Mekinist 0,5 mg x 30 compr. film.

Indicatii
Melanom

Trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib, este indicat pentru tratarea pacientilor adulti cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutatie BRAF V600 (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Trametinib, administrat in monoterapie, nu a demonstrat activitate clinica la pacientii care au prezentat progrese intr-o terapie anterioara cu inhibitori BRAF (vezi pct. 5.1).

Tratamentul adjuvant al melanomului

Trametinib in asociere cu dabrafenib este indicat in tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu melanom de stadiul III, cu mutatie BRAF V600, dupa rezectie completa.

Cancer bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici (NSCLC)

Trametinib in asociere cu dabrafenib este indicat in tratamentul pacientilor adulti cu cancer bronho-pulmonar altul decat cel cu celule mici, cu mutatie BRAF V600.

Dozaj
Tratamentul cu trametinib trebuie initiat si monitorizat de un medic cu experienta in administrarea medicamentelor antineoplazice.

Inainte de a lua trametinib, pacientii trebuie sa primeasca confirmarea prezentei mutatiei BRAF V600 printr-un test validat.

Doze

Doza recomandata de trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o data pe zi. Doza recomandata de dabrafenib, administrat in monoterapie sau in asociere cu trametinib, este de 150 mg de doua ori pe zi.

Durata tratamentului

Se recomanda ca pacientii sa continue tratamentul cu trametinib pana ce nu mai prezinta beneficii terapeutice sau pana la dezvoltarea unui nivel inacceptabil de toxicitate (vezi Tabelul 2). In contextul tratamentului adjuvant al melanomului, pacientii trebuie tratati pentru o perioada de 12 luni daca nu are loc recidiva bolii sau daca nu apare toxicitate inacceptabila.

Doze omise

In cazul in care se omite o doza, aceasta trebuie administrata numai daca intervalul de timp pana la urmatoarea doza programata este mai mare de 12 ore.

Daca este omisa o doza de dabrafenib, cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib, doza de dabrafenib trebuie administrata numai daca mai sunt peste 6 ore pana la urmatoarea doza.

Mod de administrare

Trametinib trebuie administrat oral cu un pahar plin cu apa. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfaramate si nu trebuie amestecate cu alimente, ci administrate cel putin cu 1 ora inainte de masa sau la 2 ore dupa masa.

Se recomanda administrarea dozei de trametinib la aceeasi ora in fiecare zi. Cand trametinib si dabrafenib sunt administrate concomitent, doza zilnica de trametinib trebuie administrata la aceeasi ora in fiecare zi, fie cu doza de dimineata, fie cu doza de seara de dabrafenib.

Daca pacientul vomita dupa administrarea trametinib, nu trebuie sa ia doza din nou, ci doza urmatoare programata.

Va rugam sa consultati RCP al dabrafenib pentru informatii privind modul de administrare cand este administrat in asociere cu trametinib.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati in pct. 6.1.

Atentionari
Cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib, trebuie consultat RCP al dabrafenib inainte de inceperea tratamentului. Pentru informatii suplimentare privind avertizarile si precautiile privind tratamentul cu dabrafenib, va rugam sa consultati RCP al dabrafenib.

Testare BRAF V600

Nu au fost evaluate eficacitatea si siguranta trametinib la pacientii cu melanom testat negativ pentru mutatia BRAF V600.

Trametinib administrat in monoterapie comparativ cu inhibitorii BRAF

Monoterapia trametinib nu a fost comparata cu un inhibitor BRAF in cadrul unui studiu clinic la pacienti cu melanom inoperabil sau metastatic si testati pozitiv pentru mutatie BRAF V600. In baza comparatiilor intre studii, datele asupra ratei de supravietuire globala si a supravietuirii fara progresia bolii par sa indice o eficacitate similara a trametinib cu inhibitorii BRAF; cu toate acestea, ratele raspunsului general au fost mai joase la pacientii tratati cu trametinib fata de cele raportate la pacientii tratati cu inhibitori BRAF.

Trametinib administrat in asociere cu dabrafenib la pacientii cu melanom care au prezentat progresia bolii la administrarea unui inhibitor BRAF

Exista date limitate la pacientii carora li se administreaza o asociere de trametinib cu dabrafenib si la care boala a progresat la administrarea anterioara a unui inhibitor BRAF. Aceste date evidentiaza faptul ca eficacitatea administrarii concomitente va fi mai mica la acesti pacienti (vezi pct. 5.1). Prin urmare, trebuie avute in vedere alte optiuni de tratament inainte de administrarea concomitenta la aceasta categorie de pacienti la care s-au administrat anterior inhibitori BRAF. Nu a fost stabilita succesiunea tratamentelor dupa progresie la administrarea unui inhibitor BRAF.

Neoplazii noi

Pot aparea neoplazii noi, cutanate si non-cutanate, cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib.

Afectiuni maligne cutanate

Carcinom celular cutanat scuamos (cuSCC)

Au fost raportate cazuri de cuSCC (inclusiv keratoacantom) la pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib. Cazurile de cuSCC pot fi tratate prin excizie si nu necesita modificarea tratamentului. Va rugam sa consultati RCP al dabrafenib (pct. 4.4).

Melanom primar nou

Au fost raportate cazuri de melanom primar nou la pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib. Cazurile de malanom primar nou pot fi tratate prin excizie si nu necesita modificarea tratamentului. Va rugam sa consultati RCP al dabrafenib (pct. 4.4).

Afectiuni maligne non-cutanate

Pe baza mecanismului sau de actiune, administrarea dabrafenib poate creste riscul aparitiei neoplaziilor non-cutanate cand sunt prezente mutatii RAS. Cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib, va rugam sa consultati RCP al dabrafenib (pct. 4.4). Nu este necesara modificarea dozei de trametinib in neoplaziile cu mutatie RAS cand acesta este administrat in asociere cu dabrafenib.

Hemoragie

Evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore si hemoragii letale, au avut loc la pacientii carora li s-a administrat trametinib administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Posibilitatea aparitiei acestor evenimente la pacientii cu numar scazut de trombocite (sub 75,000) nu este stabilita deoarece acesti pacientii au fost exclusi din studiile clinice. Riscul aparitiei hemoragiei poate creste la administrarea concomitenta de terapii antitrombocitare sau anticoagulante. Daca are loc o hemoragie, pacientii trebuie tratati conform indicatiilor clinice.

Scadere FEVS/Insuficienta ventriculara stanga

S-a raportat ca trametinib scade FEVS, cand este administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). In studiile clinice, perioada mediana pana la instalarea insuficientei ventriculare stangi, insuficientei cardiaca si scaderii FEVS a fost intre 2 si 5 luni.

Trametinib trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu functie ventriculara stanga diminuata. Pacientii cu insuficienta ventriculara stanga, clasele functionale II, III sau IV conform New York Heart Association, sindrom coronarian acut in ultimele 6 luni, aritmii necontrolate cu semnificatie clinica si hipertensiune necontrolata au fost exclusi din studiile clinice; siguranta utilizarii in cadrul acestor populatii este asadar necunoscuta. FEVS trebuie evaluata la toti pacientii inainte de inceperea tratamentului cu trametinib, la o luna de la inceperea terapiei si apoi la intervale de aproximativ 3 luni pe durata tratamentului (vezi pct. 4.2 cu privire la modificarea dozei).

La pacientii carora li s-a administrat trametinib in asociere cu dabrafenib, au existat raportari ocazionale de disfunctie ventriculara stanga severa, acuta, cauzata de miocardita. La intreruperea tratamentului s-a observat recuperarea completa. Medicii trebuie sa avertizeze pacientii care prezinta semne sau simptome cardiace noi sau agravate cu privire la posibilitatea aparitiei miocarditei.

Pirexie

A fost raportata febra in studiile clinice efectuate cu trametinib administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Incidenta si severitatea febrei sunt crescute la administrarea concomitenta (vezi RCP al dabrafenib, pct. 4.4). La pacientii carora li s-a administrat trametinib administrat concomitent cu dabrafenib, febra poate fi insotita de rigiditate severa, deshidratare si hipotensiune care, in unele cazuri, pot duce la insuficienta renala acuta.

Tratamentul (tratamentul cu trametinib atunci cand este utilizat in monoterapie, si tratamentul cu trametinib si dabrafenib, atunci cand sunt administrate in asociere) trebuie intrerupt daca temperatura pacientului este 38ºC (vezi pct. 5.1). In cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, intrerupt la primul simptom al febrei. Trebuie initiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avuta in vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orala in cazurile in care administrarea antipireticelor nu este suficienta. Pacientii trebuie evaluati pentru a se identifica semne si simptome ale unei infectii. Tratamentul poate fi reluata dupa rezolvarea febrei.

Daca febra este asociata cu alte semne sau simptome severe, tratamentul trebuie reluat la o doza redusa odata ce febra a disparut si daca statusul clinic este adecvat (vezi pct. 4.2).

Hipertensiune arteriala

S-au raportat cresteri ale tensiunii arteriale asociate cu trametinib, administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib, la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala pre-existenta (vezi pct. 4.8). Tensiunea arteriala trebuie masurata la evaluarea initiala si monitorizata pe durata tratamentului cu trametinib si controlarea hipertensiunii arteriale prin terapie standard, daca este cazul.

Boala pulmonara interstitiala (BPI)/Pneumonita

Intr-un studiu clinic de faza III, 2,4% (5/211) dintre pacientii tratati cu trametinib administrat in monoterapie au dezvoltat BPI sau pneumonita; toti cei cinci pacienti au avut nevoie de spitalizare. Perioada medie pana la primele simptome de BPI sau pneumonita a fost de 160 zile (interval: 60 pana la 172 zile). In studiile MEK115306 si MEK116513, sub 1% (2/209), respectiv 1% (4/350) dintre pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib au prezentat pneumonita sau BPI (vezi pct. 4.8).

Trametinib nu trebuie administrat pacientilor suspectati de BPI sau pneumonita, inclusiv pacientilor care prezinta simptome si constatari pulmonare noi sau progresive, incluzand tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurala sau infiltratii, care urmeaza sa fie supuse investigatiilor clinice. Administrarea de trametinib trebuie oprita definitiv la pacientii diagnosticati cu BPI sau pneumonita legata de tratament (vezi pct. 4.2). Daca trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib, atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeasi doza.

Tulburari de vedere

Afectiuni asociate cu tulburari de vedere, inclusiv DEPR si OVR, pot aparea in administrarea trametinib administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib. Simptome cum sunt vedere incetosata, acuitate redusa si alte fenomene vizuale au fost raportate in studiile clinice cu trametinib (vezi pct. 4.8). In studiile clinice, au fost raportate, de asemenea, uveita si iridociclita la pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib.

Trametinib nu este recomandat la pacientii cu antecedente OVR. Siguranta trametinib la subiectii cu factori de predispunere la OVR, inclusiv glaucom necontrolat sau hipertensiune oculara, hipertensiune necontrolata, diabet zaharat necontrolat sau antecedente de sindrom de hipervascozitate sau hipercoagulare nu a fost determinata.

Daca pacientii raporteaza tulburari de vedere recent instalate, cum sunt vedere centrala diminuata, vedere incetosata sau pierderea vederii in orice moment pe durata terapiei cu trametinib, se recomanda o evaluare oftalmologica imediata. Daca diagnosticul este DEPR, trebuie urmata schema de modificare a dozei din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2); daca se stabileste diagnosticul de uveita, va rugam sa consultati RCP-ul dabrafenib, pct. 4.4. La pacientii diagnosticati cu OVR, tratamentul cu trametinib trebuie oprit definitiv. Nu este necesara modificarea dozei de dabrafenib cand acesta este administrat in asociere cu trametinib dupa stabilirea diagnosticului de OVR sau DEPR. Nu este necesara modificarea dozei de trametinib cand acesta este administrat in asociere cu dabrafenib dupa stabilirea diagnosticului de uveita.

Eruptii cutanate tranzitorii

Au fost observate eruptii cutanate tranzitorii la circa 60% dintre pacienti in studiile cu trametinib in monoterapie si la aproximativ 24% dintre pacienti cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 si nu au necesitat intreruperea sau reducerea dozei.

Rabdomioliza

A fost raportata rabdomioliza la pacientii carora li s-a administrat trametinib administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). In unele cazuri, pacientii au putut continua administrarea trametinib. In mai multe cazuri severe, au fost necesare spitalizare, intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului cu trametinib sau administrarii concomitente de trametinib si dabrafenib. Semnele sau simptomele rabdomiolizei necesita o evaluare clinic adecvata si tratament conform indicatiilor.

Insuficienta renala

Insuficienta renala a fost identificata la pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib in studiile clinice. Va rugam sa consultati RCP-ul dabrafenib (pct. 4.4).

Pancreatita

A fost raportata pancreatita la pacientii tratati cu trametinib administrat in asociere cu dabrafenib in studiile clinice. Va rugam sa consultati RCP-ul dabrafenib (pct. 4.4).

Evenimente hepatice

In cadrul studiilor clinice cu trametinib, administrat in monoterapie si in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8), au fost raportate reactii hepatice adverse. Se recomanda ca pacientilor care primesc tratamentul cu trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib, sa li se monitorizeze functiile hepatice la fiecare patru saptamani timp de 6 luni dupa inceperea tratamentului cu trametinib. Monitorizarea hepatica poate fi continuata si dupa aceea conform indicatiilor clinice.

Insuficienta hepatica

Deoarece metabolismul si excretia biliara sunt traseele principale de eliminare a trametinib-ului, administrarea acestuia trebuie asumata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (vezi pct. 4.2 si 5.2)

Tromboza venoasa profunda (TVP)/Embolie pulmonara (EP)

Embolia pulmonara sau tromboza venoasa profunda pot aparea cand trametinib este utilizat in asociere cu dabrafenib. Daca pacientii prezinta simptome ale emboliei pulmonare sau tromboza venoasa profunda, cum sunt dispnee, durere toracica sau umflare a bratelor sau picioarelor, acestia trebuie sa solicite imediat asistenta medicala. Se va intrerupe definitiv administrarea trametinib si dabrafenib in cazul aparitiei emboliei pulmonare care poate fi letala.

Reactii adverse cutanate grave

In timpul terapiei asociate cu dabrafenib/trametinib, au fost raportate cazuri de reactii adverse cutanate grave (RACG), inclusiv sindromul Stevens-Johnson, si reactie la medicament insotita de eozinofilie si simptome sistemice (DRESS), care pot pune viata in pericol sau pot fi letale. Inainte de inceperea tratamentului, pacientii trebuie sa fie atentionati cu privire la semne si simptome si monitorizati cu atentie cu privire la reactiile cutanate. Daca apar semnele si simptomele RACS, se va intrerupe administrarea dabrafenib si trametinib.

Tulburari gastro-intestinale

Colita si perforatia gastro-intestinala, inclusiv evolutie letala, au fost raportate la pacientii la care se administreaza trametinib in monoterapie si in asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu trametinib in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib trebuie administrat cu precautie la pacientii cu factori de risc de aparitie a perforatiei gastro-intestinale, inclusiv antecedente de diverticulita, metastaze la nivelul tractului gastro-intestinal si administrare concomitenta de medicamente care implica risc recunoscut de perforatie gastro-intestinala.

Sarcoidoza

La unii pacienti tratati cu trametinib in asociere cu dabrafenib au fost raportate cazuri de sarcoidoza, cele mai multe afectand pielea, plamanii, ochii si ganglionii limfatici. In majoritatea cazurilor a fost mentinut tratamentul cu trametinib si dabrafenib. In cazul diagnosticarii cu sarcoidoza, trebuie avut in vedere un tratament relevant. Este important ca sarcoidoza sa nu fie interpretata eronat ca fiind o progresie a bolii.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra trametinib

Deoarece trametinib este metabolizat predominant prin deacetilare mediata de enzime hidrolitice (de exemplu, carboxil-esteraze), este improbabil ca procesele sale farmacocinetice sa fie afectate de alti agenti prin interactiuni metabolice (vezi pct. 5.2). Interactiunile cu alte medicamente prin intermediul acestor enzime hidrolitice nu pot fi excluse si ar putea influenta expunerea la trametinib.

Trametinib este un substrat in vitro al transportorului de eflux P-gp. Deoarece nu se poate exclude ca inhibarea potenta a P-gp hepatica poate determina concentratii crescute ale trametinib, se recomanda precautie cand se administreaza concomitent trametinib cu medicamente care sunt inhibitori potenti ai P-gp (de exemplu, verapamil, ciclosporina, ritonavir, chinidina, itraconazol).

Efectele trametinib asupra altor medicamente

In baza datelor in vitro si in vivo, este improbabil ca trametinib sa afecteze semnificativ procesele farmacocinetice ale altor medicamente prin intermediul interactiunii cu enzimele CYP sau transportorii (vezi pct. 5.2). Trametinib poate conduce la inhibarea temporara a substraturilor BCRP (de ex. pitavastatina) in intestine, care poate fi minimalizata cu o doza decalata (la 2 ore distanta) a acestor agenti si trametinib.

Pe baza datelor clinice, nu se anticipeaza pierderea eficacitatii contraceptivelor hormonale atunci cand acestea se administreaza in asociere cu trametinib in monoterapie (see section 5.2).

Administrarea concomitenta cu dabrafenib

Cand trametinib este administrat concomitent cu dabrafenib, vezi pct. 4.si 4.5 din RCP-ul dabrafenib cu privire la interactiuni.

Efectele alimentatiei asupra trametinib

Pacientii trebuie sa ia trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib, cu cel putin o ora inainte de masa sau la doua ore dupa masa din cauza efectelor alimentelor asupra absorbtiei trametinib (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Sarcina
Femei aflate la varsta fertila/Contraceptia la femei

Pacientele aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa foloseasca metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului cu trametinib si timp de 16 saptamani dupa intreruperea acestuia.

Utilizarea dabrafenib poate determina reducerea eficacitatii contraceptivelor hormonale, prin urmare, trebuie utilizata o metoda contraceptiva alternativa, cum este o metoda de tip bariera, cand trametinib este administrat in asociere cu dabrafenib. A se consulta RCP-ul dabrafenib pentru informatii suplimentare.

Sarcina

Nu exista studii corespunzatoare sau bine controlate asupra trametinib la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate reproductiva (vezi pct. 5.3). Trametinib nu trebuie administrat femeilor gravide. Daca se intrebuinteaza trametinib in timpul sarcinii sau daca o pacienta ramane gravida pe durata tratamentului cu trametinib, aceasta trebuie informata cu privire la riscurile posibile asupra fatului.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca trametinib se excreta in laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate in laptele uman, riscul pentru sugari nu poate fi exclus. Trametinib nu trebuie administrat femeilor care alapteaza. Trebuie sa se ia decizia de a intrerupe alaptarea sau de a intrerupe tratamentul cu trametinib, luand in calcul beneficiile alaptarii pentru copil si beneficiile tratamentului pentru mama.

Fertilitatea

Nu exista date pentru trametinib, administrat in monoterapie sau in asociere cu dabrafenib, privind fertilitatea la om. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale, dar s-au observat efecte adverse la nivelul organelor feminine de reproducere (vezi pct. 5.3). Trametinib poate afecta fertilitatea la om.

Barbatii care iau trametinib administrat in asociere cu dabrafenib

Au fost observate efecte asupra spermatogenezei la animalele carora li s-a administrat dabrafenib. Pacientii de sex barbatesc care au luat trametinib in asociere cu dabrafenib trebuie informati cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibila. A se vedea RCP-ull dabrafenib pentru informatii suplimentare.

Condus auto
Trametinib are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Trebuie sa se tina cont de starea clinica a pacientului si de profilul reactiilor adverse atunci cand se discuta capacitatea pacientului de a indeplini sarcini ce necesita abilitati de judecata, motorii sau cognitive.

Pacientii trebuie informati cu privire la potentialul de oboseala, ameteala sau probleme de vedere care ar putea afecta aceste activitati.

Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

Siguranta trametinib administrat in monoterapie a fost evaluata pe un grup de siguranta integrat de 329 pacienti cu melanom cu mutatie BRAF V600, inoperabil sau metastatic, tratati cu trametinib 2 mg o data pe zi in studiile MEK114267, MEK113583 si MEK111054. Dintre acestia, 211 au fost tratati cu trametinib pentru melanom cu mutatie BRAF V600 in studiul de faza III, deschis, randomizat MEK114267 (METRIC) (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reactii adverse (incidenta 20%) pentru trametinib au fost eruptii cutanate tranzitorii, diaree, oboseala, edem periferic, greata si dermatita acneiforma.

Siguranta trametinib administrat in asociere cu dabrafenib a fost evaluata in grupul de siguranta integrat ce a cuprins 1076 pacienti cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutatie BRAF V600, melanom de stadiu III, cu mutatie BRAF V600, dupa rezectie completa (tratament adjuvant) si NSCLC in stadiu avansat, tratati cu trametinib 2 mg o data pe zi si dabrafenib 150 mg de doua ori pe zi. Dintre acesti pacienti, 559 au fost tratati cu combinatia pentru melanom cu mutatie BRAF V600 in doua studii randomizate, de faza III, MEK115306 (COMBI-d), 435 au fost tratati cu combinatia de tratament adjuvant de stadiul III pentru melanom cu mutatie BRAF V600, melanom cu mutatie dupa rezectie completa intr-un studiu randomizat, de faza III, BRF115532 (COMBI-AD) si MEK116513 (COMBI-v) si 82 au fost tratati cu combinatia pentru NSCLC cu mutatie BRAF V600, intr-un studiu cu mai multe cohorte, nerandomizat, de faza II, BRF113928 (vezi pct. 5.1).

Cele mai frecvente reactii adverse (incidenta 20%) pentru trametinib in asociere cu dabrafenib au fost febra, fatigabilitate, greata, frisoane, cefalee, diaree, varsaturi, artralgie si eruptii cutanate tranzitorii.