Farydak 20 mg x 6 caps.

Indicatii
Farydak, administrat in combinatie cu bortezomib si dexametazona, este indicat pentru tratamentul pacientilor adulti cu mielom multiplu recidivant si/sau refractar carora li s-au administrat cel putin doua scheme anterioare de tratament incluzand bortezomib si o substanta imunomodulatoare.
 
Dozaj
Tratamentul cu Farydak trebuie initiat de un medic experimentat in administrarea terapiilor antineoplazice.

Doze

Doza initiala recomandata de panobinostat este de 20 mg, administrata oral, o data pe zi, in zilele 1, 3, 5, 8, 10 si 12 ale unui ciclu de 21 zile. Initial, pacientii trebuie tratati timp de opt cicluri.

Varstnici

Pacientii cu varsta peste 65 ani au prezentat o frecventa mai ridicata a anumitor reactii adverse si intreruperea tratamentului din cauza reactiilor adverse. Se recomanda monitorizarea mai frecventa a pacientilor cu varsta peste 65 ani, mai ales in cazurile de trombocitopenie si toxicitate gastro- intestinala (vezi pct. 4.4 si 4.8).

La pacientii cu varsta de peste 75 ani, poate fi avuta in vedere o ajustare a dozelor initiale ale componentelor schemei combinate, in functie de starea generala a pacientului si de bolile concomitente. Tratamentul cu panobinostat poate fi inceput la o doza de 15 mg si, daca este tolerat in primul ciclu, doza poate fi crescuta la 20 mg in al doilea ciclu. Tratamentul cu bortezomib poate fi inceput la o doza de 1,3 mg/ m2 o data pe saptamana, in zilele 1 si 8, si tratamentul cu dexametazona la doza de 20 mg in zilele 1 si 8.

Copii si adolescenti

Panobinostat nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti sub varsta de 18 ani in indicatia de mielom multiplu (vezi pct. 5.2).

Inhibitori potenti ai CYP3A4

La pacientii care iau concomitant medicamente care sunt inhibitori potenti ai CYP3A si/sau Pgp, inclusiv si nu numai ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol si nefazodon, doza de panobinostat trebuie scazuta la 10 mg (vezi pct. 4.5). Daca este necesara administrarea continua a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avuta in vedere o crestere a dozei de la 10 la 15 mg in cadrul ciclurilor ulterioare in functie de tolerabilitatea pacientului.

La pacientii cu insuficienta hepatica carora li se administreaza concomitent medicamente care sunt inhibitori potenti ai CYP3A4, trabuie evitata administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experientei si datelor de siguranta la aceasta grupa de pacienti.

Nu trebuie inceputa administrarea inhibitorilor CYP3A la pacientii carora li s-a administrat deja o doza scazuta de panobinostat din cauza reactiilor adverse. Daca nu se poate evita administrarea, pacientii trebuie monitorizati atent si poate fi avuta in vedere scaderea in continuare a dozei sau intreruperea definitiva a tratamentului, dupa cum este indicat clinic (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Farydak trebuie administrat pe cale orala, o data pe zi, numai in zilele programate, la aceeasi ora a zilei. Capsulele trebuie inghitite intregi, cu apa, cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2) si nu trebuie deschise, sfaramate sau mestecate. Daca se omite o doza, aceasta poate fi luata pana la 12 ore de la ora programata pentru administrarea dozei. Daca apar varsaturi, pacientul nu trebuie sa ia o doza suplimentara, ci trebuie sa ia doza urmatoare uzuala prescrisa.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Alaptarea (vezi pct. 4.6).

Atentionari
Panobinostat este utilizat in tratament combinat. Prin urmare, informatiile privind prescrierea bortezomibului si dexametazonei trebuie consultate inainte de initierea tratamentului cu panobinostat.

Scaderea valorilor hemoleucogramei

Au fost raportate reactii adverse hematologice, inclusiv trombocitopenie severa, neutropenie si anemie (gradul 3 pana la 4 CTC), la pacientii tratati cu panobinostat. Prin urmare, trebuie efectuata o hemoleucograma inainte de initierea tratamentului cu panobinostat, cu monitorizare frecventa in timpul tratamentului (mai ales inainte de fiecare injectie cu bortezomib conform RCP-ului bortezomibului).

Inainte de initierea tratamentului, numarul initial de trombocite trebuie sa fie 100 x 109/l, iar numarul absolut initial de neutrofile (NAN) 1,0 x 109/l. Numarul de trombocite trebuie sa fie 100 x 109/l inainte de initierea oricarui ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).

In studiul de faza 3, in mod normal, trombocitopenia a revenit la valoarea initiala pana la inceputul urmatorului ciclu de 21 zile (vezi Figura 1). Timpul median pana la instalare pentru trombocitopenie gradele 3 si 4 a fost de o luna si timpul median de revenire a fost de 12 zile.

Figura 1 Numarul median de trombocite in timp (Studiul D2308, Set de siguranta, cicluri 1-8)
(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex

PBO+BTZ+Dex

Ciclu:Zi

500

400

300

200

100

Trombocite 10 x 109/l
PAN+BTZ+Dex n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155

PBO+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188

PAN=panobinostat BTZ= bortezomib Dex = dexametazona

La pacientii cu trombocitopenie de gradul 3 CTC (numarul trombocitelor mai mic de 50 x 109/l, insotit de hemoragie), poate fi necesara intreruperea temporara a administrarii panobinostatului si/sau scaderea dozei ulterioare. Pot fi necesare transfuzii cu trombocite conform indicatiilor clinice (vezi pct. 4.2 si 4.8).

Hemoragie

Hemoragia a fost raportata la pacienti in timpul tratamentului cu panobinostat. A fost raportata hemoragie de gradele 3 sau 4 CTC la 4,2% dintre pacienti, inclusiv cazuri de hemoragie gastro- intestinala si pulmonara, cu rezultate letale. Prin urmare, medicii si pacientii trebuie sa fie atenti la riscul crescut de aparitie a trombocitopeniei si la posibilitatea aparitiei hemoragiei, mai ales la pacientii cu tulburari de coagulare sau la cei carora li se administreaza terapie anticoagulanta.

Infectie

Au fost raportate infectii localizate si sistemice, inclusiv pneumonie, alte infectii bacteriene, infectii fungice invazive, cum sunt aspergiloza sau candidoza, si infectii virale, inclusiv hepatita B si herpes simplex, la pacientii carora li s-a administrat panobinostat. Unele dintre aceste infectii (de exemplu pneumonia) au fost severe (de exemplu au dus la aparitia sepsisului sau la insuficienta organica sau multiorgan) si au avut rezultate letale (vezi pct. 4.8). De observat, in timp ce neutropenia de gradele 3 si 4 a fost observata la 28%, respectiv 7% dintre pacienti, neutropenia febrila a fost observata la 1% dintre pacienti (vezi pct. 4.8). Medicii si pacientii trebuie sa fie atenti la riscul crescut de aparitie a infectiei la administrarea panobinostat.

Tratamentul cu Farydak nu trebuie initiat la pacientii cu infectii active. Infectiile existente trebuie tratate anterior initierii terapiei. In timpul tratamentului cu panobinostat, pacientii trebuie monitorizati pentru a se identifica semnele si simptomele infectiilor; daca se stabileste un diagnostic de infectie, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfectios si trebuie avute in vedere intreruperea sau oprirea definitiva a tratamentului cu Farydak.

Daca se stabileste un diagnostic de infectie fungica sistemica invaziva, administrarea panobinostat trebuie intrerupta si trebuie instituit tratament antifungic adecvat.

Tulburari gastro-intestinale

Au fost raportate greata severa, diaree, constipatie si varsaturi, uneori necesitand utilizarea de antiemetice si antidiareice, la pacientii tratati cu Farydak (vezi pct. 4.8). Valorile lichidiene si electrolitice, mai ales cele ale potasiului, magneziului si fosfatului, trebuie monitorizate periodic in timpul terapiei si corectate conform indicatiilor clinice pentru a preveni posibila deshidratare si tulburarile electrolitice (vezi pct. 4.2).

Poate fi avuta in vedere administrarea profilactica a antiemeticelor (de exemplu proclorperazina), la latitudinea medicului si in conformitate cu practica medicala locala. Medicamentele antiemetice, asociate cu un risc cunoscut de prelungire a intervalului QT, cum sunt dolasetron, granisetron, ondansetron si tropisetron, trebuie utilizate cu precautie (vezi pct. 4.5).

La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomanda ca pacientului sa i se administreze un antidiareic (de exemplu loperamida) sau orice tratament suplimentar in conformitate cu recomandarile locale privind tratamentul. Dupa caz, pot fi utilizate lichide de inlocuire si electroliti administrati intravenos. Medicamentele cu proprietati laxative trebuie utilizate cu precautie din cauza potentialului lor de exacerbare a diareei. Pacientilor trebuie sa li se recomande sa se adreseze medicului lor pentru a discuta administrarea oricarui laxativ.

Modificari ale electrocardiogramei

Panobinostat poate prelungi repolarizarea ventriculara cardiaca (intervalul QT).

Nu au fost raportate episoade de prelungire a intervalului QTcF mai mare de 500 msec la administrarea unei doze de Farydak de 20 mg in studiul clinic de faza 3, in combinatie cu bortezomib si dexametazona. Datele clinice centralizate provenite de la peste 500 pacienti tratati cu panobinostat in monoterapie, in indicatii multiple si la diverse niveluri de dozare, au evidentiat faptul ca incidenta prelungirii intervalului QTc de gradul 3 CTC (QTcF mai mare de 500 msec) a fost de aproximativ 1% per total si de 5% sau peste acest procentaj la administrarea unei doze de 60 mg sau mai mare; nu au fost observate episoade de torsada varfurilor.

O analiza suplimentara sugereaza faptul ca riscul prelungirii intervalului QTc nu creste in timp (vezi pct. 4.2).

QTcF trebuie sa fie <480 msec inainte de inceperea tratamentului cu Farydak.

Monitorizarea adecvata a electrolitilor (de exemplu potasiu, magneziu si fosfor) si a EKG-ului trebuie efectuate la momentul initial si, periodic, pe durata tratamentului, mai ales la pacientii cu reactie adversa gastro-intestinala severa (vezi pct. 4.2).

Farydak trebuie utilizat cu precautie la pacientii care prezinta deja un risc semnificativ de aparitie a prelungirii intervalului QTc. Acesta include pacientii:

cu sindrom QT lung.
cu boala cardiaca necontrolata sau semnificativa, inclusiv infarct miocardic recent, insuficienta cardiaca congestiva, angina pectorala instabila sau bradicardie clinic semnificativa.
Administrarea concomitenta a medicamentelor despre care se stie ca determina prelungirea intervalului QTc trebuie realizata cu precautie (vezi pct. 4.5).

In cazul administrarii concomitente a medicamentelor care pot creste concentratiile plasmatice ale panobinostatului, cum sunt inhibitorii potenti ai CYP3A4, este necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.5 si 4.2).

Hepatotoxicitate

Au fost raportate disfunctie hepatica, in principal, cresteri tranzitorii usoare ale valorilor transaminazelor si bilirubinei totale, la pacientii in timpul tratamentului cu panobinostat.

Functia hepatica trebuie monitorizata anterior tratamentului si, regulat, pe durata tratamentului. Daca rezultatele testelor functiei hepatice indica anomalii conform clasificarii NCI- CTEP, se recomanda ajustari ale dozelor la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata si pacientul trebuie monitorizat pana cand valorile revin la normal sau la valorile anterioare tratamentului. Panobinostat nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta hepatica severa din cauza lipsei experientei si datelor de siguranta la aceasta populatie. De asemenea, trebuie avuta in vedere ajustarea dozei de bortezomib (vezi RCP bortezomib si Tabelul 6).

Varstnici

Se recomanda monitorizarea mai frecventa a pacientilor cu varste peste 65 ani, mai ales in cazurile de trombocitopenie si toxicitate gastro-intestinala (vezi pct. 4.8 si pct. 4.2).

La pacientii cu varsta de peste 75 ani, poate fi avuta in vedere ajustarea dozelor initiale ale componentelor schemei combinate (vezi pct. 4.2), in functie de starea generala a pacientului si de bolile concomitente.

Inductori puternici ai CYP3A4

Inductorii potenti pot reduce eficacitatea panobinostatului, prin urmare, trebuie evitata administrarea concomitenta a inductorilor potenti ai CYP3A4, inclusiv si nu numai carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina si sunatoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Femei aflate la varsta fertila

Femeile aflate la varsta fertila care utilizeaza panobinostat in combinatie cu bortezomib si dexametazona trebuie sa utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.5 si 4.6 si RCP-ul bortezomibului si al dexametazonei). Femeile care utilizeaza contraceptive hormonale trebuie sa utilizeze in mod suplimentar o metoda contraceptiva de tip bariera.

Hipotiroidie

In Studiul D2308 au fost raportate evenimente de hipotiroidie la 8 din 381 pacienti tratati cu panobinostat + bortezomib + dexametazona, dintre care 2 au necesitat tratament. Functiile glandei tiroide si glandei hipofize trebuie monitorizate prin masurarea valorilor hormonale (de exemplu T4 liber si TSH), conform indicatiilor clinice (vezi pct. 4.2).

Interactiuni
Metabolizarea Farydak are loc prin cai mediate sau nu de CYP. Aproximativ 40% din panobinostat se metabolizeaza prin CYP3A4. Metabolizarea prin CYP2D6 si 2C19 a fost minora. Prin urmare, medicamentele care pot influenta activitatea enzimei CYP3A4 pot modifica farmacocinetica panobinostatului. Panobinostatul este un substrat P- gp.

Substante care pot creste concentratiile plasmatice ale panobinostat

Administrarea concomitenta a unei doze unice de 20 mg panobinostat impreuna cu ketoconazol, un inhibitor potent CYP3A, a crescut Cmax si ASC ale panobinostat de 1,6, respectiv 1,8 ori, comparativ cu panobinostat administrat in monoterapie.

La pacientii care iau concomitent medicamente care sunt sunt inhibitori potenti CYP3A si/sau Pgp, inclusiv si nu numai ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazol si nefazodon, doza de panobinostat trebuie scazuta (vezi pct. 4.2).

Pacientii trebuie instruiti sa evite consumul de carambola, grapefruit, suc de grepfrut, rodie si suc de rodie, deoarece se cunoaste ca acestea inhiba enzimele citocromului P450 3A si pot creste biodisponibilitatea panobinostatului.

Substante despre care se anticipeaza ca scad concentratiile de panobinostat

Proportia de panobinostat metabolizata prin CYP3A4 este de aproximativ 40%. In cadrul studiilor clinice in mielomul multiplu, expunerea la panobinostat a scazut cu aproximativ 20% in urma utilizarii concomitente de dexametazona, care este un inductor CYP3A4 usor/moderat, dependent de doza. Se anticipeaza ca inductorii potenti au efecte mai accentuate si pot reduce eficacitatea panobinostatului.

Prin urmare, trebuie evitata utilizarea concomitenta a inductorilor potenti CYP3A4, inclusiv si nu numai carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina si sunatoare (Hypericum perforatum).

Substante ale caror concentratii plasmatice pot fi crescute de panobinostat

Panobinostat a crescut Cmax si ASC ale dextrometorfan (un substrat al CYP2D6) de 1, 8, respectiv 1,6 ori, si nu se poate exclude faptul ca efectul poate fi mai accentuat la un substrat CYP2D6 mai sensibil. Se va evita administrarea panobinostat la pacientii care iau substraturi CYP2D6 cu indice terapeutic mic (inclusiv si nu numai pimozida). Cand Farydak este administrat impreuna cu substraturi sensibile CYP2D6 (de exemplu atomoxetin, dextrometorfan, metoprolol, nebivolol, perfenazin si pimozida), se modifica doza fiecarui substrat CYP2D6 in functie de tolerabilitate si se monitorizeaza frecvent pacientii pentru depistarea aparitiei reactiilor adverse.

Substante a caror expunere plasmatica poate fi scazuta de panobinostat

Contraceptive hormonale

In prezent, nu se cunoaste daca panobinostat poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. In plus, cand panobinostat este administrat impreuna cu dexametazona, despre care se cunoaste ca este un inductor slab pana la moderat al CYP3A4, ca si impreuna cu alte enzime si transportori, trebuie avut in vedere riscul unei eficacitati reduse a contraceptivelor. Femeile care utilizeaza contraceptive hormonale trebuie sa utilizeze suplimentar o metoda contraceptiva de tip bariera.

Nu sunt disponibile date care sa poata fi utilizate pentru a exclude riscul ca panobinostat sa poata fi un inductor slab al enzimei CYP3A4 la nivelul tractului gastro-intestinal. Acest lucru ar putea duce la o expunere usor scazuta la substraturi sensibile CYP3A4.

Interactiuni farmacodinamice anticipate

Prelungirea intervalului QT

Pe baza datelor preclinice si clinice, panobinostat are potentialul de a prelungi intervalul QT. Nu este recomandata administrarea concomitenta a medicamentelor antiaritmice (inclusiv si nu numai amiodarona, disopiramida, procainamida, chinidina si sotalol) si alte substante care sunt cunoscute ca prelungind intervalul QT (inclusiv si nu numai clorochina, halofantrina, claritromicina, metadona, moxifloxacin, bepridil si pimozida). Trebuie utilizate cu precautie medicamentele antiemetice cu un risc cunoscut de prelungire a intervalului QT, cum sunt dolasetron, granisetron, ondansetron si tropisetron (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Femei cu potential fertil/Contraceptia la barbati si femei

Pe baza datelor la animale, se anticipeaza ca probabilitatea ca panobinostat sa creasca riscul aparitiei atat a decesului fetal, cat si a anomaliilor scheletale de dezvoltare, la administrarea la gravide, este mare. Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa efectueze un test de sarcina inainte de inceperea tratamentului cu Farydak si trebuie sa utilizeze o metoda eficace de contraceptie pe durata tratamentului si timp de trei luni de la ultima doza de Farydak. Femeile care utilizeaza contraceptive

hormonale trebuie sa utilizeze suplimentar o metoda contraceptiva de tip bariera.

Datorita modului sau de actiune citostatic/citotoxic, panobinostat poate influenta calitatea spermei formate pe durata tratamentului. Barbatii activi din punct de vedere sexual care utilizeaza Farydak si partenerele lor de sex femeiesc trebuie sa utilizeze o metoda contraceptiva foarte eficienta pe durata tratamentului administrat barbatului si timp de sase luni de la ultima doza de Farydak luata de acesta.

Cand panobinostat este administrat impreuna cu dexametazona, cunoscuta a fi un inductor slab pana la moderat al CYP3A4, cat si cu alte enzime si transportori, trebuie avut in vedere riscul reducerii eficacitatii contraceptivelor hormonale. Suplimentar, in prezent, nu se cunoaste daca panobinostat poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale, prin urmare, femeile care utilizeaza contraceptive hormonale trebuie sa utilizeze o metoda suplimentara de contraceptie de tip bariera.

Sarcina

Nu exista studii clinice privind administrarea Farydak la pacientele gravide. Studiile la animale au

evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere si toxicitate embriofetala (vezi pct. 5.3). Datorita modului de actiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potential la fat este ridicat. Farydak trebuie utilizat numai in timpul sarcinii daca beneficiile anticipate depasesc posibilele riscuri pentru fat. Daca medicamentul este utilizat in timpul sarcinii sau daca pacienta devine gravida in timpul administrarii medicamentului, pacienta trebuie informata cu privire la posibilul risc la adresa fatului.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca panobinostat se excreta in laptele uman. Dat fiind modul sau citostatic/citotoxic de actiune, alaptarea este contraindicata in timpul tratamentului cu Farydak (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Pe baza datelor nonclinice, fertilitatea masculina poate fi compromis in urma tratamentului cu Farydak (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Farydak are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. In timpul administrarii Farydak pot aparea ameteli (vezi pct. 4.8).

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Datele privind siguranta panobinostat au fost evaluate dintr-un total de 451 pacienti cu mielom multiplu, tratati cu panobinostat, in combinatie cu bortezomib si dexametazona, si dintr-un total de 278 pacienti tratati cu panobinostat in monoterapie.

Datele de siguranta raportate mai jos se bazeaza pe studiul clinic de faza 3 (Panorama 1) la 381 pacienti cu mielom multiplu, tratati cu panobinostat 20 mg o data pe zi, de trei ori pe saptamana, intr-o schema de dozare cu 2 saptamani de administrare si 1 saptamana pauza, in combinatie cu bortezomib si dexametazona. Durata mediana a expunerii in cadrul studiului a fost de 5,0 luni. 15,7% dintre pacienti au fost expusi la tratamentul din cadrul studiului timp de 48 saptamani.

Cele mai frecvente reactii adverse non- hematologice au fost diaree, fatigabilitate, greata si varsaturi. Toxicitatile hematologice derivate din tratament au inclus trombocitopenie, anemie, neutropenie si limfopenie.

QTcF mai mare de 480 si mai mic de 500 msec a fost inregistrat la 1,3% dintre pacienti. A fost observata o modificare de mai mult de 60 msec fata de valoarea de baza la 0,8% dintre pacienti. Niciun pacient nu a prezentat un QTcF absolut mai mare de 500 msec.

Au fost raportate evenimente cardiace (cele mai frecvente, fibrilatii atriale, tahicardie, palpitatii si tahicardie sinusala) la 17,6% dintre pacientii tratati cu panobinostat + bortezomib + dexametazona comparativ cu 9,8% dintre pacientii tratati cu placebo + bortezomib + dexametazona si au fost raportate evenimente de sincopa la 6,0% comparativ cu respectiv 2,4%.

Oprirea tratamentului din cauza reactiilor adverse, indiferent de cauza, a fost observata la 36,2% dintre pacienti. Cele mai frecvente reactii adverse (RA) care au condus la oprirea tratamentului au fost diaree (4,5%), astenie si fatigabilitate (2,9% fiecare) si pneumonie (1,3%).

Decesele in timpul tratamentului, care nu au fost cauzate de indicatia studiului (mielom multiplu), au fost raportate la 6,8% dintre pacientii tratati cu panobinostat + bortezomib + dexametazona comparativ cu 3,2% dintre pacientii tratati cu placebo + bortezomib + dexametazona.