Inovum 20 mg / 5 mg x 28 comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Inovum 20 mg/5 mg comprimate filmate

Inovum 40 mg/5 mg comprimate filmate

Inovum 40 mg/10 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Inovum 20 mg/5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de Inovum conţine olmesartan medoxomil 20 mg şi amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină) 5 mg.

Inovum 40 mg/5 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat de Inovum conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină) 5 mg.

Inovum 40 mg/10 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat de Inovum conţine olmesartan medoxomil 40 mg şi amlodipină (sub formă de besilat de amlodipină) 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat

Inovum 20 mg/5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde, de culoare albă, diametru 6 mm, marcate cu C73 pe una dintre feţe.

Inovum 40 mg/5 mg, comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde de culoare crem, diametru 8 mm, marcate cu C75 pe una dintre feţe.

Inovum 40 mg/10 mg, comprimate filmate

Comprimate filmate rotunde de culoare roşu-brun, diametru 8 mm, marcate cu C77 pe una dintre feţe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Inovum este indicat la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil sau amlodipină, administrate în monoterapie (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Adulţi
Doza recomandată de Inovum este de 1 comprimat pe zi.

Inovum 20 mg/5 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu olmesartan medoxomil 20 mg sau amlodipină 5 mg, administrate în monoterapie.

Inovum 40 mg/5 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Inovum 20 mg/5 mg.

Inovum 40 mg/10 mg se administrează la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat cu Inovum 40 mg/5 mg.

Se recomandă o stabilire treptată a dozelor componentelor individuale, înainte de trecerea la combinaţia în doză fixă. În cazul în care este adecvat clinic, poate fi luată în considerare trecerea directă de la monoterapie la combinaţia în doză fixă.

Pentru a facilita administrarea, pacienţii trataţi cu olmesartan medoxomil şi amlodipină, sub formă de comprimate separate, pot fi trecuţi la comprimatele de Inovum care conţin aceleaşi doze ale componentelor.

Inovum poate fi luat cu sau fără alimente.

Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau peste)

În general, la persoanele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei recomandate, dar creşterea dozei trebuie realizată cu precauţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Dacă în cursul stabilirii treptate a dozelor este necesară administrarea dozei maxime zilnice de 40 mg olmesartan medoxomil, tensiunea arterială trebuie monitorizată strict.

Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei 20-60 ml/min), conform experienţei limitate de administrare de doze mari la acest grup de pacienţi, doza maximă de olmesartan medoxomil este de 20 mg olmesartan medoxomil o dată pe zi. Utilizarea de Inovum la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) nu este recomandată (vezi pct. 4.4, pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei.

Insuficienţă hepatică
Inovum trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă o doză iniţială de 10 mg olmesartan medoxomil zilnic iar doza maximă nu trebuie să depăşească 20 mg o dată pe zi. La pacienţii cu insuficienţă hepatică care sunt trataţi cu diuretice şi/sau alte medicamente antihipertensive, se recomandă monitorizarea strictă a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale. Nu există experienţă cu privire la utilizarea olmesartan medoxomil la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienţii cu afecţiuni hepatice şi nu s-a stabilit schema terapeutică. Ca urmare, Inovum trebuie administrat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu a fost studiată farmacocinetica amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu cea mai mică doză, care ulterior poate fi crescută lent. Utilizarea Inovum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Inovum la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Comprimatul trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă).

Comprimatul nu trebuie mestecat şi trebuie administrat la aceeaşi oră, în fiecare zi.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţele active, la derivaţii de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică severă şi obstrucţie biliară (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă a Inovum cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2 ) (vezi pct.4.5 și pct. 5.1).

Din cauza componentei amlodipină, Inovum este, de asemenea, contraindicat la pacienţii cu: - hipotensiune arterială severă - şoc (inclusiv şoc cardiogen) - obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoza aortică de grad mare) - insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienţi cu hipovolemie sau depleţie de sodiu
La pacienţii cu depleţie volumică şi/sau de sodiu, determinată de tratament diuretic intensiv, regim alimentar cu restricţie de sare, diaree sau vărsături, în special după administrarea primei doze, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică. Se recomandă corectarea acestui status înainte de administrarea de Inovum sau monitorizarea clinică strictă la iniţierea tratamentului.

Alte afecţiuni care determină stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (adică pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boli renale subiacente, incluzând stenoza de arteră renală), tratamentul cu alte medicamente care acţionează asupra acestui sistem, cum sunt antagoniştii receptorilor de angiotensină II, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rar, insuficienţă renală acută.

Hipertensiune renovasculară
Există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi de insuficienţă renală, în cazul în care pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficienţă renală şi transplant renal
Când se utilizează Inovum la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale potasiului şi creatininei. Utilizarea Inovum nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) (vezi pct. 4.2, pct. 5.2). Nu există experienţă cu privire la administrarea de Inovum la pacienţii cu transplant renal recent sau la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (adică clearance-ul creatininei < 12 ml/min).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA):

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskiren (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Insuficienţă hepatică
Expunerea la amlodipină şi olmesartan medoxomil este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2). Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul în care se administrează Inovum la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, doza de olmesartan medoxomil nu trebuie să depăşească 20 mg (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat utilizând doze începând de la partea inferioară a intervalului de doze şi se recomandă prudenţă, atât la iniţierea tratamentului, cât şi la creşterea dozelor. Utilizarea Inovum la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Hiperkaliemie
Similar altor antagonişti ai angiotensinei II şi inhibitori ai ECA, în timpul tratamentului, în special în cazul prezenţei insuficienţei renale şi/sau insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.5), poate să apară hiperkaliemie. La pacienţii cu risc este recomandată monitorizarea strictă a concentraţiilor plasmatice ale potasiu. Utilizarea concomitentă de suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau de alte medicamente care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului (heparină, etc.) trebuie efectuată cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Litiu
Similar altor antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, administrarea concomitentă de Inovum cu litiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Stenozặ de valvă aortică sau mitrală; cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Din cauza componentei amlodipină din Inovum, similar tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată precauţie specială la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Hiperaldosteronism primar
În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Ca urmare, utilizarea Inovum nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Insuficienţă cardiacă
La persoanele cu predispoziţie, ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate modificări ale funcţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă, a căror funcţie renală poate fi dependentă de sistemul renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) şi cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi (rar) cu insuficienţă renală acută şi/sau deces.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie. Într-un studiu controlat cu placebo, de lungă durată cu amlodipină, efectuat la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa III-IV NYHA) incidenţa raportată a edemului pulmonar, a fost mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct.5.1). Blocantele canalelor de calciu, cum este amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, deoarece acestea pot creşte riscul unor viitoare evenimente cardiovasculare şi mortalităţii.

Enteropatia de tip sprue:

În cazuri foarte rare, diareea severă, cronică cu pierdere substanţială în greutate a fost raportată la pacienții tratați cu olmesartan câteva luni până la ani de la inițierea tratamentului, posibil cauzată de o reacţie de hipersensibilitate întârziată, localizată. Biopsiile intestinale la aceşti pacienţi au demonstrat de multe ori atrofie a vilozităților. Dacă un pacient dezvoltă aceste simptome în timpul tratamentului cu olmesartan, și în absența altor etiologii evidente, tratamentul cu olmesartan trebuie întrerupt imediat și nu trebuie repornit. Dacă diareea nu se ameliorează în timpul săptămânii de după întreruperea tratamentului, trebuie luat în considerare consultul de specialitate (de exemplu, un gastroenterolog).

Diferenţe etnice
Similar tuturor celorlalţi antagonişti ai angiotensinei II, efectul de scădere a tensiunii arteriale al

Inovum poate fi ceva mai mic la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii aparţinând celorlalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a statusului hiporeninemic în cadrul populaţiei hipertensive aparţinând rasei negre.

Vârstnici
Creşterea dozei la vârstnici trebuie făcută cu grijă (vezi pct. 5.2).

Sarcina
Tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Doar în cazul în care este considerată esenţială continuarea tratamentului cu antagonişti ai angiotensinei II, pacientele care au planificat o sarcină trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, al cărui profil de siguranţă pentru utilizarea în timpul sarcinii este stabilit. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu antagonişti ai angiotensinei II trebuie întrerupt imediat, şi, dacă este adecvat, trebuie iniţiat tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Alte atenţionări
Similar oricărui medicament antihipertensiv, la pacienţii cu afecţiune cardiacă ischemică sau cu afecţiune ischemică cerebrovasculară, scăderea marcată a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat filmat, adică practic “nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Interacţiuni potenţiale legate de combinaţia în doză fixă Inovum:

Trebuie luate în calcul în cazul administrării concomitente cu:

Alte medicamente antihipertensive:
Efectul de scădere a tensiunii arteriale al Inovum poate fi crescut prin administrarea concomitentă cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu alfa blocante, diuretice).

Interacţiuni potenţiale legate de componenta olmesartan medoxomil a Inovum:

Nu este recomandată administrarea concomitentă cu:

Inhibitori ECA, blocanţi ai receptorilor angiotensinei II sau aliskiren:

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskiren, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Medicamente care influenţează concentraţia plasmatică a potasiului

Administrarea concomitentă cu diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, înlocuitori de sare care conţin potasiu sau cu alte medicamente care determină creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului (de exemplu heparină, inhibitori ai ECA) poate duce la creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). Dacă trebuie prescrise concomitent cu Inovum medicamente care influenţează concentraţia plasmatică a potasiului, este recomandată monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului.

Litiu
În cursul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei şi, rar, cu antagonişti de angiotensină II, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi ale toxicităţii litiului. Ca urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă a Inovum cu litiu (vezi pct. 4.4). Dacă se dovedeşte necesară administrarea concomitentă a Inovum cu litiu, este recomandată monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a litiului.

Administrare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (> 3 g pe zi) şi AINS neselective: În cazul administrării simultane de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS, poate să apară atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II cu AINS poate determina creşterea riscului de afectare a funcţiei renale şi poate duce la o creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului. Ca urmare, este recomandată monitorizarea funcţiei renale la iniţierea unui astfel de tratament concomitent, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Colesevelam, chelator al acizilor biliari:

Administrarea concomitentă a clorhidratului de colesevelam, un medicament care se ataşează de acizii biliari, reduce expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă de olmesartan și reduce t1/2 . Administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam scade efectul interacțiunii cu alte medicamente. Administrarea olmesartan medoxomil cu cel puțin 4 ore înainte de doza de clorhidrat de colesevelam trebuie să fie luată în considerare (vezi pct. 5.2).

Informaţii suplimentare
După tratamentul cu un antiacid (hidroxid de aluminiu şi magneziu), s-a observat o scădere uşoară a biodisponibilităţii olmesartan.

Olmesartan medoxomil nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii warfarinei sau farmacocineticii digoxinei. La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă a olmesartan medoxomil cu pravastatină nu a avut efecte clinic semnificative asupra farmacocineticii niciuneia dintre componente.

In vitro, olmesartan nu a avut efecte inhibitorii, clinic semnificative, asupra enzimelor citocromului uman P450, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 şi nu a avut sau a avut efecte inductoare minime asupra activităţii citocromului P450 la şobolan. Nu sunt de aşteptat interacţiuni clinic semnificative între olmesartan şi medicamentele metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450 enumerate mai sus.

Interacţiuni potenţiale legate de componenta amlodipină din Inovum:

Efecte ale altor medicamente asupra amlodipinei

Inhibitori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori CYP3A4 puternici sau moderaţi (inihibitori de protează, antifungice cu structură azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina creşterea semnificativă a expunerii la amlodipină Semnificaţia clinică a acestor variaţii PK poate fi mai pronunţată la vârstnici. Există un risc crescut de hipotensiune arterială. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor şi poate fi necesară ajustarea dozelor.

Inductori ai CYP3A4
Concentraţia plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuţi CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale şi avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât şi după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum).

Nu se recomandă administrarea amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut, deoarece la unii pacienţi poate fi crescută biodisponibilitatea, determinând creşterea efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

Dantrolen (soluţie perfuzabilă): la animale s-a observat fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular cu hiperkaliemie, după administrarea de verapamil şi administrarea intravenoasă de dantrolen. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă ca administrarea concomitentă de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, să fie evitată la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în managementul hipertermiei maligne.

Efectele amlodipinei asupra altor medicamente

Efectul de scădere a tensiunii arteriale al amlodipinei potenţează efectul de scădere a tensiunii arteriale al altor medicamente antihipertensive.

În studii clinice de interacţiune, amlodipina nu influenţează farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Simvastatină: administrarea concomitentă de doze multiple de 10 mg de amlodipină cu 80 mg simvastatină a dus la o creştere de 77% a expunerii la simvastatină, comparativ cu simvastatina în monoterapie. La pacienţii trataţi cu amlodipină, trebuie limitatặ doza de simvastatină la 20 mg pe zi.

Tacrolimus: Există un risc de creştere a concentraţiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipina. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus şi ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Mecanismul ţintă al inhibitorilor rapamicinei (mTOR): inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus şi everolimus sunt substraturi ale CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A. La administrarea în asociere cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creşte expunerea inhibitorilor mTOR.

Ciclosporină: Într-un studiu prospectiv efectuat la pacienți cu transplant renal, a fost observată o creștere medie de 40% a concentraţiilor minime de ciclosporină atunci când este utilizată concomitent cu amlodipina. Administrarea concomitentă a Inovum cu ciclosporina poate crește expunerea la ciclosporină. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei minime de ciclosporină, în timpul administrării concomitente cu amlodipina şi reducerea dozei de ciclosporină dacă este necesar.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina (vezi pct. 4.3)
Nu există date cu privire la utilizarea Inovum la gravide. La animale, nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere cu Inovum.

Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Inovum)

Utilizarea antagoniştilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor angiotensinei II este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Cu toate că nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării de antagonişti de angiotensină II, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu antagonişti de angiotensină II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu antagonişti de angiotensină II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu antagonişti de angiotensină II în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la antagonişti de angiotensină II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ai căror mame au utilizat antagonişti de angiotensină II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Amlodipinặ (substanţă activă din Inovum)

Date asupra unui număr limitat de sarcini expuse, nu indică faptul că amlodipina sau alt antagonist al receptorilor de calciu au efecte nocive asupra sănătăţii fătului. Cu toate acestea, există riscul unui travaliu prelungit.

În concluzie, Inovum nu este recomandat în timpul primului trimestru de sarcină şi este contraindicat în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Alăptarea
La şobolani, olmesartan se excretă în lapte. Cu toate acestea, la om, nu se cunoaşte dacă olmesartan se excretă în laptele matern.

Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporţia dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 - 7 %, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaşte efectul amlodipinei asupra sugarului. În timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Inovum şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Fertilitatea
Modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoidului au fost raportate la unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu. Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte un potenţial efect al amlodipinei asupra fertilităţii. Într-un studiu efectuat la şobolani au fost observate efecte adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Inovum poate avea o influenţă mai mică sau mai mare asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de

a folosi utilaje. Ocazional, la pacienţii care urmează un tratament antihipertensiv, e posibil să apară ameţeli, cefalee, greaţă sau oboseală care pot diminua capacitatea de a reacţiona.

Se recomandă precauţie, în special, la începutul tratamentului.
4.8 Reacţii adverse
Inovum:

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu Inovum sunt edemul periferic (11,3%), cefaleea (5,3%) şi ameţelile (4,5%).

Reacţiile adverse ale Inovum în studii clinice, studii de siguranţă post-autorizare şi raportare spontană precum şi reacţiile adverse ale fiecărui component în parte, olmesartan medoxomil şi amlodipina, pe baza profilului de siguranţă al acestor substanţe, sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Pentru a clasifica apariţia reacţiilor adverse s-a folosit următoarea terminologie:

Foarte frecvente ( 1 /10)

Frecvente ( 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100)

Rare ( 1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Clasificarea Reacţii adverse Frecvenţe

MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Combinaţia în doză Olmesartan Amlodipina

fixă olmesartan/amlodipina Tulburări Leucocitopenie Foarte rare hematologice şi limfatice Trombocitopenie Mai puţin Foarte rare

frecvente Tulburări ale Reacţii Rare Foarte rare sistemului alergice/hipersensibilitate imunitar la medicament

Reacţii anafilactice Mai puţin

frecvente Tulburări Hiperglicemie Foarte rare metabolice şi de nutriţie Hiperkaliemie Mai puţin frecvente Rare

Hipertrigliceridemie Frecvente

Hiperuricemie Frecvente

Tulburări psihice Confuzie Rare

Depresie Mai puţin

frecvente Insomnie Mai puţin

frecvente Iritabilitate Mai puţin

frecvente Scăderea libidoului Mai puţin frecvente

Modificări ale dispoziţiei Mai puţin (inclusiv anxietate) frecvente

Tulburări ale Ameţeli Frecvente Frecvente Frecvente sistemului Disgeuzie Mai puţin nervos frecvente

Cefalee Frecvente Frecvente Frecvente (în special la începutul tratamentului)

Hipertonie Foarte rare

Hipoestezie Mai puţin frecvente Mai puţin

frecvente Letargie Mai puţin frecvente

Parestezie Mai puţin frecvente Mai puţin

frecvente Neuropatie periferică Foarte rare

Ameţeli posturale Mai puţin frecvente

Tulburări de somn Mai puţin

frecvente Somnolenţă Frecvente

Sincopă Rare Mai puţin

frecvente Tremor Mai puţin

frecvente Tulburări Cu frecvenţă extrapiramidale necunoscută

Tulburări oculare Tulburări de vedere Frecvente (incluzând diplopia)

Tulburări Tinitus Mai puţin acustice şi frecvente vestibulare Vertij Mai puţin frecvente Mai puţin

frecvente Tulburări Angina pectorală Mai puţin Mai puţin cardiace frecvente frecvente

(inclusiv agravarea anginei pectorale) Aritmie (inclusiv Mai puţin bradicardia, tahicardia frecvente ventriculară şi fibrilaţia atrială)

Infarct miocardic Foarte rare

Palpitaţii Mai puţin frecvente Frecvente

Tahicardie Mai puţin frecvente

Tulburări Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente Rare Mai puţin vasculare frecvente

Hipotensiune arterială Mai puţin frecvente ortostatică

Înroşire trecătoare a feţei Rare Frecvente

Vasculită Foarte rare

Tulburări Bronşită Frecvente respiratorii, Tuse Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin toracice şi frecvente mediastinale Dispnee Mai puţin frecvente Frecvente Faringită Frecvente

Rinită Frecvente Mai puţin

frecvente Tulburări gastro- Durere abdominală Frecvente Frecvente intestinale Stări alterate ale Frecvente

tranzitului (inclusiv diareea şi constipaţia) Constipaţie Mai puţin frecvente

Diaree Mai puţin frecvente Frecvente

Uscăciunea gurii Mai puţin frecvente Mai puţin

frecvente Dispepsie Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Gastrită Foarte rare

Gastroenterită Frecvente

Hiperplazie gingivală Foarte rare

Greaţă Mai puţin frecvente Frecvente Frecvente

Pancreatită Foarte rare

Durere abdominală Mai puţin frecvente superioară

Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin Mai puţin frecvente frecvente

Enteropatie de tip sprue Foarte rare (vezi pct. 4.4)

Tulburări Creşterea enzimelor Frecvente Foarte rare hepatobiliare hepatice (mai

consistente în prezenţa colestazei) Hepatită Foarte rare

Icter Foarte rare

Afecţiuni Alopecia Mai puţin cutanate şi ale frecvente ţesutului subcutanat Angioedem Rare Foarte rare

Dermatita alergică Mai puţin frecvente

Eritem polimorf Foarte rare

Exantem Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente Dermatita exfoliativă Foarte rare

Hiperhidroză Mai puţin

frecvente Fotosensibilitate Foarte rare

Prurit Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente Purpură Mai puţin

frecvente Edem Quincke Foarte rare

Erupţie cutanată Mai puţin frecvente Mai puţin Mai puţin tranzitorie frecvente frecvente

Decolorarea pielii Mai puţin

frecvente Sindrom Stevens- Foarte rare

Johnson

Necroliză epidermică Cu frecvenţă toxică necunoscută

Urticarie Rare Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente Tulburări Edem articular Frecvente musculo- Artralgie Mai puţin scheletice şi ale frecvente ţesutului Artrită Frecvente conjunctiv Durere de spate Mai puţin frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Spasm muscular Mai puţin frecvente Rare Frecvente

Mialgie Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente Durere în extremităţi Mai puţin frecvente

Dureri scheletice Frecvente

Tulburări renale Insuficienţă renală acută Rare şi ale căilor Hematurie Frecvente urinare Creşterea frecvenţei Mai puţin

urinării frecvente Tulburări de micţiune Mai puţin

frecvente Nocturie Mai puţin

frecvente Polachiurie Mai puţin frecvente

Insuficienţă renală Rare

Infecţia tractului urinar Frecvente

Tulburări ale Disfuncţie Mai puţin frecvente Mai puţin aparatului genital erectilă/impotenţă frecvente şi sânului Ginecomastie Mai puţin

frecvente Tulburări Astenie Mai puţin frecvente Mai puţin Frecvente generale şi la frecvente nivelul locului de Durere în piept Frecvente Mai puţin administrare frecvente Edem facial Rare Mai puţin frecvente

Oboseală Frecvente Frecvente Frecvente

Simptome asemănătoare Frecvente gripei

Letargie Rare

Stare generală de rău Mai puţin Mai puţin

frecvente frecvente Edem Frecvente Foarte

frecvente Durere Frecvente Mai puţin

frecvente Edem periferic Frecvente Frecvente

Edem coroziv Frecvente

Investigaţii Creşterea creatininei Mai puţin frecvente Rare diagnostice sanguine

Creşterea creatininei Frecvente fosforice sanguine

Scăderea potasiului seric Mai puţin frecvente

Creşterea ureei sanguine Frecvente

Creşterea acidului uric în Mai puţin frecvente sânge

Creşterea gama glutamil Mai puţin frecvente transferazei

Scăderea greutăţii Mai puţin corporale frecvente

Creşterea greutăţii Mai puţin corporale frecvente

În asociere temporală cu administrarea de blocanţi ai receptorilor angiotensinei II, au fost raportate cazuri izolate de rabdomioliză. La pacienţii trataţi cu amlodipină, au fost raportate cazuri izolate de sindrom extrapiramidal.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Simptome:
Nu există experienţă privind supradozajul cu Inovum. Cele mai probabile efecte ale supradozajului cu olmesartan medoxomil sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; bradicardia poate fi întâlnită dacă apare stimulare parasimpatică (vagală). Este de aşteptat ca supradozajul cu amlodipină să ducă la vasodilataţie periferică marcată cu hipotensiune arterială marcată şi, posibil, tahicardie reflexă. S-a raportat hipotensiune arterială sistemică marcată şi potenţial prelungită până la şoc urmat de deces.

Tratament:
Dacă ingestia este recentă, poate fi luat în considerare lavajul gastric. La subiecţii sănătoşi, s-a demonstrat că administrarea de cărbune activat imediat sau până la 2 ore după ingestia de amlodipină reduce substanţial absorbţia amlodipinei.

Hipotensiunea arterială semnificativă clinic determinată de supradozajul cu Inovum necesită tratament intensiv de susţinere a sistemului cardiovascular, incluzând monitorizarea strictă a funcţiei cardiace şi pulmonare, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulator şi a debitului urinar. Pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale poate fi util un vasoconstrictor, cu condiţia să nu existe contraindicaţii pentru utilizarea sa. Administrarea intravenoasă de gluconat de calciu poate fi benefică pentru a contracara efectele blocării canalelor de calciu.

Deoarece amlodipina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să aducă vreun beneficiu. Nu este cunoscut clearance-ul prin dializă al olmesartan.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi blocante ale canalelor de calciu, codul

ATC: C09DB02.

Mecanism de acţiune
Inovum este o combinaţie în doză fixă între un antagonist al receptorului de angiotensină II, olmesartan medoxomil şi un blocant al canalelor de calciu, besilat de amlodipină. Combinaţia dintre aceste substanţe active are un efect antihipertensiv sinergic aditiv, reducând tensiunea arterială într-o măsură mai mare decât fiecare componentă în parte.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Inovum

Într-un studiu cu design factorial, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, cu durată de 8 săptămâni, efectuat pe 1940 pacienţi (71% de tip caucazian şi 29% de tip non-caucazian), tratamentul cu fiecare combinaţie de doze a Inovum a dus la scăderi semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale diastolice şi sistolice, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărei componente. Modificarea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost dependentă de doză: -24/-14 mmHg (combinaţia în doză fixă 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinaţia în doză fixă 40 mg/5 mg) şi -30/-19 mmHg (combinaţia în doză fixă 40 mg/10 mg). Inovum 40 mg/5 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică, în clinostatism, cu 2,5/1,7 mmHg în plus faţă de Inovum 20 mg/5 mg. În mod similar, Inovum 40 mg/10 mg a scăzut tensiunea arterială sistolică/diastolică în clinostatism, cu încă 4,7/3,5 mmHg faţă de Inovum 40 mg/5 mg. Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (< 140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 42,5%, 51,0% şi 49,1% pentru Inovum 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, respectiv 40 mg/10 mg. Cea mai mare parte a efectului antihipertensiv al Inovum a fost, în general, obţinută în primele 2 săptămâni de tratament.

Un al doilea studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a evaluat eficacitatea adăugării amlodipinei la tratamentul pacienţilor caucazieni a căror tensiune arterială a fost inadecvat controlată după 8 săptămâni de administrare a 20 mg olmesartan medoxomil, în monoterapie. La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu 20 mg olmesartan medoxomil, tensiunea arterială sistolică/diastolică s-a redus cu -10,6/-7,8 mmHg, după un tratament cu durata de 8 săptămâni. Adăugarea a 5 mg amlodipină, timp de 8 săptămâni, a dus la reducerea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006). Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi < 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 44,5% pentru pacienţii trataţi cu combinaţia în doză fixă 20 mg/5 mg comparativ cu 28,5% la cei trataţi numai cu 20 mg olmesartan medoxomil.

Un studiu suplimentar a evaluat adăugarea de diverse doze de olmesartan medoxomil la pacienţi caucazieni, a căror tensiune arterială nu a fost controlată adecvat după 8 săptămâni de monoterapie cu 5 mg amlodipină. La pacienţii care au fost trataţi în continuare numai cu 5 mg amlodipină, tensiunea arterială sistolică/diastolică a fost redusă cu -9,9/-5,7 mmHg, după încă 8 săptămâni. Adăugarea de 20 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat scăderea tensiunii arteriale sistolice/diastolice cu - 15,3/-9,3 mmHg, iar adăugarea de 40 mg olmesartan medoxomil a avut ca rezultat o scădere a tensiunii arteriale cu-16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001). Procentul de pacienţi la care s-a atins obiectivul principal de normalizare a tensiunii arteriale (<140/90 mmHg la pacienţii fără diabet zaharat şi 130/80 mmHg la pacienţii cu diabet zaharat) a fost de 29,9% la grupul care a fost tratat în continuare 5 mg amlodipină, în monoterapie, de 53,5% la grupul tratat cu Inovum 20 mg/5 mg şi de 50,5% la grupul tratat cu Inovum 40 mg/5 mg.

Nu sunt disponibile date randomizate la pacienţii hipertensivi a căror tensiune arterială nu este controlată terapeutic, care urmează tratament combinat cu Inovum, administrat în doză medie, comparativ cu cei la care se stabilesc treptat dozele de amlodipină sau olmesartan, utilizate în monoterapie, până la doză maximă.

Cele trei studii efectuate confirmă faptul că efectul de scădere a tensiunii arteriale al Inovum, administrat o dată pe zi, s-a menţinut pe toată durata intervalului de 24 ore dintre doze, cu un raport între valoarea minimă şi cea maximă pentru răspunsul sistolic şi cel diastolic de 71% - 82% şi cu eficacitate menţinută în interaval de 24 de ore, confirmată prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale.

Efectul antihipertensiv al Inovum a fost similar, indiferent de vârstă şi sex, şi a fost asemănător la pacienţii cu şi fără diabet zaharat.

În două studii deschise, nerandomizate, extinse, după un an de tratament, s-a demonstrat eficacitatea susţinută a utilizării Inovum 40 mg/5 mg, la 49 -67 % dintre pacienţi.

Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Inovum)

Componenta olmesartan medoxomil a Inovum este un antagonist selectiv al receptorului de angiotensină II de tip 1 (AT1). Olmesartan medoxomil este convertit rapid la metabolitul activ farmacologic, olmesartan. Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină- angiotensină-aldosteron şi are un rol important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale. Efectele angiotensinei II includ vasoconstricţie, stimularea sintezei şi eliberării aldosteronului, stimulare cardiacă şi reabsorbţie renală de sodiu. Olmesartan blochează efectul vasoconstrictor şi pe cel de stimulare a secreţie de aldosteron al angiotensinei II, prin blocarea legării sale de receptorul AT1, la nivel tisular, incluzând muşchii netezi vasculari şi glanda suprarenală. Acţiunea olmesartan este independentă de sursa sau de calea sintezei angiotensinei II. Antagonizarea selectivă a receptorilor angiotensinei II (AT1) de către olmesartan determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi II şi la o oarecare scădere a concentraţiilor plasmatice ale aldosteronului.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartan medoxomil determină o scădere a tensiunii arteriale, dependentă de doză, de lungă durată. Nu există nicio dovadă de hipotensiune arterială la administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.

După administrarea o dată pe zi la pacienţii cu hipertensiune arterială, olmesartan medoxomil determină o scădere eficace şi constantă a tensiunii arteriale, pe durata intervalului de 24 de ore dintre doze. Administrarea o dată pe zi a determinat scăderi similare ale tensiunii arteriale ca şi administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, divizată în două prize.

În cazul tratamentului continuu, scăderile maxime ale tensiunii arteriale s-au obţinut după 8 săptămâni de la iniţierea tratamentului, cu toate că un procent substanţial al efectului de scădere a tensiunii arteriale a fost observat, deja, după 2 săptămâni de tratament.

Efectul olmesartan medoxomil asupra mortalităţii şi morbidităţii nu este încă cunoscut.

Studiul randomizat de prevenire a microalbuminuriei diabetice cu olmeasartan (ROADMAP) pe 4447 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, normo-albuminurie și cel puțin un factor suplimentar de risc cardiovascular a investigat dacă tratamentul cu olmesartan ar putea întârzia instalarea microalbuminuriei. În timpul urmăririi pe o durata medie de 3,2 ani, pacienţii au primit olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, cu excepția inhibitorilor ECA sau BRA.

Studiul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului, în obiectivul primar, în timpul până la debutul microalbuminuriei în favoarea olmesartan. După ajustarea diferenţelor de TA scăderea acestui risc nu a atins o semnificaţie statistică. 8,2% (178 din 2160) din pacienții din grupul olmesartan medoxomil și 9,8% (210 din 2139) în grupul placebo au dezvoltat microalbuminurie.

Pentru obiectivele secundare, evenimente cardiovasculare au avut loc la 96 pacienți (4,3%) cu olmesartan și la 94 pacienți (4,2%), cu placebo. Incidenţa mortalităţii de cauză cardiovasculară a fost mai mare cu olmesartan, comparativ cu tratamentul cu placebo (15 pacienţi (0,7%) faţă de 3 pacienţi (0,1%)), în ciuda ratelor similare de accident vascular cerebral non-letal (14 pacienți (0,6%) faţă de 8 pacienţi (0,4%)), infarct miocardic non-letal (17 pacienți (0,8%) față de 26 pacienți (1,2%)) și de mortalitate de cauză non-cardiovasculară (11 pacienți (0,5%) față de 12 pacienți (0,5%)). Mortalitatea generală cu olmesartan a crescut numeric (26 pacienţi (1,2%) față de 15 pacienți (0,7%)), care a fost determinată în principal de către un număr mai mare de evenimente cardiovasculare letale.

Studiul privind reducerea incidenţei de boală renală în stadiul cel mai avansat în nefropatia diabetică (ORIENT) a investigat efectele olmesartan asupra rezultatelor renale si cardiovasculare la 577 pacienţi japonezi şi chinezi cu diabet zaharat de tip 2 cu nefropatie cunoscută. În timpul urmăririi medii de 3,1 ani, pacienţii au primit olmesartan sau placebo, în plus față de alte medicamente antihipertensive, inclusiv inhibitori ai ECA.

Obiectivul primar compus (timpul până la primul eveniment de dublare a creatininei serice, boala renală în stadiul cel mai avansat, toate cauzele de mortalitate), a avut loc la 116 pacienţi din grupul cu olmesartan (41,1%) și 129 pacienți din grupul placebo (45,4%) (HR 0,97 (95% CI 0,75-1,24); p = 0,791). Obiectivul secundar cardiovascular compus a apărut la 40 pacienți tratați cu olmesartan (14,2%) și la 53 pacienți cărora li s-a administrat placebo (18,7%). Obiectivul compus cardiovascular a inclus decesul de cauză cardiovasculară la 10 (3,5%) dintre pacienţii care au primit olmesartan faţă de 3 (1,1%) dintre cei care au primit placebo, mortalitatea generală 19 (6,7%) faţă de 20 (7,0%), accident vascular cerebral non-letal 8 (2,8%) comparativ cu 11 ( 3,9%) și respectiv, infarct miocardic non-letal 3 (1,1%) față de 7 (2,5%).

Amlodipină (substanţă activă din Inovum)

Componenta amlodipină din Inovum este un blocant al canalelor de calciu, care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu prin canalele de tip L, voltaj-dependente de la nivelul inimii şi muşchilor netezi. Datele experimentale indică faptul că amlodipina se leagă atât de situsurile de legare dihidropiridinice cât şi de cele non-dihidropiridinice. Amlodipina acţionează relativ selectiv la nivel vascular, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectul antihipertensiv al amlodipinei provine din efectul relaxant direct asupra muşchilor netezi arteriali, care duce la scăderea rezistenţei periferice şi, astfel, la scăderea tensiunii arteriale.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina determină o scădere a tensiunii arteriale, dependentă de doză, de lungă durată. Nu există nicio dovadă cu privire la hipotensiune arterială după administrarea primei doze, de tahifilaxie în timpul tratamentului de lungă durată sau de hipertensiune arterială de rebound, după întreruperea bruscă a tratamentului.

După administrarea de doze terapeutice la pacienţii cu hipertensiune arterială, amlodipina produce o scădere eficace a tensiunii arteriale în decubit dorsal, în poziţie şezând şi în ortostatism. Utilizarea de lungă durată a amlodipinei nu este asociată cu modificări semnificative ale frecvenţei cardiace şi ale concentraţiilor plasmatice ale catecolamine. La pacienţii cu hipertensiune arterială, cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină reduc rezistenţa vasculară renală, cresc rata de filtrare glomerulară şi au efect asupra fluxului plasmatic renal, fără modificarea fracţiei de filtrare sau proteinurie.

În studii de hemodinamică efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi în studiile clinice bazate pe teste de exerciţiu fizic, efectuate la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa II -IV NYHA, s-a constatat faptul că amlodipina nu produce nicio deteriorare clinică, cuantificabilă prin toleranţa la exerciţii fizice, fracţia de ejecţie ventriculară stângă şi prin semne şi simptome clinice.

Un studiu controlat cu placebo (PRAISE) destinat să evalueze pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa

III-IV NYHA ce au primit digoxină, diuretice şi inhibitori ai ECA, a demonstrat că amlodipina nu a determinat o creştere a riscului de mortalitate sau a riscului asociat de mortalitate şi morbiditate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Într-un studiu de urmărire, de lungă durată, controlat cu placebo, (PRAISE 2) cu amlodipină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă clasa III-IV NYHA, fără simptome clinice sau obiective sugestive de etiologie ischemică, la doze stabile de inhibitori ECA, digitalice şi diuretice, amlodipina nu a avut nici un efect asupra mortalităţii totale sau cardiovasculare. În acelaşi grup de pacienţi, tratamentul cu amlodipină a fost asociat cu o creştere a incidenţei edemului pulmonar, deşi nu poate fi relaţionată cu o diferenţă semnificativă în incidenţa agravării insuficienţei cardiace faţă de placebo.

Studiu cu privire la tratamentul de prevenţie a infarctului miocardic (ALLHAT)

Un studiu dublu-orb, randomizat, pentru investigarea morbidităţii-mortalităţii, denumit Studiul privind

Prevenirea Ischemiei Miocardice Acute prin Tratament Antihipertensiv şi Hipolipemiant (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - ALLHAT) a fost efectuat pentru a compara tratamentul cu medicamente mai noi, şi anume amlodipina 2,5-10 mg pe zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinoprilul 10-40 mg pe zi (inhibitor al ECA) ca tratamente de primă intenţie, cu administrarea unui diuretic tiazidic, clortalidona 12,5-25 mg pe zi, în hipertensiunea arterială uşoară şi moderată. Un total de 33.357 pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 ani sau peste au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o perioadă medie de 4,9 ani. Pacienţii au prezentat cel puţin un factor de risc suplimentar pentru boala coronariană, infarct miocardic sau accident vascular cerebral în antecedente (> 6 luni înainte de înrolării în studiu) sau altă boală cardiovasculară aterosclerotică confirmată (în total 51,5%), diabet de tip 2 (36,1%), valoarea HDL colesterol <35 mg/dl (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiografie (20,9%), statut de fumător în momentul includerii în studiu (21,9%).

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost unul combinat, incluzând boală coronariană cu evoluţie letală sau infarct miocardic non-letal. Între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă nu au fost diferenţe semnificative privind criteriul final principal de evaluare: RR (risc relativ) 0,98 cu CI (interval de încredere) 95% [0,90-1,07], p=0,65. Dintre criteriile finale secundare de evaluare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu final de evaluare, cardiovascular combinat) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu amlodipină comparativ cu grupul tratat cu clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38 cu CI 95% [1,25-1,52], p<0,001). Cu toate aceste, nu au fost înregistrate diferenţe privind mortalitatea de orice cauză între grupul tratat cu amlodipină şi cel la care s-a administrat clortalidonă: RR 0,96 cu CI 95% [0,89-1,02], p=0,20).

Alte informaţii:
Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II. ONTARGET este un studiu efecuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II. Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Inovum

După administrarea pe cale orală de Inovum, concentraţiile plasmatice maxime ale olmesartan şi amlodipinei sunt atinse la 1,5 - 2 ore, respectiv 6 - 8 ore. Viteza şi extinderea absorbţiei celor două substanţe active din compoziţia Inovum sunt echivalente cu viteza şi extinderea absorbţiei după ingestia celor două componente sub formă de comprimate separate. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea olmesartan şi amlodipinei din compoziţia Inovum.

Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Inovum)

Absorbţie şi distribuţie
Olmesartan medoxomil este un promedicament. Acesta este transformat rapid în metabolitul activ farmacologic, olmesartan, prin intermediul esterazelor de la nivelul mucoasei intestinale şi din sângele portal, în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Nu a fost detectat olmesartan medoxomil netransformat sau lanţ lateral de medoxomil în plasmă sau în excreţii. Biodisponibilitatea absolută medie a olmesartan, administrat sub forma farmaceutică de comprimat, a fost de 25,6%.

Media concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a olmesartan este atinsă în aproximativ 2 ore după administrarea pe cale orală de olmesartan medoxomil, iar concentraţiile plasmatice ale olmesartan cresc aproximativ liniar cu creşterea dozelor orale unice, până la aproximativ 80 mg.

Alimentele au un efect minim asupra biodisponibilităţii olmesartan şi, ca urmare, olmesartan medoxomil poate fi administrat cu sau fără alimente.

Nu au fost observate diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica olmesartan legate de sex.

Olmesartan se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (99,7%), dar potenţialul de interacţiune clinic semnificativă, cu deplasare de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice, între olmesartan şi alte substanţe active care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, administrate concomitent, este mic (fapt confirmat de absenţa unei interacţiuni semnificative clinic între olmesartan medoxomil şi warfarină). Legarea olmesartan de celulele sanguine este neglijabilă. Volumul mediu de distribuţie, după administrarea intravenoasă, este mic (16 - 29 l).

Metabolizare şi eliminare
Clearance-ul plasmatic total al olmesartan a fost cel obişnuit de 1,3 l/oră (CV 19%) şi a fost relativ mic, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). După administrarea unei doze orale unice de olmesartan medoxomil, marcat cu 14C, 10%-16% din doza marcată radioactiv a fost excretată pe cale renală (cea mai mare parte în primele 24 de ore după administrarea dozei), iar restul radioactivităţii recuperate a fost excretat prin materii fecale. Pe baza biodisponibilităţii sistemice de 25,6%, se poate calcula că olmesartan absorbit este eliminat atât prin excreţie renală (aproximativ 40%) cât şi prin excreţie hepatobiliară (aproximativ 60%). Toată radioactivitatea recuperată a fost identificată ca olmesartan. Nu a fost detectat niciun alt metabolit semnificativ. Recircularea enterohepatică a olmesartan este minimă. Deoarece un procent mare de olmesartan se excretă pe cale biliară, utilizarea la pacienţii cu obstrucţie biliară este contraindicată (vezi pct. 4.3). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartan este cuprins între 10 şi 15 ore, după administrarea orală de doze repetate. Starea de echilibru este atinsă după administrarea primelor câteva doze şi nu se observă acumulare suplimentară după 14 zile de administrare repetată. Clearance-ul renal este de aproximativ 0,5 - 0,7 l/oră şi nu este dependent de doză.

Interacţiuni medicamentoase
Colesevelam, chelator al acizilor biliari:

Administrarea concomitentă de 40 mg olmesartan medoxomil și 3750 mg de clorhidrat de colesevelam la subiecți sănătoși a dus la reducerea cu 28% a Cmax și reducere de 39% a ASC a olmesartan. Scăderea efectelor, reducerea cu 4% a Cmax și cu 15 % a ASC s-au observat când olmesartan medoxomil a fost administrat cu 4 ore înainte de clorhidrat de colesevelam (vezi pct. 4.5). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al olmesartan a fost redus cu 50-52% indiferent dacă este administrat concomitent sau cu 4 ore înainte de clorhidratul de colesevelam (vezi pct. 4.5).

Amlodipina (substanţă activă din Inovum)

Absorbţie şi distribuţie
După administrarea orală de doze terapeutice, amlodipina este bine absorbită şi atinge concentraţia plasmatică maximă după 6-12 ore. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată ca fiind cuprinsă între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studiile in vitro au demonstrat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice. Absorbţia amlodipinei nu este afectată de aportul concomitent de alimente.

Metabolizare şi eliminare
Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 ore şi este în concordanţă cu administrarea unei doze unice zilnice. Amlodipina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic la metaboliţi inactivi şi se excretă în urină 10% sub formă de substanţă nemetabolizată şi 60% sub formă de metaboliţi.

Olmesartan medoxomil şi amlodipină (substanţele active din Inovum)

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani):
La copii, nu sunt disponibile date de farmacocinetică.

Vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste)

La pacienţii cu hipertensiune arterială, ASC olmesartan, la starea de echilibru, creşte cu aproximativ 35% la persoanele vârstnice (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani) şi cu aproximativ 44% la persoanele foarte vârstnice (cu vârsta ≥ 75 ani), comparativ cu grupa de vârstă mai tânără (vezi pct. 4.2). Aceasta creştere a ASC poate avea o legătură parţială cu reducerea medie a funcţiei renale la această grupă de pacienţi. Dozele recomandate pentru persoanele vârstnice sunt, însă, aceleaşi, deşi este necesară precauţie în cazul creşterii dozelor.

Durata de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a amlodipinei este comparabilă la pacienţii tineri şi la cei vârstnici. La persoanele vârstnice, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă, ducând la o creştere a ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. În acest studiu, creşterile ASC şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, la pacienţii cu insuficienţa cardiacă congestivă, au fost cum era de aşteptat pentru pacienţii din acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală, ASC olmesartan, la starea de echilibru, a crescut cu 62%, 82% şi cu 179% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv severă comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control (vezi pct. 4.2, pct. 4.4).

Amlodipina este metabolizată în proporţie mare în metaboliţi inactivi. Zece procente din substanţă se excretă sub formă nemodificată în urină. Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu au legătură cu gradul de insuficienţă renală. La aceşti pacienţi, amlodipina poate fi administrată în doză uzuală. Amlodipina nu este dializabilă.

Insuficienţă hepatică
După administrarea orală a unei doze unice, valorile ASC ale olmesartan sunt cu 6% şi 65% mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată, comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. După 2 ore de la administrarea dozei, fracţiunea nelegată de olmesartan la voluntarii sănătoşi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi la pacienţii insuficienţă hepatică moderată, este de 0,26%, 0,34%, respectiv 0,41%. După administrarea de doze repetate, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, ASC medie a olmesartan este, din nou, cu aproximativ 65% mai mare comparativ cu voluntarii sănătoşi din grupul de control, cu aceleaşi caracteristici. Valorile medii ale Cmax a olmesartan sunt similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi la voluntarii sănătoşi. Olmesartan medoxomil nu a fost evaluat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.4).

Date clinice foarte limitate sunt disponibile în ceea ce priveşte administrarea amlodipinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, clearance-ul amlodipinei este redus şi timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit, rezultând o creştere a ASC cu aproximativ 40 - 60% (vezi pct. 4.2, pct. 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Având la bază profilul de toxicitate non-clinic al fiecărei substanţe în parte, nu este de aşteptat o exacerbare a toxicităţii în cazul combinaţiei, deoarece fiecare substanţă are ţinte diferite, adică rinichii în cazul olmesartan medoxomil şi inima în cazul amlodipinei.

Într-un studiu de toxicitate cu doze repetate, cu durată de 3 luni, efectuat la şobolani, s-a demonstrat că administrarea orală de olmesartan medoxomil şi amlodipină, în combinaţie, a dus la următoarele modificări: scăderea numărului de hematii în hemoleucogramă şi modificări renale ambele putând fi induse de componentul olmesartan medoxomil; modificări la nivelul intestinului (dilatarea luminală şi îngustarea difuză a mucoasei ileusului şi colonului) şi modificări la nivelul glandelor suprarenale (hipertrofia celulelor glomerulare corticale şi vacuolizarea celulelor corticale fasciculare) şi hipertrofia ductelor glandelor mamare, care pot fi induse de componenta amlodipină. Aceste modificări nu au agravat toxicitatea existentă şi raportată anterior a fiecărui medicament în parte, nu au indus toxicitate suplimentară şi nu au fost observate efecte toxice sinergice.

Olmesartan medoxomil (substanţă activă din Inovum)

La şobolani şi câini, în studiile de toxicitate cronică olmesartan medoxomil a demonstrat efecte similare altor antagonişti ai receptorului de AT1 şi ale altor inhibitori ai ECA: creşterea uremiei (CPU) şi creatininemiei; reducerea greutăţii inimii; scăderea parametrilor hematologici eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit); dovezi histologice de leziune renală (leziuni degenerative ale epiteliului renal, subţierea membranei bazale, dilataţie tubulară). Aceste reacţii adverse provocate de acţiunea farmacologică a olmesartan medoxomil s-au înregistrat, de asemenea, în studiile preclinice cu alţi antagonişti ai receptorului AT1 şi cu alţi inhibitori ai ECA şi pot fi reduse de administrarea orală simultană de clorură de sodiu. La ambele specii, a fost observată creşterea activităţii reninei plasmatice şi hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare renale. Aceste modificări, care sunt un efect tipic al clasei inhibitorilor ECA şi al altor antagonişti ai receptorului AT1, par să nu aibă nicio semnificaţie clinică.

In vitro, similar altor antagonişti ai receptorului AT1, s-a demonstrat faptul că olmesartan medoxomil creşte incidenţa ruperii cromozomilor din culturile celulare. În câteva studii in vivo cu olmesartan medoxomil administrat în doze orale foarte mari, de până la 2000 mg/kg, nu s-au observat efecte relevante. Totalitatea datelor unui program restrâns de testare a genotoxicităţii sugerează faptul că olmesartan medoxomil este puţin probabil să exercite efecte genotoxice, în condiţiile utilizării clinice. Într-un studiu cu durata de 2 ani, efectuat la şobolani precum şi într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şoareci transgenici, în 2 etape a câte 6 luni, nu s-a dovedit potenţialul carcinogen al olmesartan medoxomil.

În studiile reproductive efectuate la şobolani, olmesartan medoxomil nu a afectat fertilitatea şi nu există nicio dovadă de efect teratogen. Ca şi în cazul altor antagonişti ai angiotensinei II, supravieţuirea descendenţilor a fost redusă după expunerea la olmesartan medoxomil şi s-a observat dilataţia bazinetului renal, după expunerea femelelor în ultima parte a sarcinii şi în timpul perioadei de alăptare. Ca şi în cazul altor medicamente antihipertensive, s-a demonstrat faptul că olmesartan medoxomil este mai toxic la femelele gestante de iepure decât la femelele gestante de şobolan, dar, cu toate acestea, nu există niciun indiciu de fetotoxicitate.

Amlodipina (substanţă activă din Inovum)

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

Afectarea fertilităţii
La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg/ zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m ) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant plasmatic şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatide mature şi celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate
La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doza similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m ) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au pus în evidenţă efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial. *Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleul comprimatului:
Amidon de porumb pregelatinizat

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

˂Inovum 20 mg/5 mg˃ Filmul comprimatului:

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Talc

Dioxid de titan (E171)

<Inovum 40 mg/5 mg> Filmul comprimatului:

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

<Inovum 40 mg/10 mg> Filmul comprimatului:

Alcool polivinilic

Macrogol 3350

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Blister din OPA/Aluminiu/PVC/Aluminiu.

Cutii cu: 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10 x 28 şi 10 x 30 comprimate filmate în blistere. 10 x 1, 50 x 1 şi 500 x 1 comprimate filmate în blistere perforate unidoză.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg

Luxemburg
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
7206/2014/01-11 7207/2014/01-11 7208/2014/01-11
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: 25 Septembrie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 08 Decembrie 2014
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2021