu boala renala cronica au fost randomizati pentru a li se administra Ezetrol 10 mg in asociere cu simvastatina 20 mg zilnic (n=4650) sau placebo (n=4620) (perioada de urmarire mediana de 4,9 ani), incidenta miopatiei/rabdomiolizei a fost 0,2% pentru Ezetrol in asociere cu simvastatina si 0,1% pentru placebo (vezi pct. 4.8).

Insuficienta hepatica

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib a pacientilor cu insuficienta hepatica moderata sau severa, Ezetrol nu este recomandat acestora (vezi pct. 5.2).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea Ezetrol la pacienti cu varsta de 6 pana la 10 ani cu hipercolesterolemie heterozigota familiala sau non-familiala au fost evaluate intr-un studiu clinic placebo controlat de 12 saptamani. Efectele ezetimibului pe perioade de tratament peste 12 saptamani nu au fost studiate la aceasta grupa de varsta (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 si 5.2).

Ezetrol nu a fost studiat la pacienti cu varsta mai mica de 6 ani (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Siguranta si eficacitatea Ezetrol administrat in asociere cu simvastatina la pacienti cu varsta de 10 pana la 17 ani cu hipercolesterolemie heterozigota familiala au fost evaluate intr-un studiu clinic controlat la baieti adolescenti (stadiul II sau peste pe scala Tanner) si la fete care erau la cel putin un an dupa menarha.

In acest studiu controlat limitat, nu a fost, in general, niciun efect detectabil asupra cresterii sau maturizarii sexuale la adolescenti baieti sau fete, sau vreun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Totusi, efectele ezetimibului pentru o perioada de tratament peste 33 saptamani asupra cresterii sau maturizarii sexuale nu au fost studiate (vezi pct. 4.2. si 4.8).

Siguranta si eficacitatea Ezetrol administrat in asociere cu doze de simvastatina de peste 40 mg zilnic nu au fost studiate la copii si adolescenti cu varsta de 10 pana la 17 ani.

Siguranta si eficacitatea Ezetrol administrat in asociere cu simvastatina nu au fost studiate la copii si adolescenti cu varsta sub 10 ani. (vezi pct. 4.2. si 4.8).

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu Ezetrol la pacienti cu varsta sub 17 ani pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea la varsta adulta nu a fost studiata.

Fibrati

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii Ezetrol in asociere cu fibrati.

Daca la un pacient caruia i se administreaza Ezetrol in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Ciclosporina

Initierea tratamentului Ezetrol in asociere cu ciclosporina trebuie facuta cu prudenta. La pacientii ce primesc Ezetrol in asociere cu ciclosporina trebuie monitorizate concentratiile de ciclosporina (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante

Daca Ezetrol este administrat in asociere cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindiona trebuie monitorizat adecvat INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Excipient

Ezetrol contine lactoza monohidrat de aceea, pacientii cu afectiuni ereditare rare, cum sunt intoleranta la galactoza, deficitul de lactaza Lapp sau malabsorbtia glucozei si galactozei, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
In studiile preclinice, s-a demonstrat ca ezetimib nu induce enzimele citocromului P450, implicate in procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic intre ezetimib si alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 si 3A4 sau N-acetiltransferaza.

In studii de interactiuni clinice, ezetimib nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel), glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului atunci cand a fost administrat in asociere cu acestea. Cimetidina administrata in asociere cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilitatii ezetimib.

Antiacide

Administrarea concomitenta de antiacide a scazut rata absorbtiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilitatii acestuia. Aceasta rata scazuta de absorbtie nu este considerata semnificativa clinic.

Colestiramina

Administrarea concomitenta de colestiramina a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentratiei in functie de timp (ASC) pentru ezetimib total (ezetimib+ezetimib glucuronid) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii lipoproteinelor cu densitate mica ce contin colesterol (LDL-C) datorata asocierii Ezetrol la colestiramina poate fi mai redusa datorita acestei interactiuni (vezi pct. 4.2).

Fibrati

La pacientii carora li se administreaza fenofibrat in asociere cu Ezetrol, medicii trebuie sa fie constienti asupra riscului posibil de colelitiaza si afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 si 4.8).

Daca la un pacient caruia i se administreaza Ezetrol in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.8).

Administrarea concomitenta de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la usoara crestere a concentratiilor de ezetimib total (aproximativ de 1,5 si, respectiv de 1,7 ori).

Nu a fost studiata administrarea de Ezetrol in asociere cu alti fibrati.

Fibratii pot duce la cresterea excretiei de colesterol in bila, putand duce la aparitia colelitiazei. In studiile la animale, ezetimib a dus uneori la cresterea cantitatii de colesterol in bila din vezica biliara, dar nu la toate speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutica a Ezetrol.

Statine

Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci cand ezetimib a fost administrat in asociere cu atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina sau rosuvastatina.

Ciclosporina

Intr-un studiu la opt pacienti cu transplant renal, cu clearance al creatininei peste 50 ml/min tratati cu doza constanta de ciclosporina, administrarea unei singure doze de 10 mg Ezetrol a dus la cresterea de 3,4 ori (valori intre 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimib fata de o populatie de control sanatoasa dintr-un alt studiu (n=17), care a primit ezetimib in monoterapie. Intr-un studiu diferit de acesta un pacient cu transplant renal, cu insuficienta renala severa tratat cu ciclosporina si mai multe alte medicamente a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare in comparatie cu grupul de control corespunzator care a primit ezetimib in monoterapie. Intr-un studiu incrucisat cu doua perioade, la doisprezece subiecti sanatosi, administrarea zilnica a 20 mg ezetimib pentru o perioada de 8 zile in asociere cu o doza unica de 100 mg ciclosporina in ziua a 7-a a dus la o crestere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (valori intre 10% scadere si 51% crestere) fata de administrarea unei doze unice de 100 mg ciclosporina in monoterapie. La pacientii cu transplant renal nu a fost initiat niciun studiu controlat care sa urmareasca efectul expunerii la administrarea asociata de ezetimib si ciclosporina. Initierea tratamentului cu Ezetrol in asociere cu ciclosporina trebuie facuta cu prudenta. La pacientii ce primesc Ezetrol in asociere cu ciclosporina trebuie monitorizate concentratiile de ciclosporina (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante

Intr-un studiu la doisprezece barbati adulti sanatosi, administrarea concomitenta de ezetimib (10 mg o data pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilitatii warfarinei sau asupra timpului de protrombina. Totusi, in experienta de dupa punerea pe piata, la pacientii care au utilizat Ezetrol in asociere cu warfarina sau fluindiona au fost raportate cresteri ale INR. Daca Ezetrol este administrat in asociere cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic sau fluindiona, trebuie monitorizat adecvat INR (vezi pct. 4.4).

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Administrarea asociata de Ezetrol cu o statina este contraindicata in perioada de sarcina si alaptare (vezi pct. 4.3); va rugam sa consultati si RCP al statinei respective.

Sarcina

Ezetrol trebuie administrat gravidelor doar daca este absolut necesar. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea Ezetrol in perioada de sarcina. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimib ca monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltarii embrio-fetale, a nasterii sau a dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3).

Alaptarea

Ezetrol nu trebuie administrat in perioada de alaptare. Studiile la sobolani au aratat ca ezetimib este excretat in laptele matern. Nu este cunoscut daca ezetimib este excretat in laptele matern la om.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studii clinice cu privire la efectele ezetimibului asupra fertilitatii la om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilitatii la sobolani masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Totusi, in cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie luat in considerare faptul ca a fost raportata ameteala.

Reactii adverse
Lista tabelara a reactiilor adverse (studii clinice si experienta dupa punerea pe piata)

In studii clinice cu durata de pana la 112 saptamani, Ezetrol 10 mg a fost administrat zilnic in monoterapie la 2396 pacienti, in asociere cu o statina la 11308 pacienti sau in asociere cu fenofibrat la 185 pacienti. Reactiile adverse au fost in general usoare si trecatoare. Incidenta globala a reactiilor adverse a fost similara intre Ezetrol si placebo. In mod similar rata de intrerupere a tratamentului datorita reactiilor adverse a fost comparabila intre Ezetrol si placebo.

Ezetrol administrat in monoterapie sau in asociere cu o statina:

Urmatoarele reactii adverse au fost observate la pacientii carora li s-a administrat Ezetrol (N=2396) si la o incidenta mai mare comparativ cu placebo (N=1159) sau la pacientii carora li s-a administrat Ezetrol in asociere cu o statina (N=11308) si la o incidenta mai mare comparativ cu statina administrata in monoterapie (N=9361). Reactiile adverse dupa punerea pe piata au derivat din rapoarte continand Ezetrol administrat fie in monoterapie, fie in asociere cu o statina.

Ezetrol administrat in asociere cu fenofibrat

Tulburari gastro-intestinale: dureri abdominale (frecvente)

Intr-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, placebo controlat, ce a cuprins pacienti cu hiperlipidemie mixta, 625 pacienti au fost tratati pentru o perioada de pana la 12 saptamani, iar 576 pacienti pentru o perioada de pana la 1 an. In acest studiu clinic, 172 pacienti tratati cu Ezetrol in asociere cu fenofibrat au finalizat 12 saptamani de tratament, iar 230 pacienti tratati cu Ezetrol in asociere cu fenofibrat (incluzand 109 pacienti carora li s-a administrat Ezetrol in monoterapie pentru primele 12 saptamani) au finalizat 1 an de tratament. Acest studiu nu a fost destinat compararii grupurilor de tratament in ceea ce priveste reactiile ocazionale. Ratele de incidenta (95% IC) pentru cresterile importante din punct de vedere clinic (peste 3 ori LSN, consecutiv) ale transaminazelor serice au fost 4,5% (1,9, 8,8) si 2,7% (1,2, 5,4) pentru fenofibrat administrat in monoterapie si, respectiv, Ezetrol administrat in asociere cu fenofibrat, ajustate in functie de expunerea la tratament. Ratele de incidenta corespunzatoare colecistectomiei au fost 0,6% (0,0, 3,1) si 1,7% (0,6, 4,0) pentru fenofibrat administrat in monoterapie si, respectiv, Ezetrol administrat in asociere cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Copii si adolescenti (cu varsta de 6 pana la 17 ani)

Intr un studiu care a implicat pacienti copii si adolescenti (cu varsta de 6 pana la 10 ani) cu hipercolesterolemie heterozigota familiala sau non-familiala (n = 138), cresteri ale valorilor ALAT si/sau ASAT (≥ 3 ori LSN, consecutiv) au fost observate la 1,1% (1 pacient) dintre pacientii carora li s-a administrat ezetimib comparativ cu 0% in grupul placebo. Nu au existat cresteri ale valorilor CPK (≥ 10 ori LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Intr-un studiu separat care a implicat pacienti adolescenti (cu varsta de 10 pana la 17 ani) cu hipercolesterolemie heterozigota familiala (n = 248), cresteri ale valorilor ALAT si/sau ASAT (≥ 3 ori LSN, consecutiv) au fost observate la 3% (4 pacienti) dintre pacientii carora li s-a administrat ezetimib/simvastatina comparativ cu 2% (2 pacienti) in grupul carora li s-a administrat simvastatina in monoterapie; aceste cifre au fost 2% (2 pacienti) si, respectiv, 0% pentru cresteri ale valorilor CPK (≥ 10 ori LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.

Aceste studii nu au fost potrivite pentru compararea reactiilor adverse rare legate de medicament. Pacienti cu boala cardiaca coronariana si evenimente de SCA in antecedente

In studiul IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1), care a inclus 18144 pacienti carora li s-a administrat fie ezetimib/simvastatina 10/40 mg (n=9067; dintre care la 6% li s-a administrat o doza crescuta de

ezetimib/simvastatina de 10/80 mg) sau simvastatina 40 mg (n=9077; dintre care la 27% li s-a administrat o doza crescuta de simvastatina de 80 mg), profilurile de siguranta au fost similare pe parcursul unei perioade mediane de urmarire de 6 ani. Ratele de intrerupere datorate reactiilor adverse au fost de 10,6% pentru pacientii carora li s-a administrat ezetimib/simvastatina si 10,1% pentru pacientii carora li s-a administrat simvastatina. Incidenta miopatiei a fost de 0,2% pentru ezetimib/simvastatina si 0,1% pentru simvastatina, miopatia fiind definita ca slabiciune musculara inexplicabila sau durere, cu o valoare serica a CK ≥ 10 ori decat LSN sau doua observatii consecutive ale valorii CK ≥ 5 si sub 10 ori decat LSN. Incidenta rabdomiolizei a fost de 0,1% pentru ezetimib/simvastatina si 0,2% pentru simvastatina, rabdomioliza fiind definita ca slabiciune musculara inexplicabila sau durere cu o valoare serica a CK ≥ 10 ori decat LSN cu dovada afectarii la nivel renal, ≥ 5 ori decat LSN si sub 10 ori decat LSN in doua situatii consecutive cu dovada de afectare la nivel renal sau valori ale CK ≥ 10000 UI/l fara dovada afectarii la nivel renal. Incidenta cresterilor consecutive ale transaminazelor (≥ 3 ori LSN) a fost 2,5% pentru ezetimib/simvastatina si 2,3% pentru simvastatina (vezi pct 4.4) Efectele adverse la nivelul vezicii biliare au fost raportate la 3,1% comparativ cu 3,5% dintre pacientii carora li s-a administrat ezetimib/simvastatina si respectiv, simvastatina. Incidenta spitalizarilor care au avut drept urmare colecistectomia a fost de 1,5% in ambele grupuri de tratament. Cancerul (definit ca orice forma noua de tumoare maligna) a fost diagnosticat pe parcursul studiului la respectiv, 9,4% dintre pacienti comparativ cu 9,5%.

Pacienti cu boala renala cronica

In studiul protectiei cardiace si renale (SHARP) (vezi pct. 5.1), care a implicat peste

9000 pacienti carora li s-a administrat o asociere cu doza fixa de Ezetrol 10 mg cu simvastatina 20 mg zilnic (n = 4650) sau placebo (n = 4620), profilurile de siguranta au fost comparabile pe durata unei perioade de urmarire mediane de 4,9 ani. In acest studiu, doar evenimentele adverse grave si intreruperile de tratament datorate oricarui eveniment advers au fost inregistrate. Ratele de intrerupere a tratamentului datorita evenimentelor adverse au fost comparabile (10,4 % la pacienti carora li s-a administrat Ezetrol in asociere cu simvastatina, 9,8 % la pacienti carora li s-a administrat placebo). Incidenta miopatiei/rabdomiolizei a fost 0,2 % la pacienti carora li s-a administrat Ezetrol in asociere cu simvastatina si 0,1 % la pacienti carora li s-a administrat placebo. Cresteri consecutive ale transaminazelor (peste 3 ori LSN) au aparut la 0,7 % dintre pacientii carora li s-a administrat Ezetrol in asociere cu simvastatina comparativ cu 0,6 % dintre pacientii carora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). In acest studiu, nu au existat cresteri semnificative statistic ale incidentei evenimentelor adverse specificate anterior, inclusiv cancer (9,4 % pentru Ezetrol in asociere cu simvastatina, 9,5 % pentru placebo), hepatita, colecistectomie sau complicatii ale calculilor biliari sau pancreatitei.

Valori ale testelor de laborator:

In studii clinice controlate cu monoterapie, incidenta cresterilor semnificative clinic ale transaminazelor plasmatice (ALAT si/sau ASAT ≥3 ori LSN, consecutiv) a fost similara intre ezetimib (0,5 %) si placebo (0,3 %). In studii cu administrare asociata, incidenta a fost de 1,3 % la pacientii tratati cu ezetimib administrat in asociere cu o statina si de 0,4 % la pacientii tratati doar cu o statina. Aceste cresteri au fost in general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestaza si au revenit la valorile initiale dupa intreruperea tratamentului sau chiar in conditiile continuarii tratamentului (vezi pct. 4.4).

In studii clinice, CPK peste 10 ori LSN a fost raportata la 4 din 1674 (0,2 %) pacienti la care s-a administrat Ezetrol in monoterapie comparativ cu 1 din 786 (0,1 %) pacienti la care s-a administrat placebo si la 1 din 917 (0,1 %) pacienti la care s-a administrat in asociere Ezetrol si statina comparativ cu 4 din 929 (0,4 %) pacienti la care s-a administrat statina in monoterapie. Nu

s-au inregistrat mai frecvent miopatie sau rabdomioliza asociate cu administrarea de Ezetrol comparativ cu bratul de control corespunzator (placebo sau statina in monoterapie) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, ale carui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agentiei Nationale a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj
In studii clinice administrarea de ezetimib, 50 mg/zi, la 15 subiecti sanatosi timp de pana la

14 zile sau de 40 mg/zi la 18 pacienti cu hipercolesterolemie primara timp de pana la 56 de zile a fost in general bine tolerata. La animale nu a fost observata toxicitate dupa doze unice orale de 5000 mg/kg ezetimib la sobolani si soareci si de 3000 mg/kg la caini.

Au fost raportate cateva cazuri de supradozaj cu Ezetrol; majoritatea nu au fost insa asociate cu reactii adverse. Reactiile adverse raportate nu au fost severe. In caz de supradozaj trebuie luate masuri simptomatice si de sustinere.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente ce modifica concentratiile lipidelor, Codul ATC: C10A X09

Mecanism de actiune

Ezetrol este reprezentant dintr-o clasa noua de compusi hipolipemianti care inhiba selectiv absorbtia intestinala a colesterolului si a sterolilor inruditi de origine vegetala. Ezetrol este activ dupa administrare pe cale orala si are un mecanism de actiune ce difera de cel al altor clase de compusi hipocolesterolemianti (de exemplu, statine, chelatori de acizi biliari [rasini], derivati de acid fibric si stanoli de origine vegetala). Tinta moleculara a ezetimibului este transportorul sterol Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1) care este responsabil de absorbtia intestinala a colesterolului si fitosterolilor.

Ezetimib se localizeaza la nivelul marginii in perie a intestinului subtire si inhiba absorbtia colesterolului ducand la o scadere a aportului de colesterol intestinal catre ficat; statinele reduc sinteza hepatica de colesterol si, impreuna, aceste mecanisme distincte asigura o reducere complementara a colesterolului. Intr-un studiu clinic desfasurat pe o perioada de 2 saptamani la 18 pacienti cu hipercolesterolemie, Ezetrol a inhibat absorbtia intestinala a colesterolului cu 54% comparativ cu placebo.

Efecte farmacodinamice

O serie de studii preclinice au fost efectuate pentru a determina selectivitatea ezetimib pentru inhibarea absorbtiei colesterolului. Ezetimib a inhibat absorbtia de colesterol marcat cu 14C fara a avea niciun efect asupra absorbtiei trigliceridelor, a acizilor grasi, a acizilor biliari, a progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A si D.

Studii epidemiologice au stabilit ca morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara variaza direct proportional cu concentratia plasmatica a colesterolului total si a LDL-colesterolului si invers proportional cu concentratia plasmatica a HDL-colesterolului.

Administrarea Ezetrol cu o statina este eficienta in reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacientii cu boala cardiaca coronariana si evenimente de SCA in antecedente.

Eficacitate si siguranta clinica

In studii clinice controlate, Ezetrol administrat fie in monoterapie, fie in asociere cu o statina a redus semnificativ colesterolul total si LDL-colesterolul, apolipoproteina B (Apo B) si trigliceridele (TG) si a dus la cresterea HDL-colesterolului la pacienti cu hipercolesterolemie.

Hipercolesterolemie primara

Intr-un studiu dublu-orb, placebo controlat, cu durata de 8 saptamani, 769 pacienti cu hipercolesterolemie care primeau deja statina in monoterapie si care nu atinsesera valoarea tinta a Programului National Educational pentru Colesterol (NCEP) in ceea ce priveste LDL-colesterolul (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl], in functie de caracteristicile initiale) au fost randomizati pentru a primi fie 10 mg Ezetrol, fie placebo in asociere la tratamentul cu statina in desfasurare.

Printre pacientii tratati cu statina care nu atinsesera valoarea tinta a LDL-colesterolului la inceputul studiului (~82 %), un numar semnificativ mai mare de pacienti randomizati pentru a primi Ezetrol au atins valoarea lor tinta a LDL-colesterolului la finalul studiului comparativ cu pacientii randomizati pentru a primi placebo, 72 % si respectiv 19 %. Reducerile corespunzatoare ale LDL-colesterolului au prezentat diferente semnificative (25 % si respectiv 4 % pentru Ezetrol fata de placebo). In plus, Ezetrol adaugat tratamentului cu statina in desfasurare a dus la scaderea semnificativa a colesterolului total, a Apo B, a TG si la cresterea HDL-colesterolului, comparativ cu placebo. Ezetrol sau placebo asociat unui tratament cu statina a dus la reducerea medie a proteinei C-reactive cu 10 % sau respectiv 0 % fata de valoarea initiala.

In doua studii de 12 saptamani, dublu-orb, randomizate, placebo controlate, ce au cuprins

1719 pacienti cu hipercolesterolemie primara, 10 mg Ezetrol au dus la scaderea semnificativa a colesterolului total (13%), a LDL-colesterolului (19%), a Apo B (14%) si a TG (8%) si la cresterea HDL-colesterolului (3%) comparativ cu placebo. In plus, Ezetrol nu a avut niciun efect asupra concentratiilor plasmatice ale vitaminelor liposolubile A, D si E, niciun efect asupra timpului de protrombina si la fel ca si alti agenti hipolipemianti nu a afectat productia de hormon steroidian adrenocortical.

Intr-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienti cu hipercolesterolemie heterozigota familiala au fost randomizati sa li se a