Azarga 10 mg / ml + 5 mg / ml x 1 flacon x 5 ml suspensie oftalmica
Prospect Azarga 10 mg / ml + 5 mg / ml x 1 flacon x 5 ml suspensie oftalmica
Indicații
Scăderea presiunii intraoculare (PIO) la pacienţi adulţicu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune intraoculară la care monoterapiadetermină reducerea insuficientă a PIO (vezi pct. 5.1).
Dozaj
Doze Utilizare la adulţi, inclusi v vârst nici
Doza este de o picătură AZARGA în sacul conjunctival al ochiului(ochilor) afectat(afectaţi), de două ori pe zi.
La aplicarea unei ocluzii nazolacrimale sau închiderea uşoară a pleoapelor, absorbţia sistemică este redusă. Poate rezulta deci o scădere a reacţiilor adverse sistemice şi o creştere a activităţii topice. (a se vedea punctul 4.4)
Dacă este omisă o doză, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare, după cum s-a planificat iniţial. Doza nu trebuie să depăşească o picătură în ochiul(ochii) afectat(afectaţi), de două ori pe zi.
La substituirea unui alt medicament oftalmic antiglaucomatos cu AZARGA, administrarea celuilalt medicament trebuie întreruptă, iar tratamentul cu AZARGA trebuie instituit începând din ziua următoare.Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea AZARGA la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
Insuficienţa hepatică şi renală
Nu au fost efectuate studii cu AZARGA sau cu timolol 5 mg/ml picături oftalmice la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei.
AZARGA nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul
creatininei <30 ml/min) sau la pacienţi cu acidoză hipercloremică (a se vedea punctul 4.3). Deoarece brinzolamida şi metabolitul său principal sunt excretate predominant prin rinichi, AZARGA este aşadar contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3).
AZARGA trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (a se vedea punctul 4.4).Mod de administrare Pentru uz oftalmic.
Pacienţii trebuie informaţi să agite bine flaconul înainte de utilizare. Dacă după îndepărtarea capacului sigiliul este desprins, îndepărtați-l înainte de a utiliza medicamentul.
Pentru a preveni contaminarea picurătorului şi a suspensiei, se va evita atingerea picurătorului de pleoape, zone învecinate sau alte suprafeţe. Pacienţilor li se va recomanda să păstreze flaconul bine închis când nu îl utilizează.
Dacă se utilizează mai multe medicamente oftalmice cu administrare topică, medicamentele trebuie administrate separat la interval de cel puţin 5 minute. Unguentele oftalmice trebuie administrate ultimele.
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanţa activă, sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la punctul 6.1.
Hipersensibilitate la alte beta-blocante.
Hipersensibilitate la sulfonamide (vezi pct. 4.4).
Boli reactive ale tractului respirator, incluzând astm bronşic, antecedente de astm bronşic, sau bronhopneumopatie obstructivă cronică severă.
Bradicardie sinusală, sindrom de sinus bolnav, bloc sinoatrial, bloc atrioventricular de gradul
II sau III necontrolat printr-un pacemaker. Insuficienţă cardiacă manifestă sau şoc cardiogen.
Rinită alergică severă.
Acidoză hipercloremică (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă renală severă.
Atenționări
Efecte sistemice
Brinzolamida şi timolol sunt absorbite sistemic. Din cauza componentei blocante beta
-adrenergice, timolol, se pot produce aceleaşi tipuri de reacţii adverse cardiovasculare, pulmonare sau alte reacţii adverse sistemice care se observă şi la administrarea sistemică a blocantelor beta-adrenergice. Incidenţa reacţiilor adverse sistemice după administrarea oftalmică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Reacţii de hipersensibilitate comune tuturor derivaţilor de sulfonamidă pot apărea la pacienţii
cărora li se administrează AZARGA, odată cu absorbţia sistemică a acestuia.T ulburări cardiace
În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare (ex. boli coronariene, angină Prinzmetal şi insuficienţă cardiacă) şi hipotensiune, tratamentul cu beta-blocante trebuie evaluat cu atenţie şi trebuie luată în considerare o schemă terapeutică cu alte substanţe active. Pacienţii cu afecţiuni
cardiovasculare trebuie monitorizaţi pentru a se observa semnele agravării acestor afecţiuni existente precum şi semnele de apariţie a unei reacţii adverse.
Din cauza efectului negativ pe care îl manifestă asupra timpului de conducţie, beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii cu bloc cardiac de gradul I.T ulburări vasculare
Pacienţii ce prezintă perturbări sau afecţiuni circulatorii periferice severe (ex. forme grave ale bolii Raynaud sau ale sindromului Raynaud) trebuie trataţi cu prudenţă.Hipertiroidie
Beta-blocantele pot de asemenea, să mascheze semnele hipertiroidiei.Slăbiciune musculară
Medicamentele blocante beta -adrenergice au fost indicate ca potenţatoare ale slăbiciunii musculare cu anumite simptome miastenice (de exemplu diplopie, ptoză şi slăbiciune generalizată).T ulburări respiratorii
În urma administrării oftalmice a unor beta-blocante la pacienţii care sufereau de astm, au fost raportate reacţii adverse respiratorii, incluzând moartea din cauza bronhospasmului.
AZARGA trebuie utilizat cu prudenţă, la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), în forme uşoare sau moderate şi numai atunci când beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.Hipoglicemie/diabet
Beta-blocantele trebuie administrate cu prudenţă la pacienţii care prezintă episoade hipoglicemice spontane sau la cei cu diabet insulino-dependent instabil, deoarece blocantele beta-adrenergice pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei acute.T ulburări acido-bazice
AZARGA conţine brinzolamida, o sulfonamidă. La administrarea topică pot apărea aceleaşi tipuri de reacţii adverse care sunt atribuite sulfonamidelor. În cazul administrării orale a inhibitorilor anhidrazei carbonice, au fost raportate tulburări ale echilibrului acido-bazic. Acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu risc de insuficienţă renală din cauza posibilului risc de acidoză metabolică.
Utilizarea acestui medicament trebuie întreruptă dacă apar semne de reacţii grave sau de hipersensibilitate.Vigilenţa mentală
Inhibitorii anhidrazei carbonice cu administrare orală pot afecta capacitatea de a efectua sarcini care necesită vigilenţă şi/sau coordonare fizică . Deoarece AZARGA este absorbit sistemic aceste efecte se pot produce şi în cazul administrării topice.Reacţii anafilactice
În timpul tratamentului cu beta-blocante, pacienţii care prezintă antecedente de teren atopic sau reacţie anafilactică severă la o varietate de alergeni pot să fie mai reactivi la contactul repetat cu aceşti alergeni sau nu obţină răspuns la dozele uzuale de adrenalină utilizate pentru tratarea reacţiilor anafilactice.Dezlipirea de retină
După administrarea terapiei supresive sub formă de soluţie apoasă (ex. timolol, acetazolamidă) în urma procedurilor chirurgicale filtrante, au fost raportate cazuri de dezlipire de retină.Anestezia din timpul procedurilor chirurgicale
Preparatele oftalmologice beta-blocante pot bloca efectele sistemice ale agoniştilor beta-adrenergici, cum este de exemplu adrenalina. Medicul anestezist trebuie să fie informat atunci când pacientul se află sub tratament cu timolol.Tratament concomitent
Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi potenţate atunci când timololul este administrat pacienţilor ce se află deja sub tratament cu un agent beta- blocant. Răspunsul acestor pacienţi la tratament trebuie atent monitorizat. Nu este recomandată utilizarea a doi agenţi beta-blocanţi adrenergici sau a doi inhibitori ai anhidrazei carbonice cu administrare topică (vezi pct. 4.5).
În cazul pacienţilor care urmează un tratament concomitent cu un inhibitor al anhidrazei carbonice administrat oral şi cu AZARGA, există posibilitatea apariţiei unui efect cumulativ al acţiunilor cunoscute la nivel sistemic .. Administrarea concomitentă a AZARGA şi a unui inhibitor de anhidrază carbonică nu a fost studiată şi nu este recomandată (vezi pct. 4.5).Efecte oculare
Există o experienţă limitată privind utilizarea AZARGA în tratamentul pacienţilor cu glaucom pseudo-exfoliativ sau glaucom pigmentar.Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului acestor pacienţi şi monitorizare strictă a PIO.
AZARGA nu a fost studiat la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust şi utilizarea nu este recomandată la aceşti pacienţi.
Beta-blocantele administrate oftalmic pot induce uscăciune oculară. Pacienţii cu afecţiuni corneene trebuie trataţi cu precauţie.
Rolul posibil al brinzolamidei asupra funcţiei endoteliului cornean nu a fost investigat la pacienţii cu cornee compromisă (în particular la pacienţii cu un număr scăzut de celule endoteliale). În mod specific, nu au fost studiaţi pacienţii care poartă lentile de contact, aşadar se recomandă urmărirea atentă a acestor pacienţi pe durata tratamentului cu brinzolamidă, deoarece inhibitorii anhidrazei carbonice pot afecta hidratarea corneană. Aceasta poate duce la decompensare corneană și edem, iar purtarea lentilelor de contact ar putea creşte riscul pentru cornee. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cu cornee compromisă, precum pacienţi cu diabet zaharat sau distrofii corneene.
AZARGA poate fi utilizat în timpul purtării lentilelor de contact cu o supraveghere atentă (a se vedea mai jos la punctul „Clorură de benzalconiu”).Clorura de benzalconiu
AZARGA conţine clorură de benzalconiu, care poate provoca iritaţia ochilor şi se cunoaşte faptul că duce la modificarea culorii lentilelor de contact moi. Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat. Pacienţii trebuie instruiţi să îşi scoată lentilele de contact înainte de aplicarea AZARGA şi să aştepte timp de 15 minute după instilarea dozei înainte de reinserarea acestora.
Despre clorura de benzalconiu s-a raportat, de asemenea, că produce cheratopatie punctiformă şi/sau cheratopatie toxică ulcerativă. Monitorizarea atentă este necesară în cazul utilizării frecvente sau prelungite.Insuficiență hepatică
AZARGA trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu insuficiență hepatică severă.
Interacțiuni
Nu s-au realizat studii specifice privind interacţiunea AZARGA cu alte medicamente.
AZARGA conţine brinzolamidă, un inhibitor al anhidrazei carbonice şi, deşi se administrează topic, este absorbit la nivel sistemic. În cazul inhibitorilor anhidrazei carbonice cu administrare orală au fost
raportate tulburări ale echilibrului acido-bazic. Trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi cu AZARGA potenţialul unor interacţiuni.
Există posibilitatea cumulării la efectele sistemice cunoscute de inhibiţie ale anhidrazei carbonice la pacienţii cărora li se administrează un inhibitor oral al anhidrazei carbonice şi picături oftalmice cu brinzolamidă. Administrarea concomitentă a picăturilor oftalmice cu brinzolamidă şi a inhibitorilor orali ai anhidrazei carbonice nu este recomandată.
Izoenzimele citocromului P-450 responsabile pentru metabolizarea brinzolamidei includ CYP3A4 (în principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9. Este de aşteptat ca inhibitorii CYP3A4 precum ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir şi troleandomicină să inhibe metabolizarea brinzolamidei de către CYP3A4. Se recomandă prudenţă în cazul în care inhibitorii CYP3A4 sunt administraţi concomitent. Cu toate acestea, acumularea brinzolamidei este puţin probabilă dat fiind faptul că eliminarea se realizează în principal pe cale renală. Brinzolamida nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P-450.
Există posibilitatea apariţiei de cumulare a efectelor care conduc la hipotensiune arterială şi/sau bradicardie marcată la administrarea concomitentă a soluţiei oftalmice ce conţine beta-blocant şi a blocanţilor canalelor de calciu, agenţilor beta-blocanţi adrenergici, antiaritmicelor (inclusiv amiodarona), glicozizilordigitalici, parasimpatomimeticelor, guanetidinei.
Beta blocantele pot încetini răspunsul la adrenalină utilizată în tratarea reacţiilor anafilactice. Trebuie acordatăatenţie deosebită pacienţilor cu atopie şi anafilaxie în antecedente (a se vedea punctul 4.4).
Reacţia hipertensivă la întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină poate fi potenţată la administrarea de beta-blocante. Se recomandă atenţie la utilizarea concomitentă a acestui medicament şi a clonidinei.
Potenţarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scăderea frecvenţei cardiace, depresie cardiacă) a fost raportată în cursul tratamentului asociat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu chinidină, fluoxetină, paroxetină) şi timolol. Se recomandă precauţie.
Beta-blocantele pot mări efectul de reducere aglicemiei al antidiabeticelor. Beta-blocantele pot masca semnele şi simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).
A fost raportată ocazional apariţia midriazei, ca rezultat al utilizării concomitente a beta-blocantelor oftalmice şi a adrenalinei (epinefrină).
Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea oftalmică a brinzolamidei şi a timololului de către femeile gravide. Studiile la animale cu brinzolamidă au indicat toxicitate reproductivă ca urmare a administrării sistemice, a se vedea punctul 5.3. AZARGA nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi pct. 4.2.
Studiile epidemiologice nu au demonstrat apariţia unor malformaţii, dar au indicat un risc de încetinire a creşterii fătului, la administrarea orală a beta-blocantelor. In plus, au fost observate la nou-născuţi semnele şi simptomele beta-blocadei (ex. bradicardie, hipotensiune, depresie respiratorie şi hipoglicemie), atunci când au fost administrate beta-blocante până la momentul naşterii. Dacă se administrează AZARGA până la naştere, nou-născutul trebuie atent monitorizat în primele zile de viaţă.Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă brinzolamida administrată oftalmic la om este excretată în laptele matern. Studiile la animale au evidenţiat că după administrarea orală, brinzolamida este excretată în laptele matern, a se vedea punctul 5.3.
Beta-blocantele sunt excretate în laptele matern. Cu toate acestea, la dozele terapeutice de timolol prezente în preparatele oftalmice, este puţin probabil ca în laptele matern să fie prezentă o cantitate suficientă pentru a produce simptomele beta-blocadei la sugar. Pentru a reduce absorbţia sistemică, vezi pct. 4.2.
Cu toate acestea, riscul pentru sugar nu poate fi exclus. Trebuie luată decizia fie de a înceta alăptarea sau de a înceta/întrerupe tratamentul cu AZARGA, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru mamă.Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii pentru a se evalua efectul administrării oculare topice a Azarga asupra fertilității la om.
Datele non-clinice nu indică existenţa vreunui efect al brinzolamidei sau al timololului asupra fertilităţii masculine sau feminine, după administrare orală. Nu se anticipează apariţia niciunui efect asupra fertilităţii masculine sau feminine la utilizarea AZARGA.
Condus auto
AZARGA are un impact minor asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
Înceţoşarea temporară a vederii sau alte forme de tulburare a vederii pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă la instilare survine înceţoşarea vederii, pacientul trebuie să aştepte până ce vederea redevine clară înainte de a conduce un vehicul sau de a folosi utilaje.
Inhibitorii anhidrazei carbonice pot afecta capacitatea de a efectua sarcini care necesită vigilenţă şi/sau coordonare fizică (vezi pct. 4.4).
Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
În studii clinice, cele mai frecvente reacţii adverse au fost înceţoşarea temporară a vederii, iritaţia oculară şi durerea oculară care s-au manifestat la aproximativ 2 până la 7% dintre pacienţi.Rezu matul reacţiilor adverse, prezentate sub formă de tabel
Următoarelereacţii adverse au fost raportate cu AZARGA și componentele sale individuale, brinzolamida și timololul, în timpul studiilor clinice şi în timpul monitorizării post-autorizare de punere pe piaţă. Acestea sunt clasificate conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (1/100 până la <1/10), mai puţin frecvente (1/1.000 până la 1/100), rare (1/10.000 până la 1/1.000), foarte rare (1/10.000) sau cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Disgeuzia (gust amar sau neobişnuit în gură după instilare) a fost o reacţie adversă sistemică frecvent raportată, asociată utilizării AZARGA în studiile clinice. Este posibil să fie determinată de trecerea picăturilor oftalmice în rinofaringe prin canalul nazolacrimal şi poate fi atribuită administrării brinzolamidei. Ocluzia nazolacrimală sau închiderea uşoară a pleoapei după instilare pot ajuta la reducerea apariţiei acestei reacţii (vezi pct. 4.2).
AZARGA conţine brinzolamidă, un inhibitor sulfonamidic al anhidrazei carbonice cu absorbţie sistemică. Efectele la nivel gastrointestinal şi la nivelul sistemului nervos, sanguin, renal şi metabolic se asociază în general cu administrarea sistemică a inhibitorilor anhidrazei carbonice. Acelaşi tip de reacţii adverse atribuit inhibitorilor orali ai anhidrazei carbonice, poate fi posibil şi la administrarea topică.
Timolol este absorbit în circulaţia sistemică. Aceasta poate provoca reacţii adverse nedorite, asemănătoare cu cele ce apar la administrarea sistemică a medicamentelor beta-blocante. Reacţiile adverse cunoscute includ reacţii adverse observate pentru clasa beta-blocantelor oftalmice. Reacţiile adverse suplimentare asociate cu utilizarea componentelor individuale care s-ar putea produce la administrarea AZARGA sunt incluse în tabelul anterior. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse sistemice după administrarea topică oftalmică este mai scăzută decât în cazul administrării sistemice. Pentru reducerea absorbţiei sistemice, vezi punctul 4.2.
Copii şi adolescenţi
AZARGA nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.
Supradozaj
În cazul ingestiei accidentale, simptomele de supradoză ale beta blocadei pot include bradicardie, hipotensiune arterială, insuficienţă cardiacă şi bronhospasm.
În cazul în care se produce un supradozaj cu AZARGA picături oftalmice, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Din cauza brinzolamidei,se pot produce afectarea echilibrului electrolitic, dezvoltarea unei stări de acidoză şi posibil efecte asupra sistemului nervos central. Valorile electroliţilor serici (în mod special ale potasiului) şi valorile pH-ului sanguin trebuie monitorizate. Studiile au demonstrat că timolol nu dializează rapid.
Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Oftalmologice, antiglaucomatoase şi miotice, ,codul ATC: S01ED51Mecanismul de acţiune
AZARGA conţine două substanţe active: brinzolamidă şi maleat de timolol. Aceste două componente scad presiunea intraoculară crescută, în principal prin reducerea secreţiei umorii apoase, însă realizează acest lucru prin mecanisme diferite de acţiune. Efectul combinat al acestordouă substanţe active are ca rezultat o reducere suplimentară a PIO, în comparaţie cu oricare dintre compuşi administrat separat.
Brinzolamida este un inhibitor puternic al anhidrazei carbonice umane II (AC-II), izoenzimă predominantă la nivel ocular. Inhibarea anhidrazei carbonice în procesele ciliare de la nivel ocular scade secreţia umorii apoase, probabil prin încetinirea formării de ioni de bicarbonat, urmată de reducerea transportului de sodiu şi fluide.
Timolol este un blocant adrenergic neselectiv fără acţiune simpatomimetică intrinsecă, de deprimare miocardică directă sau de stabilizare a membranei celulare. Studiile de tonografie şi fluorofotometrie la om sugerează că acţiunea sa predominantă este legată de reducerea formării umorii apoase şi de o uşoară creştere a facilitării fluxului.Efecte farmacodinamice
Efecte clinice:
Într-unstudiuclinic controlat, cu durata de 12 luni la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară care, în opinia investigatorului ar putea beneficia în urma unui tratament combinat, şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial între 25 şi 27 mmHg, reducerea medie a PIO la pacienţii în tratament cu AZARGA administrat de două ori pe zi a fost de 7 până la 9 mmHg.
Non-inferioritatea AZARGA comparat cu dorzolamidă 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml în reducerea medie a PIO a fost demonstrată în toate momentele evaluate la toate vizitele.
Într-un studiu clinic controlat, cu durata de şase luni, la pacienţi cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculară, şi o valoare medie a PIO la momentul iniţial între 25 şi 27 mmHg, valoarea medie a efectului de reducere a PIO la pacienţii în tratament cu AZARGA administrat de două ori pe zi a fost de 7 până la 9 mmHg, respectiv cu până la 3 mmHg mai mare decât la brinzolamidă 10 mg/ml administrată de două ori pe zi, şi cu până la 2 mmHg mai mare decât la timolol 5 mg/ml administrat de două ori pe zi. O reducere statistic superioară a valorii medii a PIO a fost observată în comparaţie atât cu brinzolamidă cât şi cu timolol la toate momentele de evaluare şi vizitele efectuate pe durata studiului.
În treistudii clinice controlate, disconfortul ocular la administrarea AZARGA a fost semnificativ mai scăzut faţă de dorzolamidă 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
Proprietăți farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea topică oculară, brinzolamida şi timolol sunt absorbite prin cornee şi în circulaţia sistemică. Într-un studiu farmacocinetic, la subiecţi sănătoşi s-a administrat brinzolamidă (1 mg) pe cale oralăde două ori pe zi, timp de 2 săptămâni, pentru scurtarea timpului până la atingerea stării de echilibru înainte deiniţierea administrării AZARGA. În urma administrării AZARGA de două ori pe zi timp de 13 săptămâni, concentraţiile brinzolamidei în hematii au atins valori medii de 18,8 3,29 µM, 18,1 2,68 µM şi 18,4 3,01 µM în săptămânile 4, 10 şi respectiv 15, indicând menţinerea concentraţiilor brinzolamidei în hematii la starea de echilibru.
La starea de echilibru, după administrarea AZARGA, valorile medii ale concentraţiilor plasmatice Cmax şi ASC0-12h ale timolol au fost cu 27% şi, respectiv cu 28% mai scăzute (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; ASC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng h/ml) în comparaţie cu administrarea timolol 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; ASC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). Expunerea sistemică mai scăzută la timolol după administrarea AZARGA, nu este clinic relevantă. După administrarea AZARGA, valoarea medie Cmax a timolol a fost atinsă la 0,79 ± 0,45 ore.
Distribuţie
Legarea brinzolamidei de proteinele plasmatice este moderată (aproximativ 60%). Brinzolamidaeste sechestrată în hematii datorită afinităţii mari de legare de AC-II şi într-o mai mică măsură de AC-I. Metabolitul său activ, N-dezetil se acumulează de asemenea în hematii unde se leagă în principal de AC-I. Afinitatea brinzolamidei şi a metabolitului său faţă de AC din hematii şi ţesuturi are ca rezultat concentraţii plasmatice reduse.
Datele privind distribuţia în ţesutul ocular la iepuri au evidenţiat că timolol poate fi măsurat în umoarea apoasă până la 48 de ore după administrarea AZARGA. La starea de echilibru, timolol este detectat în plasmaumanătimp de până la 12 ore după administrarea AZARGA.
Metabolizare
Căile metabolice în metabolizarea brinzolamidei implică N-dealchilare, O-dealchilare şi oxidarea lanţului său lateral N-propil. N-dezetilbrinzolamida este un metabolit principal al brinzolamidei, care se formează la om, şi care se leagă de asemenea de AC-I în prezenţa brinzolamidei şi se acumulează în hematii. Studiile in vitro arată că metabolizarea brinzolamidei implică în principal CYP3A4 precum şi cel puţin patru alte izoenzime (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 şi CYP2C9).
Timolol este metabolizat pe două căi. Una dintre căi formează o catenă laterală de etanolamină la inelul de tiadiazol, iar cealaltă produce o catenă laterală etanolică la azotul morfolinic şi o a doua catenă laterală similară cu un grup carbonil adiacent la azot. Metabolizarea timololului este mediată în principal de CYP2D6.Eliminare
Brinzolamida este eliminată în principal pe cale renală (aproximativ 60%). Aproximativ 20% din doză a fost identificată în urină sub formă de metaboliţi. Brinzolamida şi N-dezetil-brinzolamida sunt componentele predominante carese regăsesc în urină împreună cu cantităţi minime (urme) (<1%) ale metaboliţilor N-dezmetoxipropil şi O-dezmetil.
Timolol şi metaboliţii săi sunt eliminaţi în principal pe cale renală. Aproximativ 20% dintr-o doză de timolol este excretată nemodificată în urină, iar restul este eliminat în urină sub formă de metaboliţi. Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru timolol este de 4,8 ore după administrarea AZARGA.Date preclinice de siguranţă Brinzolamida
Datele non-clinice nu au evidenţiat un risc special la om la administrarea de brinzolamidă, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea la doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul carcinogen.
Studiile privind efectele toxice asupra dezvoltării, efectuate la iepuri cu doze orale de brinzolamidă de până la 6 mg/kg şi zi (de 214 ori doza clinică zilnică recomandată de 8 g/kg şi zi), nu au evidenţiat efecte asupra dezvoltării fătului, în ciuda unei toxicităţi semnificative constatate la mamă. Studii similare efectuate la şobolan au avut ca rezultat o uşoară reducere a osificării craniului şi segmentelor de stern la fetuşii femelelor tratate cu brinzolamidă în doze de 18 mg/kg şi zi (de 642 de ori doza clinică zilnică recomandată), dar nu şi la 6 mg/kg şi zi. Aceste date au fost constatate la doze care au determinat acidoză metabolică cu reducerea luării în greutate la femele şi scăderea greutăţii fetale. Reducerea greutăţii fetale, asociată dozei, a fost observată la puii femelelor la care s-a administrat brinzolamidă pe cale orală, variind de la o uşoară scădere (cam 5-6%) la o doză de 2 mg/kg şi zi, până la aproape 14% la o doză de 18 mg/kg şi zi. În timpul alăptării nu s-au înregistrat efecte nocive la pui până la o doză de 5 mg/kg şi zi.Timolol
Datele non-clinice nu au evidenţiat un risc special la om la administrarea de timolol, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, şi potenţialul carcinogen. Studiile privind efectele toxice ale timolol asupra funcţiei de reproducere au evidenţiat întârzierea osificării fetale la şobolani fără efecte nocive asupra dezvoltării postnatale (50 mg/kg şi zi sau de 3.500 de ori doza clinică zilnică de 14 micrograme/kg şi zi) şi creşterea re-sorbţiei fetale la iepuri (90 mg/kg şi zi sau de 6.400 de ori doza clinică zilnică).
| SKU | 60196 |
|---|---|
| OTC | Nu |
| EAN | 07613421168087 |
| Brand | NOVARTIS PHARMA SERVICES |
| Line | Nici unul |