Midazolam Desitin 2,5 mg / 0,5 ml x 4 ser. preumpl. sol. bucofaringiana

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Midazolam Desitin 2,5 mg soluţie bucofaringiană

Midazolam Desitin 5 mg soluţie bucofaringiană

Midazolam Desitin 7,5 mg soluţie bucofaringiană

Midazolam Desitin 10 mg soluţie bucofaringiană
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Midazolam Desitin 2,5 mg soluţie bucofaringiană

Fiecare seringă preumplută pentru administrare orală conţine midazolam 2,5 mg (sub formă de clorhidrat) în 0,5 ml soluţie.

Midazolam Desitin 5 mg soluţie bucofaringiană

Fiecare seringă preumplută pentru administrare orală conţine midazolam 5 mg (sub formă de clorhidrat) în 1 ml soluţie.

Midazolam Desitin 7,5 mg soluţie bucofaringiană

Fiecare seringă preumplută pentru administrare orală conţine midazolam 7,5 mg (sub formă de clorhidrat) în 1,5 ml soluţie.

Midazolam Desitin 10 mg soluţie bucofaringiană

Fiecare seringă preumplută pentru administrare orală conţine midazolam 10 mg (sub formă de clorhidrat) în 2 ml soluţie.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie bucofaringiană

Soluţie limpede, incoloră pH 2,9 - 3,7
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul crizelor convulsive prelungite, acute, la sugari, copii mici, copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi sub 18 ani).

Midazolam Desitin trebuie utilizat numai de către părinţii/persoanele care acordă asistenţă pacienţilor diagnosticaţi cu epilepsie.

Pentru sugari cu vârsta cuprinsă între 3 şi 6 luni, tratamentul trebuie efectuat într-un spital în care pacientul poate fi monitorizat şi unde sunt disponibile echipamente de resuscitare. Vezi pct. 4.2.
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze
Dozele standard sunt indicate mai jos:

Interval de vârstă Doză Culoarea etichetei

între 3 şi 6 luni, 2,5 mg Galbenă administrare în spital între >6 luni şi <1 an 2,5 mg Galbenă între 1 an şi <5 ani 5 mg Albastră între 5 ani şi <10 ani 7,5 mg Violet între 10 ani şi <18 ani 10 mg Portocalie Persoanele care acordă asistenţă trebuie să administreze o doză unică de midazolam. Dacă criza convulsivă nu se opreşte în decurs de 10 minute de la administrarea midazolamului, trebuie să se solicite asistenţă medicală de urgenţă şi seringa golită trebuie înmânată unui profesionist din domeniul sănătăţii, pentru a furniza informaţii cu privire la doza administrată pacientului.

În cazul în care convulsiile reapar după un răspuns iniţial, nu trebuie administrată o a doua doză sau o doză repetată, fără recomandarea prealabilă a medicului (vezi pct. 5.2).

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea midazolamului la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 3 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei; cu toate acestea, Midazolam Desitin trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală cronică, deoarece eliminarea midazolamului poate fi întârziată şi efectele pot fi prelungite (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică
Insuficienţa hepatică reduce clearance-ul midazolamului, cu creşterea ulterioară a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Prin urmare, efectele clinice pot fi mai intense şi mai prelungite şi de aceea se recomandă monitorizarea atentă a efectelor clinice şi semnelor vitale după administrarea midazolamului la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4).

Midazolam Desitin este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare
Midazolam Desitin este destinat pentru administrare bucofaringiană. Cantitatea completă de soluţie trebuie introdusă lent în spaţiul dintre gingie şi obraz. Administrarea laringo-traheală trebuie evitată, pentru prevenirea aspiraţiei accidentale a soluţiei. Dacă este necesar (pentru volume mai mari şi/sau la pacienţi mai mici), aproximativ jumătate din doză trebuie administrată lent într-o parte a cavităţii bucale şi apoi se administrează lent cealaltă jumătate, în partea cealaltă.

Pentru instrucţiuni detaliate privind modul de administrare a medicamentului, vezi pct. 6.6.

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Niciun ac, canulă intravenoasă sau orice alt dispozitiv pentru administrare parenterală nu trebuie ataşate la seringa pentru administrare orală.

Midazolam Desitin nu se administrează pe cale intravenoasă.

Capacul seringii pentru administrare orală trebuie îndepărtat pentru a evita riscul de înecare.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la benzodiazepine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Miastenia gravis.
Insuficienţă respiratorie severă.

Sindromul de apnee în somn.

Insuficienţă hepatică severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Insuficienţă respiratorie

Midazolamul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă respiratorie cronică, deoarece provoacă deprimare respiratorie suplimentară.

Pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi 6 luni

Din cauza raportului mai mare între metabolitul activ şi medicamentul original la copiii mai mici, nu poate fi exclusă apariţia deprimării respiratorii tardive, ca rezultat al concentraţiilor plasmatice mari de metabolit activ la grupa cu vârstă cuprinsă între 3 şi 6 luni. Prin urmare, administrarea Midazolam Desitin la grupa cu vârsta cuprinsă între 3 şi 6 luni trebuie făcută numai sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătăţii, în condiţiile în care echipamentul de resuscitare este disponibil, funcţia respiratorie poate fi monitorizată şi, dacă este necesar, echipamentul pentru asistare respiratorie este disponibil.

Eliminare modificată a midazolamului
Midazolamul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă renală cronică, insuficienţă hepatică sau insuficienţă cardiacă. Midazolamul se poate acumula la pacienţii cu insuficienţă renală cronică sau cu insuficienţă hepatică, în timp ce la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, această afecţiune poate provoca scăderea clearance-ului midazolamului.

Utilizare concomitentă cu alte benzodiazepine
Pacienţii care prezintă şi alte afecţiuni sunt mai predispuşi la efectele asupra sistemului nervos central (SNC) specifice benzodiazepinelor şi, prin urmare, poate fi necesară utilizarea unor doze mai scăzute.

Antecedente medicale de abuz de alcool sau de droguri

Administrarea de midazolam trebuie evitată la pacienţi cu antecedente medicale de abuz de alcool etilic sau droguri.

Amnezie
Midazolamul poate provoca amnezie anterogradă.

Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Midazolamul este metabolizat de către izoenzima CYP3A4. Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 prezintă potenţial de creştere şi, respectiv, de scădere a concentraţiilor plasmatice şi, în consecinţă, a efectelor midazolamului, necesitând, prin urmare, ajustări corespunzătoare ale dozelor. Interacţiunile farmacocinetice cu inhibitorii şi inductorii CYP3A4 sunt mai pronunţate în cazul midazolamului administrat pe cale orală, comparativ cu administrarea bucofaringiană sau parenterală, deoarece enzimele CYP3A4 sunt de asemenea prezente la nivelul tractului gastro-intestinal superior. După administrarea pe cale bucofaringiană, numai clearance-ul sistemic va fi influențat. După o doză unică de midazolam administrată pe cale bucofaringiană, scăderea efectului clinic maxim ca urmare a inhibării CYP3A4 va fi minimă, în timp ce durata efectului va fi prelungită. Prin urmare, în timpul administrării midazolamului concomitent cu un inhibitor al CYP3A4 se recomandă monitorizarea atentă a efectelor clinice şi a semnelor vitale, chiar şi după administrarea unei doze unice.

Anestezice şi analgezice narcotice
Fentanilul poate scădea clearance-ul midazolamului.

Antiepileptice
Administrarea concomitentă cu midazolam poate provoca augmentarea sedării sau a deprimării respiratorii sau cardiovasculare. Midazolamul poate interacţiona cu alte medicamente metabolizate la nivel hepatic, de exemplu fenitoina, provocând potenţarea efectului acesteia.

Blocante ale canalelor de calciu

S-a demonstrat că diltiazemul şi verapamilul scad clearance-ul midazolamului şi al altor benzodiazepine şi pot potenţa acţiunile acestora.

O doză unică de diltiazem a crescut concentraţiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos cu aproximativ 25%, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost prelungit cu 43%.

Medicamente pentru tratamentul ulcerului
S-a demonstrat că cimetidina, ranitidina şi omeprazolul scad clearance-ul midazolamului şi al altor benzodiazepine şi pot potenţa acţiunile acestora.

Xantine
Metabolismul midazolamului şi al altor benzodiazepine este accelerat de către xantine.

Medicamente dopaminergice
Midazolamul poate provoca inhibarea efectului levodopa.

Relaxante musculare
De exemplu baclofen - Midazolamul poate provoca potenţarea efectelor relaxantelor musculare, crescând efectele deprimante asupra SNC ale acestora.

Nabilonă
Administrarea concomitentă cu midazolamul poate provoca sedare intensă sau deprimare respiratorie şi cardiovasculară.

Medicamente care inhibă CYP3A4
Interacţiunile medicamentoase rezultate în urma administrării bucofaringiene a midazolamului par a fi similare celor observate în cazul administrării intravenoase, mai degrabă decât a administrării orale a midazolamului.

Alimente
Sucul de grapefruit scade clearance-ul midazolamului şi potenţează acţiunea acestuia.

Antifungice azolice
Ketoconazolul a provocat creşterea de 5 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a crescut de aproximativ 3 ori.

Voriconazolul a provocat creşterea de 3 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos, în timp ce timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al acestuia a crescut de aproximativ 3 ori.

Fluconazolul şi itraconazolul au provocat creşterea de 2 până la 3 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos şi o creştere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 2,4 ori pentru itraconazol şi de 1,5 ori pentru fluconazol.

Posaconazolul a provocat creşterea de aproximativ 2 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos.

Antibiotice macrolide
Eritromicina a provocat creşterea de aproximativ 1,6 - 2 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos şi creşterea de 1,5 - 1,8 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a midazolamului.

Claritromicina a provocat creşterea de 2,5 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos şi creşterea de 1,5 - 2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.

Inhibitori ai proteazei HIV
Administrarea concomitentă a inhibitorilor de protează (de exemplu saquinavir şi alţi inhibitori ai proteazei HIV) poate provoca o creştere accentuată a concentraţiei plasmatice a midazolamului. După administrarea concomitentă cu lopinavir potenţat cu ritonavir, concentraţiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos au crescut de 5,4 ori, fiind asociate cu o creştere similară a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare.

Diferite medicamente
Atorvastatina a determinat o creştere de 1,4 ori a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos, comparativ cu grupul de control.

Medicamente inductoare ale CYP3A4
Rifampicină
Doza de 600 mg administrată o dată pe zi, timp de 7 zile a provocat scăderea concentraţiilor plasmatice ale midazolamului administrat intravenos cu aproximativ 60%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a scăzut cu aproximativ 50-60%.

Plante
Plantele de tipul sunătoarei provoacă scăderea concentraţiilor plasmatice ale midazolamului cu aproximativ 20-40%, împreună cu o scădere a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare cu aproximativ 15-17%. În funcţie de extractul specific de sunătoare, efectul inductor al CYP3A4 poate varia.

Interacţiuni medicamentoase (IM) farmacodinamice
Administrarea concomitentă a midazolamului cu alte medicamente sedative/hipnotice şi cu medicamente cu acţiune deprimantă asupra SNC, incluzând alcoolul etilic, poate provoca sedare intensă şi deprimare respiratorie.

Exemplele includ derivaţi opioizi (utilizaţi ca analgezice, antitusive sau în tratamente substitutive), antipsihotice, alte benzodiazepine utilizate ca anxiolitice sau hipnotice, barbiturice, propofol, ketamină, etomidat, antidepresive sedative, antihistaminice H1 de generaţie veche şi medicamente antihipertensive cu acţiune centrală.

Alcoolul etilic (incluzând medicamentele care conţin alcool etilic) poate mări în mod semnificativ efectul sedativ al midazolamului. Consumul de alcool etilic trebuie evitat în cazul administrării midazolamului (vezi pct. 4.4).

Midazolamul scade concentraţia alveolară minimă (CAM) a anestezicelor inhalatorii.

Efectul inhibitorilor CYP3A4 poate fi mai pronunţat la sugari, deoarece o parte a dozei administrată pe cale bucofaringiană este probabil înghiţită şi absorbită la nivelul tractului gastro-intestinal.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea midazolamului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale nu au evidențiat un efect teratogen toxic asupra funcţiei de reproducere, dar s-a observat fetotoxicitate la om, ca şi în cazul altor benzodiazepine. Nu există date asupra sarcinilor expuse în primele două trimestre de sarcină.

S-a raportat că administrarea dozelor mari de midazolam în ultimul trimestru de sarcină sau în timpul travaliului provoacă reacţii adverse materne sau fetale (risc de aspiraţie a lichidelor şi conţinutului gastric în timpul travaliului la mamă, ritm cardiac fetal neregulat, hipotonie, capacitate scăzută de supt, hipotermie şi deprimare respiratorie la nou-născut).

Midazolamul poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar. În cazul în care se administrează midazolam în al treilea trimestru de sarcină trebuie luat în considerare riscul pentru nou-născuţi.

Alăptarea
Midazolamul se excretă în laptele uman în cantităţi mici (0,6%). Prin urmare, este posibil ca oprirea alăptării să nu fie necesară în cazul administrării unei doze unice de midazolam.

Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Midazolamul are influenţă majoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Sedarea, amnezia, tulburarea atenţiei şi afectarea funcţiei musculare pot afecta în mod negativ, capacitatea de a conduce vehicule, de a merge cu bicicleta sau de a folosi utilaje. După ce i s-a administrat midazolam, pacientul trebuie avertizat să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje până la recuperarea completă.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Studiile clinice publicate evidenţiază faptul că midazolamul a fost administrat pe cale bucofaringiană la aproximativ 443 copii cu convulsii. Deprimarea respiratorie a apărut cu o frecvenţă de cel mult 5%, chiar dacă aceasta este o complicaţie cunoscută a convulsiilor, dar este corelată în acelaşi timp cu administrarea midazolamului. Un episod de prurit a fost posibil atribuit administrării midazolamului pe cale bucofaringiană.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse raportate în cazul administrării midazolamului pe cale bucofaringiană la copii, în cadrul studiilor clinice.

Frecvenţa reacţiilor adverse este clasificată după cum urmează:

Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10

Mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100

Foarte rare: < 1/10000

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii:

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă: Reacţia adversă la medicament

organe Tulburări psihice Foarte rare:

Agresivitate**, agitaţie**, furie**, stare confuzională**, dispoziţie euforică**, halucinaţii**, ostilitate**, violenţă fizică**, reacţii paradoxale** Tulburări ale sistemului nervos Frecvente:

Sedare, somnolenţă, scădere a gradului de conştienţă

Deprimare respiratorie
Foarte rare:
Amnezie anterogradă**, ataxie**, ameţeli**, cefalee**, convulsii**, tulburări de mişcare**, fatigabilitate**

Tulburări cardiace Foarte rare:

Bradicardie**, stop cardiac**, hipotensiune arterială**, vasodilataţie**

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare: mediastinale Apnee**, dispnee**, laringospasm**, stop respirator***

Tulburări gastro-intestinale Frecvente:

Greaţă şi vărsături

Foarte rare:
Constipaţie**, xerostomie**

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Mai puţin frecvente: subcutanat Prurit, erupţie cutanată tranzitorie şi urticarie

Cu frecvenţă necunoscută:
Angioedem
Tulburări generale şi la nivelul Foarte rare: locului de administrare Sughiţ**

**Apariţia acestor reacţii adverse, care pot avea relevanţă în cazul administrării bucofaringiene, a fost raportată când midazolamul s-a administrat parenteral la copii, adolescenți şi/sau adulţi.

Descrierea anumitor reacţii adverse
La pacienţii vârstnici cărora li se administrează benzodiazepine s-a înregistrat un risc crescut de căderi şi fracturi.

Accidentele cu risc letal pot apărea mai frecvent la pacienţi cu insuficienţă respiratorie sau cardiacă preexistentă, în special în cazul în care se administrează doze mari (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro
4.9 Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu midazolam poate să prezinte risc vital, dacă pacientul prezintă insuficienţă respiratorie sau cardiacă preexistentă, sau când este asociat cu alte medicamente deprimante asupra SNC (incluzând alcoolul etilic).

Supradozajul cu benzodiazepine se manifestă de obicei prin grade diferite de deprimare a sistemului nervos central, de la somnolenţă până la comă. În cazurile uşoare, simptomele includ somnolenţă, confuzie mentală şi letargie, în cazurile mai grave, simptomele pot include ataxie, hipotonie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, rareori comă şi foarte rar, deces.

Abordare terapeutică
În tratamentul supradozajului cu orice medicament, trebuie ţinut cont de faptul că este posibil să se fi administrat mai multe medicamente.

În urma supradozajului cu midazolam administrat pe cale orală, se pot induce vărsături (în decurs de o oră), dacă pacientul este conştient sau se poate efectua lavajul gastric cu protecţia căilor respiratorii, dacă pacientul nu este conştient. Dacă golirea stomacului nu prezintă niciun avantaj, poate fi administrat cărbune activat pentru a reduce absorbţia medicamentului. O atenţie deosebită trebuie acordată funcţiilor respiratorii şi cardiovasculare, într-o unitate de terapie intensivă.

Flumazenilul poate fi utilizat ca antidot.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, derivaţi de benzodiazepină, codul ATC: N05CD08.

Mecanism de acţiune
Midazolamul este un derivat al grupului imidazobenzodiazepinelor. Baza liberă este o substanţă lipofilă cu solubilitate scăzută în apă. Azotul bazic din poziţia 2 a inelului imidazobenzodiazepinic permite ca midazolamul să formeze o sare clorhidrat în prezența acizilor. Aceasta produce o soluţie stabilă adecvată pentru administrarea bucofaringiană.

Efecte farmacodinamice
Acţiunea farmacologică a midazolamului este de scurtă durată, datorită metabolizării rapide. Midazolamul prezintă efect anticonvulsivant. Prezintă de asemenea un pronunţat efect sedativ şi hipnotic, precum şi un efect anxiolitic şi miorelaxant.

Eficacitate şi siguranţă clinică
În 4 studii controlate cu diazepam administrat pe care rectală şi într-un studiu în care s-a administrat intravenos diazepam cu rol de comparator, la un număr total de 688 de copii, s-a observat dispariţia semnelor vizibile de convulsii în decurs de 10 minute la 65% până la 78% din copiii cărora li s-a administrat midazolam pe cale bucofaringiană. În plus, în 2 studii s-a observat dispariţia semnelor vizibile de convulsii în decurs de 10 minute, fără recăderi în decurs de 1 oră de la administrare, la 56% până la 70% dintre copii. Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse la medicament, raportate pentru midazolamul administrat pe cale bucofaringiană în timpul studiilor clinice publicate, au fost similare reacţiilor adverse la medicament raportate în grupul de comparaţie în care s-a administrat diazepam pe cale rectală.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
În tabelul de mai jos sunt prezentaţi parametrii farmacocinetici simulaţi pentru dozele recomandate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi sub 18 ani, pe baza studiului farmacocinetic populaţional:

Doză Vârstă Parametru Valoare medie SD

2,5 mg între 3 luni şi < 1 an ASC0-inf (ng x oră/ml) 168 98 Cmax (ng/ml) 104 46

5 mg între 1 an şi < 5 ani ASC0-inf (ng x oră/ml) 242 116 Cmax (ng/ml) 148 62

7,5 mg între 5 ani şi <10 ani ASC0-inf (ng x oră/ml) 254 136 Cmax (ng/ml) 140 60

10 mg între 10 ani şi < 18 ASC0-inf (ng x oră/ml) 189 96 ani Cmax (ng/ml) 87 44 Absorbţie

Midazolamul este absorbit rapid după administrarea bucofaringiană. La copii, concentraţia plasmatică maximă este atinsă în decurs de 30 minute. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a midazolamului administrat pe cale bucofaringiană este de aproximativ 75%. Biodisponibilitatea midazolamului administrat pe cale bucofaringiană a fost estimată la 87% la copii cu malarie severă şi convulsii.

Distribuţie
Midazolamul este foarte lipofil şi se distribuie extensiv. Se estimează că volumul de distribuţie la starea de echilibru după administrarea bucofaringiană este de 5,3 l/kg.

Aproximativ 96-98% din midazolam se leagă de proteinele plasmatice. Fracţiunea principală a substanței legate de proteinele plasmatice este cea legată de albumină. Trecerea midazolamului în lichidul cefalorahidian este lentă şi nesemnificativă. S-a demonstrat că midazolamul traversează lent placenta la om şi intră în circulaţia fetală. Cantităţi mici de midazolam se găsesc în laptele uman.

Metabolizare
Midazolamul se elimină aproape în întregime prin metabolizare. Fracţiunea dozei metabolizate la nivel hepatic a fost estimată la 30-60%. Midazolamul este hidroxilat de către izoenzima citocromului P4503A4, iar metabolitul principal urinar şi plasmatic este alfa-hidroximidazolamul. În urma administrării bucofaringiene la copii, raportul ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcție de timp între alfa- hidroximidazolam şi midazolam este de 0,46.

Într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile metabolitului s-au dovedit a fi superioare la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârstă mai mică, faţă de cei cu vârstă mai mare, de aceea par a avea o importanţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi.

Eliminare
La copii, clearance-ul plasmatic al midazolamului în urma administrării bucofaringiene este de 30 ml/kg şi min. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, iniţial şi terminal, sunt de 27 şi, respectiv, de 204 minute. Midazolamul este eliminat în principal pe cale renală (60-80% din doza injectată) şi se regăseşte sub formă de alfa-hidroximidazolam glucuronoconjugat. Mai puţin de 1% din doză se regăseşte în urină sub formă de medicament nemodificat.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi obezi
Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este mai mare la pacienţii obezi, comparativ cu pacienţii non- obezi (5,9 ore faţă de 2,3 ore). Acest aspect este determinat de o creştere cu aproximativ 50% a volumului de distribuţie corectat pentru greutatea totală a corpului. Clearance-ul nu prezintă diferenţe semnificative la pacienţii obezi faţă de cei non-obezi.

Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate fi mai lung şi clearance-ul poate fi mai scăzut, comparativ cu valorile observate la voluntarii sănătoşi (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă renală cronică este similar cu cel observat la voluntarilor sănătoşi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este prelungit de până la şase ori în afecţiunile severe.

Insuficienţă cardiacă
Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă este prelungit, comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.4).

Expunerea după administrarea celei de-a doua doze în cadrul aceluiaşi episod convulsiv
Datele de expunere simulată demonstrează faptul că ASC generală creşte de aproximativ două ori când se administrează a doua doză la 10, 30 şi 60 minute după prima doză. A doua doză administrată după 10 minute determină o creştere semnificativă a Cmax medie de aproximativ 1,7 - 1,9 ori. La 30 şi 60 minute, eliminarea semnificativă a midazolamului s-a produs deja şi prin urmare creşterea Cmax medie este mai puţin pronunţată: de 1,3 - 1,6 ori şi, respectiv, de 1,2 - 1,5 ori (vezi pct. 4.2).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Într-un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolani, în cadrul căruia s-au administrat doze de 10 ori mai mari faţă de doza clinică, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii la animale.

Nu există alte date preclinice relevante pentru medicul prescriptor, în plus faţă de datele deja incluse în alte secţiuni ale RCP.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu

Apă purificată

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului şi transformarea midazolamului în clorhidrat)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
24 luni
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra seringa pentru administrare orală în tubul protector din plastic.

A nu se păstra la temperaturi peste 30 °C.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Seringă (din polipropilenă) preumplută, pentru administrare orală, de culoarea chihlimbarului, fără ac, prevăzută cu piston (din polipropilenă) şi capac (din polietilenă cu densitate crescută), ambalată într-un tub din plastic, prevăzut cu capac.

Concentraţia Volumul Volumul Interval de vârstă Culoarea soluţiei seringii etichetei

2,5 mg 0,5 ml 1 ml între 3 luni şi <1 an Galbenă 5 mg 1 ml 3 ml între 1 an şi < 5 ani Albastră 7,5 mg 1,5 ml 3 ml între 5 an şi < 10 ani Violet 10 mg 2 ml 3 ml între 10 ani şi < 18 ani Portocaliu Midazolam Desitin este disponibil în cutii conţinând 2 şi 4 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Administrarea Midazolam Desitin

Midazolam Desitin nu se administrează pe cale intravenoasă.

Pasul 1

Se ţine tubul din plastic, se rupe sigiliul la unul din capete şi se trage de capac. Se scoate seringa din tub.

Pasul 2

Se scoate capacul transparent de pe vârful seringii şi se elimină în condiţii de siguranţă.

Pasul 3

Utilizând degetul arătător şi policele, se prinde şi

se trage uşor de obrazul copilului. Se introduce vârful seringii în partea din spate a spaţiului dintre faţa internă a obrazului şi gingia inferioară.

Pasul 4

Se apasă lent pistonul seringii până când pistonul se opreşte.

Toată cantitatea de soluţie trebuie introdusă lent în spaţiul dintre gingie şi obraz (în cavitatea bucală).

Dacă este necesar (pentru volume mai mari şi/sau la pacienţi mai mici), aproximativ jumătate din doză trebuie administrată lent într-o parte a cavităţii bucale şi apoi se administrează lent cealaltă jumătate în partea cealaltă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Desitin Arzneimittel GmbH

Weg beim Jäger 214, 22335, Hamburg

Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13648/2021/01-02 13649/2021/01-02 13650/2021/01-02 13651/2021/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Autorizare - Ianuarie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Martie 2022