Mounjaro, 2,5 mg solutie injectabila, 1 stilou injector preumplut, Eli Lilly

ANEXA I 

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1 

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite  identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt  rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor  adverse.  

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI  

Mounjaro 2,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Mounjaro 5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Mounjaro 7,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Mounjaro 10 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Mounjaro 12,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Mounjaro 15 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Mounjaro 2,5 mg soluţie injectabilă în flacon 

Mounjaro 5 mg soluţie injectabilă în flacon 

Mounjaro 7,5 mg soluţie injectabilă în flacon 

Mounjaro 10 mg soluţie injectabilă în flacon 

Mounjaro 12,5 mg soluţie injectabilă în flacon 

Mounjaro 15 mg soluţie injectabilă în flacon 

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ 

Stilou injector (pen) preumplut  

Mounjaro 2,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Fiecare stilou injector conţine 2,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Mounjaro 5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Fiecare stilou injector conţine 5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Mounjaro 7,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Fiecare stilou injector conţine 7,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Mounjaro 10 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Fiecare stilou injector conţine 10 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Mounjaro 12,5 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Fiecare stilou injector conţine 12,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Mounjaro 15 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut 

Fiecare stilou injector conţine 15 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Flacon 

Mounjaro 2,5 mg soluţie injectabilă în flacon 

Fiecare flacon conţine 2,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Mounjaro 5 mg soluţie injectabilă în flacon

2 

Fiecare flacon conţine 5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Mounjaro 7,5 mg soluţie injectabilă în flacon 

Fiecare flacon conţine 7,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Mounjaro 10 mg soluţie injectabilă în flacon 

Fiecare flacon conţine 10 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Mounjaro 12,5 mg soluţie injectabilă în flacon 

Fiecare flacon conţine 12,5 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Mounjaro 15 mg soluţie injectabilă în flacon 

Fiecare flacon conţine 15 mg de tirzepatidă în 0,5 ml de soluţie. 

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 

3. FORMA FARMACEUTICĂ 

Soluţie injectabilă.  

Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie. 

4. DATE CLINICE 

4.1 Indicaţii terapeutice 

Diabet zaharat de tip 2 

Mounjaro este indicat pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, ca tratament asociat  regimului alimentar şi exerciţiilor fizice  

• ca monoterapie, când utilizarea tratamentului cu metformin este considerată inadecvată, din  cauza intoleranței sau contraindicaţiilor 
• ca terapie adaugată la tratamentul cu alte medicamente hipoglicemiante. 

Pentru rezultatele studiului referitoare la asocieri terapeutice, efecte asupra controlului glicemic  precum şi grupele de pacienți studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1. 

Controlul greutății  

Mounjaro este indicat ca tratament asociat unei diete cu un conținut scăzut de calorii și o activitate  fizică crescută, pentru controlul greutății, inclusiv scădere în greutate și menținerea greutății, la adulții  cu un indice de masă corporală (IMC) inițial de 

• ≥ 30 kg/m2(obezitate) sau 
• ≥ 27 kg/m2 până la < 30 kg/m2(supraponderali) cu cel puțin o comorbiditate legată de greutate  (de exemplu, hipertensiune arterială, dislipidemie, apnee obstructivă în somn, boli  cardiovasculare, prediabet sau diabet zaharat de tip 2).

3 

4.2 Doze şi mod de administrare 

Doze 

Doza iniţială de tirzepatidă este de 2,5 mg, o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie  crescută la 5 mg, o dată pe săptămână. Dacă este necesar, dozele pot fi crescute în trepte de câte  2,5 mg după minimum 4 săptămâni de administrare a dozei curente.  

Dozele de întreţinere recomandate sunt de 5 mg, 10 mg şi 15 mg. 

Doza maximă este de 15 mg, o dată pe săptămână.  

Atunci când tirzepatida este adăugată tratamentului existent cu metformin şi/sau inhibitor al co transportorului 2 de sodiu-glucoză (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i), se poate  continua administrarea dozei curente de metformin şi/sau SGLT2i.  

Atunci când tirzepatida este adăugată la terapia cu o sulfoniluree şi/sau insulină, poate fi avută în  vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Auto monitorizarea glicemiei este necesară pentru ajustarea dozei de sulfoniluree şi insulină. Se recomandă  o strategie etapizată de reducere a dozei de insulină (vezi pct. 4.4 şi 4.8).  

Doze omise 

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, în cel mult 4 zile de la  momentul omiterii dozei. Dacă au trecut mai mult de 4 zile, nu se va mai administra doza omisă iar  următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienţii pot ulterior relua  schema de administrare uzuală o dată pe săptămână. 

Modificarea schemei de administrare 

Ziua administrării săptămânale poate fi schimbată, dacă este necesar, atât timp cât intervalul dintre  două doze succesive este de cel puţin 3 zile. 

Grupe speciale de pacienţi 

Vârsta, sexul, rasa, etnia sau greutatea corporală. 

Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de vârstă, sex, rasă, etnie sau greutate corporală (vezi pct.  5.1 şi 5.2). Sunt disponibile doar date foarte limitate de la pacienţii cu vârsta ≥ 85 ani. 

Insuficienţă renală  

Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficiență renală, inclusiv boală renală în  stadiu terminal (BRST). Experienţa utilizării tirzepatidei la pacienţi cu insuficiență renală severă şi  BRST este limitată. Se recomandă prudență în tratarea acestor pacienţi cu tirzepatidă (vezi pct. 5.2). 

Insuficienţă hepatică  

Nu este necesară ajustarea dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică. Experienţa utilizării  tirzepatidei la pacienţi cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență în tratarea  acestor pacienţi cu tirzepatidă (vezi pct. 5.2). 

Copii şi adolescenţi 

Siguranţa şi eficacitatea tirzepatidei la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt  disponibile date. 

Mod de administrare 

Mounjaro se administrează prin injectare subcutanată la nivelul abdomenului, coapsei sau a braţului.

4 

Doza poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. 

Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie la fiecare doză. Dacă pacientul îşi injectează şi  insulină, acesta trebuie să îşi administreze Mounjaro într-un loc de injectare diferit. 

Pacienţii trebuie sfătuiţi să citească cu atenţie instrucțiunile de utilizare furnizate împreună cu  prospectul înainte de a administra medicamentul.  

Flacon 

Pacienții și îngrijitorii lor trebuie să fie instruiți în tehnica injectării subcutanate înainte de a administra  Mounjaro. 

Pentru informaţii suplimentare înainte de administrare, vezi pct. 6.6. 

4.3 Contraindicaţii  

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare  

Pancreatită acută 

Tirzepatida nu a fost studiată la pacienţi cu pancreatită în antecedente şi trebuie utilizată cu precauţie  la aceşti pacienţi. 

La pacienţii trataţi cu tirzepatidă au fost raportate cazuri de pancreatită acută. 

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezenţa  pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu tirzepatidă. Dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită,  tratamentul cu tirzepatidă nu trebuie reluat. În absenţa altor semne şi simptome de pancreatită acută,  creşterile valorilor enzimelor pancreatice ca fenomen singular nu reprezintă un predictor al  

pancreatitei acute (vezi pct. 4.8). 

Hipoglicemia 

Pacienţii trataţi cu tirzepatidă în asociere cu un secretagog al insulinei (de exemplu, o sulfoniluree) sau  cu insulină pot avea risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin  scăderea dozei de secretagog insulinic sau de insulină (vezi pct. 4.2 şi 4.8). 

Efecte gastrointestinale 

Tirzepatida s-a asociat cu reacţii adverse gastrointestinale, printre care greață, vărsături şi diaree (vezi  pct. 4.8). Aceste reacţii adverse pot conduce la deshidratare, care ar putea cauza deteriorarea funcţiei  renale, inclusiv insuficiență renală acută. Pacienţii trataţi cu tirzepatidă trebuie informaţi despre riscul  potenţial al deshidratării, în special în relaţie cu reacţiile adverse gastrointestinale şi trebuie să ia  măsuri de precauţie pentru a evita pierderile de lichide și tulburările electrolitice. Acest lucru trebuie luat în considerare în special la vârstnici, care pot fi mai susceptibili la astfel de complicații. 

Boală gastrointestinală severă 

Tirzepatida nu a fost studiată la pacienţi cu boală gastrointestinală severă, inclusiv gastropareză severă, şi trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi.

5 

Retinopatie diabetică 

Tirzepatida nu a fost studiată la pacienţi cu retinopatie diabetică neproliferativă care necesită terapie  acută, retinopatie diabetică proliferativă sau edem macular de etiologie diabetică şi trebuie utilizată cu  prudență şi sub monitorizare corespunzătoare la aceşti pacienţi. 

Conţinutul de sodiu 

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiecare doză, adică practic „nu  conţine sodiu”. 

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune 

Tirzepatida întârzie evacuarea gastrică şi, astfel, are potenţialul de a influenţa rata de absorbţie a  medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. Acest efect, care conduce la scăderea Cmax şi  la prelungirea tmax, este cel mai pronunţat la momentul iniţierii tratamentului cu tirzepatidă. 

Pe baza rezultatelor unui studiu cu paracetamol, care a fost utilizat ca medicament model pentru  evaluarea efectului tirzepatidei asupra evacuării gastrice, nu se anticipează necesitatea ajustării dozelor  pentru majoritatea medicamentelor administrate concomitent pe cale orală. Cu toate acestea, se  recomandă monitorizarea pacienţilor trataţi cu medicamente care se administrează pe cale orală şi care  au un indice terapeutic îngust (precum warfarina, digoxina), în special la iniţierea tratamentului cu  tirzepatidă şi după creşterea dozei. De asemenea, în cazul medicamentelor cu administrare orală la  care producerea rapidă a efectului este importantă, trebuie luat în considerare riscul întârzierii  efectului. 

Paracetamol 

După administrarea unei singure doze de 5 mg de tirzepatidă, concentraţia plasmatică maximă (Cmax)  de paracetamol s-a redus cu 50 %, iar tmax median a fost prelungit cu 1 oră. Efectul tirzepatidei asupra  absorbţiei paracetamolului administrat pe cale orală este dependent de doză şi timp. La administrarea  în doze mici (0,5 şi 1,5 mg), s-a observat doar o modificare minoră a expunerii la paracetamol. După  

administrarea a patru doze săptămânale consecutive de tirzepatidă (5/5/8/10 mg), nu s-a observat  niciun efect asupra Cmax şi tmax ale paracetamolului. Expunerea totală (ASC) nu a fost influenţată. Nu  este necesară ajustarea dozei de paracetamol în cazul administrării concomitente cu tirzepatidă. 

Contraceptive orale 

Administrarea unui contraceptiv oral combinat (0,035 mg de etinilestradiol plus 0,25 mg de  norgestimat, un promedicament al norelgestrominului) în prezenţa unei doze unice de tirzepatidă  (5 mg) a avut ca rezultat scăderea Cmax şi a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de  timp (ASC) pentru contraceptivul oral. Cmax a etinilestradiolului a scăzut cu 59 % şi ASC cu 20 %, iar  tmax a fost prelungit cu 4 ore. Cmax a norelgestrominului a scăzut cu 55 % şi ASC cu 23 %, iar tmax a fost  prelungit cu 4,5 ore. Cmax a norgestimatului a scăzut cu 66 % şi ASC cu 20 %, iar tmax a fost prelungit  cu 2,5 ore. Această reducere a expunerii după o doză unică de tirzepatidă nu este considerată relevantă  din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozelor contraceptivelor orale. 

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea 

Sarcină 

Datele provenite din utilizarea tirzepatidei la femeile gravide sunt limitate sau inexistente. Studiile la  animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu  tirzepatidă nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează  metode contraceptive. 

6 

Alăptarea 

Nu se cunoaşte dacă tirzepatida se excretă în laptele matern. Nu se poate exclude un risc pentru nou născuţi/sugari.  

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/a se abţine de la tratamentul cu  tirzepatidă, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. 

Fertilitate 

Nu se cunoaşte efectul tirzepatidei asupra fertilităţii la om. 

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje 

Tirzepatida nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule  sau de a folosi utilaje. În cazul utilizării tirzepatidei în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină,  pacienţii trebuie sfătuiţi să ia măsuri de precauţie în vederea evitării hipoglicemiei atunci când  conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.4). 

4.8 Reacţii adverse 

Rezumatul profilului de siguranţă 

În 9 studii de fază 3 finalizate, 7702 de pacienţi au fost expuşi la tirzepatidă în monoterapie sau în  asociere cu alte medicamente hopoglicemiante. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost  tulburările gastrointestinale, printre care greaţa (foarte frecvent), diareea (foarte frecvent), constipația  (frecvent) şi vărsăturile (frecvent). În general, aceste reacţii au fost, în majoritate, uşoare sau moderate  ca severitate şi au survenit cel mai adesea în perioada de creştere a dozei, ulterior diminuându-se în  timp (vezi pct. 4.2 şi 4.4). 

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel 

Următoarele reacții adverse asociate tratamentului, observate în studiile clinice, sunt enumerate mai  jos pe aparate, sisteme și organe și în ordinea descrescătoare a incidenței (foarte frecvente: ≥ 1/10;  frecvente: ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100; rare: ≥1/10 000 şi <1/ 1000; foarte  rare: < 1/10 000). În cadrul fiecărei categorii, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea  descrescătoare a frecvenţei. 

Tabelul 1. Reacţii adverse 

7 

#Din rapoartele de după punerea pe piață 

*Hipoglicemie conform definiţiei de mai jos. 

† Fatigabilitatea include termenii fatigabilitate, astenie, maleză şi letargie. 

1 Reacție adversă care se aplică numai pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (DZT2). 2 Reacție adversă care se aplică în special la pacienții supraponderali sau obezi, cu sau fără DZT2. 

Descrierea reacţiilor adverse selectate 

Reacţii de hipersensibilitate 

La nivelul populaţiei cumulate din studiile clinice controlate cu placebo cu DZT2 au fost raportate  reacţii de hipersensibilitate asociate cu administrarea tirzepatidei, unele dintre acestea severe (de  exemplu, urticarie şi eczemă); reacţiile de hipersensibilitate au fost raportate la 3,2 % dintre pacienţii  trataţi cu tirzepatidă, comparativ cu 1,7 % dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Rareori au fost raportate cazuri de reacții anafilactice și angioedem la punerea pe piață a tirzepatidei. 

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate la tirzepatidă în cadrul grupului de studii controlate  placebo la pacienți cu IMC ≥ 27 kg/m2cu sau fără DZT2, uneori severe (de exemplu, erupție cutanată 

8 

și dermatită); au fost raportate reacții de hipersensibilitate la 5,0 % dintre pacienții tratați cu  tirzepatidă, comparativ cu 2,3 % dintre pacienții tratați cu placebo. 

Hipoglicemia la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 

Hipoglicemia semnificativă clinic (valori ale glicemiei < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl) sau hipoglicemie severă (necesitând asistenţă din partea unei alte persoane)) a apărut la 10 până la 14 % (0,14 până la  0,16 evenimente/pacient-an) dintre pacienţi atunci când s-a adăugat tirzepatidă la sulfoniluree şi la 14  până la 19 % (0,43 până 0,64 evenimente/pacient-an) dintre pacienţi atunci când tirzepatida a fost  adăugată terapiei cu insulină bazală. 

Rata de incidenţă a hipoglicemiei semnificative clinic atunci când tirzepatida a fost utilizată în  monoterapie sau atunci când a fost adăugată altor medicamente antidiabetice cu administrare orală a  fost de până la 0,04 evenimente/pacient-an (vezi tabelul 1 şi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1). 

În studiile clinice de fază 3, 10 (0,2 %) pacienţi au raportat 12 episoade de hipoglicemie severă. Dintre  aceşti 10 pacienţi, 5 (0,1 %) urmau un tratament de fond cu insulină glargin sau cu o sulfoniluree şi au  raportat câte 1 episod de hipoglicemie.  

Reacţiile adverse gastrointestinale 

În studiile DZT2 de fază 3 controlate cu placebo, frecvenţa tulburărilor gastrointestinale a crescut  dependent de doză în cazul administrării dozelor de tirzepatidă 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) şi  15 mg (43,6 %), comparativ cu placebo (20,4 %). Greaţa a fost înregistrată la 12,2 %, 15,4 % şi  18,3 % dintre pacienţi, comparativ cu 4,3 %, iar diareea la 11,8 %, 13,3 % şi 16,2 %, comparativ cu  8,9 % dintre pacienţi atunci când s-a administrat tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg şi, respectiv,  15 mg comparativ cu placebo. Reacţiile adverse gastrointestinale au fost, în majoritate, uşoare (74 %)  sau moderate (23,3 %) ca severitate. Incidenţa stărilor de greaţă, vărsăturilor şi diareii a fost mai mare  în perioada de creştere a dozei şi s-a diminuat în timp.  

Mai mulţi pacienţi din grupurile tratate cu tirzepatidă în doză de 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) şi 15 mg  (6,6 %) decât din grupul cu administrare de placebo (0,4 %) au întrerupt definitiv tratamentul din  cauza evenimentului gastrointestinal. 

În studiile de fază 3 controlate cu placebo la pacienți cu IMC ≥ 27 kg/ m2, cu sau fără DZT2,  tulburările gastrointestinale au fost crescute pentru tirzepatidă 5 mg (51,3%), 10 mg (55,2%) și 15 mg  (55,6%) comparativ cu placebo (28,5%). Greața a apărut la 22,1%, 28,8% și 27,9% comparativ cu  8,3%, iar diareea la 16,9%, 19,3% și 21,7% față de 8,0% pentru tirzepatidă 5 mg, 10 mg și, respectiv,  15 mg comparativ cu placebo. Reacțiile adverse gastrointestinale au fost în cea mai mare parte ușoare  (63%) sau moderate (32,6%) ca severitate. Incidența greței, vărsăturilor și diareei a fost mai mare în  timpul perioadei de creștere a dozei și a diminuat în timp.  

Mai mulți pacienți din grupurile tratate cu tirzepatidă 5 mg (2,0%), 10 mg (4,5%) și 15 mg (4,3%)  comparativ cu grupul placebo (0,5%) au întrerupt definitiv tratamentul din cauza evenimentului  gastrointestinal. 

Evenimente legate de vezica biliară  

În grupul de studii de fază 3 controlate cu placebo la pacienți cu IMC ≥ 27 kg/ m2, cu sau fără DZT2,  incidența colecistitei și colecistitei acute a fost de 0,5% și 0% la pacienții tratați cu tirzepatidă și,  respectiv, placebo. 

În grupul de studii de fază 3 controlate cu placebo la pacienți cu IMC ≥ 27 kg/ m2, cu sau fără DZT2,  boala acută a vezicii biliare a fost raportată la 1,6% dintre pacienții tratați cu tirzepatidă și la 1,0%  dintre pacienții tratați cu placebo. Aceste evenimente acute ale vezicii biliare au fost asociate pozitiv  cu scăderea în greutate.

9 

Imunogenitatea  

În studiile clinice DZT2 de fază 3 au fost evaluaţi 5025 de pacienţi trataţi cu tirzepatidă pentru  prezenţa anticorpilor anti-medicament (AAM). Dintre aceştia, 51,1 % au dezvoltat AAM induşi de  tratament (IT) în perioada în care au administrat tratamentul. La 38,3 % dintre pacienţii evaluaţi, AAM  IT au fost persistenţi (prezenţi pe o perioadă de 16 săptămâni sau mai lungă). La 1,9 % şi 2,1 % au fost  detectaţi anticorpi neutralizanţi împotriva activităţii tirzepatidei pe receptorii polipeptidului  insulinotrop dependent de glucoză (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) şi, respectiv,  ai peptidului 1 glucagon-like (glucagon-like peptide-1, GLP-1), şi 0,9 % şi 0,4 % prezentau anticorpi  neutralizanţi împotriva peptidelor native GIP şi, respectiv, GLP-1. Nu au existat dovezi ale modificării  profilului farmacocinetic sau ale vreunui impact asupra eficacităţii tirzepatidei în asociere cu apariţia  AAM. 

6206 pacienţi trataţi cu tirzepatidă cu IMC ≥ 27 kg/ m2, cu sau fără DZT2, au fost evaluaţi în studiile  clinice de fază 3 pentru anticorpi anti-medicament (AAM). Dintre aceștia, 56,1 % au dezvoltat AAM  apăruți în timpul tratamentului (TE). La 43,1 % dintre pacienții evaluați, TE AAM au fost persistenți  

(AAM prezenți pentru o perioadă de 16 săptămâni sau mai mult). 2,2% și 2,4% au avut anticorpi  neutralizanți împotriva activității tirzepatidei pe receptorii polipeptidei insulinotrope dependente de  glucoză (GIP) și peptidei asemănătoare glucagonului 1 (GLP 1), respectiv 0,8% și 0,3% au avut  anticorpi neutralizanți împotriva GIP nativ și, respectiv, GLP1. 

Frecvenţa cardiacă 

În studiile DZT2 de fază 3 controlate cu placebo, tratamentul cu tirzepatidă s-a corelat cu o creştere medie maximă a frecvenţei cardiace de la 3 la 5 bătăi pe minut. Creşterea maximă a frecvenţei  cardiace la pacienţii la care s-a administrat placebo a fost, în medie, de 1 bătaie pe minut.  

Procentul cazurilor de apariţie a unei modificări de > 20 bpm a frecvenţei cardiace iniţiale la 2 sau mai  multe vizite consecutive a fost de 2,1 %, 3,8 % şi 2,9 %, în cazul administrării dozelor de tirzepatidă  de 5 mg, 10 mg şi, respectiv, 15 mg, comparativ cu 2,1 % pentru placebo. 

Au fost observate creșteri medii minore ale intervalului PR în cazul administrării de tirzepatidă, în  comparație cu placebo (creștere medie de 1,4 până la 3,2 msec și, respectiv, scădere medie de 1,4  msec). Nu s-au observat diferențe în ceea ce privește evenimentele de aritmie și tulburări de conducere  cardiacă induse de tratament în cazul administrării de tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg, 15 mg, comparativ cu administrarea de placebo (3,8 %, 2,1 %, 3,7 % și, respectiv, 3 %). 

În studiile de fază 3 controlate cu placebo la pacienții cu IMC ≥ 27 kg/m2, cu sau fără DZT2,  tratamentul cu tirzepatidă a dus la o creștere medie maximă a frecvenței cardiace de 3 până la 5 bătăi  pe minut. Creșterea medie maximă a frecvenței cardiace la pacienții tratați cu placebo a fost de 1  bătaie pe minut. 

Procentul de pacienți care au avut o modificare a frecvenței cardiace inițiale de > 20 bpm pentru 2 sau  mai multe vizite consecutive a fost de 1,0 %, 2,4 % și 3,3 %, pentru tirzepatidă 5 mg, 10 mg și,  respectiv, 15 mg, comparativ cu 0,7 % pentru placebo. 

Au fost observate creșteri medii mici ale intervalului PR cu tirzepatidă și placebo (creștere medie de  0,3 până la 1,3 msec și, respectiv, de 0,6 msec). Nu s-au observat diferențe între evenimentele  emergente ale tratamentului cu aritmie și tulburări de conducere cardiacă între tirzepatidă 5 mg, 10  mg, 15 mg și placebo (3,9 %, 3,1 %, 3,6 % și, respectiv, 3,3 %). 

Reacţii la locul injectării 

În studiile DZT2 de fază 3 controlate cu placebo, reacţiile la locul injectării au avut o frecvenţă mai  mare în grupul de tratament cu tirzepatidă (3,2 %), decât în cel cu administrare de placebo (0,4 %). 

10 

În studiile de fază 3 controlate cu placebo la pacienţi cu IMC ≥ 27 kg/m2cu sau fără DZT2, reacţiile  la locul injectării au fost crescute pentru tirzepatidă (7,2 %) comparativ cu placebo (1,8 %). 

În total, în studiile de fază 3, cele mai frecvente semne şi simptome ale reacţiilor la locul injectării au  fost eritemul şi pruritul. Gradul de severitate maxim al reacţiilor la locul injectării a fost uşor (91 %)  sau moderat (9 %). Niciuna dintre reacţiile la locul injectării nu a fost gravă. 

Enzimele pancreatice 

În studiile DZT2 de fază 3 controlate cu placebo, tratamentul cu tirzepatidă a generat creşteri medii ale  amilazei pancreatice de 33 % până la 38 % faţă de valorile iniţiale şi creşteri de 31 % până la 42 % ale  valorilor lipazei. Pacienţii la care s-a administrat placebo au prezentat creşteri de 4 % ale valorilor  amilazei, faţă de valorile iniţiale şi nu au prezentat creşteri ale valorilor lipazei.  

În studiile de fază 3 controlate cu placebo la pacienți cu IMC ≥ 27 kg/m2, cu sau fără DZT2,  tratamentul cu tirzepatidă a dus la creșteri medii față de valoarea inițială a amilazei pancreatice de 20  % până la 24 % și lipazei de 29 % până la 35 %. Pacienții tratați cu placebo au avut o creștere față de  valoarea inițială a amilazei de 3,8 % și a lipazei de 5,3 %. 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru  permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din  domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului  național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 

4.9 Supradozaj 

În eventualitatea unui supradozaj, trebuie iniţiat tratamentul de susţinere adecvat pe baza semnelor şi  simptomelor clinice ale pacientului. Pacienţii pot avea reacţii adverse gastrointestinale, cum ar fi  greaţa. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu tirzepatidă. Poate fi necesară o perioadă de  observaţie şi tratament, având în vedere timpul de jumătăţire a tirzepatidei (de aproximativ 5 zile).  

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 

5.1 Proprietăţi farmacodinamice  

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabetul zaharat, medicamente hipoglicemiante,  cu excepţia insulinelor, cod ATC: A10BX16 

Mecanism de acţiune 

Tirzepatida este un agonist al receptorilor GIP şi GLP-1 cu durată lungă de acţiune. Ambii receptori  sunt prezenţi pe suprafaţa celulelor endocrine α şi β pancreatice, la nivel cardiovascular, la nivelul  celulelor imune (leucocitelor), în tractul intestinal şi rinichi. Receptorii GIP sunt, de asemenea,  prezenţi pe suprafaţa adipocitelor.  

În plus, ambii receptori GIP și GLP-1 sunt prezenți la nivel cerebral în zone importante pentru reglarea  apetitului. 

Tirzepatida are acţiune puternic selectivă asupra receptorilor umani GIP şi GLP-1 şi are grad înalt de  afinitate pentru ambii receptori. Acţiunea tirzepatidei asupra receptorului GIP este similară cu cea a  hormonului GIP nativ. Acţiunea tirzepatidei asupra receptorului GLP-1 este mai redusă decât cea a  hormonului GLP-1 nativ. 

11 

Controlul glicemic 

Tirzepatida îmbunătăţeşte controlul glicemic prin scăderea concentraţiilor glucozei serice în condiții  de repaus alimentar şi ale glucozei serice postprandiale la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 prin mai  multe mecanisme. 

Reglarea apetitului și metabolismului energetic 

Tirzepatida scade greutatea corporală și masa de grăsime corporală. Mecanismele asociate cu greutatea  corporală și reducerea masei de grăsime corporală implică scăderea aportului de alimente prin reglarea  apetitului. Studiile clinice arată că tirzepatida reduce aportul energetic și apetitul prin creșterea  senzației de sațietate și de plenitudine și scăderea senzației de foame. 

Efecte farmacodinamice 

Secreţia de insulină 

Tirzepatida creşte sensibilitatea la glucoză a celulelor β pancreatice. Aceasta stimulează secreţia de  insulină în prima şi a doua fază în manieră dependentă de glucoză.  

Într-un studiu în care s-a utilizat clamparea hiperglicemică la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2,  tirzepatida a fost comparată cu placebo şi cu agonistul selectiv al receptorului GLP-1, semaglutida,  administrat în doză de 1 mg, din punct de vedere al secreţiei de insulină. Tirzepatida administrată în  doză de 15 mg a crescut rata secreţiei de insulină în prima şi a doua fază cu 466 % şi, respectiv, 302 %  faţă de valorile iniţiale. Pentru placebo nu s-a înregistrat nicio modificare a ratei de secreţie a insulinei  în prima şi a doua fază. 

Sensibilitatea la insulină 

Tirzepatida îmbunătăţeşte sensibilitatea la insulină. 

Tirzepatida în doză de 15 mg a crescut sensibilitatea la insulină la nivelul întregului organism cu 63 %,  sensibilitate fiind măsurată prin valoarea M, un parametru de cuantificare a captării glucozei în  ţesuturi prin tehnica clampării hiperinsulinemice-euglicemice. Valoarea M a rămas nemodificată în  cazul administrării de placebo.  

Tirzepatida scade greutatea corporală la pacienţii cu obezitate și supraponderali și la pacienții cu  diabet zaharat de tip 2 (indiferent de greutatea corporală), ceea ce poate contribui la îmbunătăţirea  sensibilităţii la insulină. Reducerea consumului alimentar prin tratamentul cu tirzepatidă contribuie la  scăderea greutăţii corporale. Scăderea greutăţii corporale se datorează preponderent reducerii masei  adipoase. 

Concentraţia de glucagon 

Tirzepatida a scăzut concentraţiile de glucagon în condiții de repaus alimentar şi postprandial, în  manieră dependentă de glucoză. Tirzepatida administrată în doză de 15 mg a redus cu 28 %  concentraţia de glucagon în condiții de repaus alimentar şi cu 43 % valoarea ASC a glucagonului după  o masă mixtă, comparativ cu absenţa oricărei modificări pentru placebo.  

Evacuarea gastrică 

Tirzepatida întârzie evacuarea gastrică, ceea ce poate încetini procesul de absorbţie a glucozei după  masă şi poate genera un efect benefic asupra glicemiei postprandiale. Efectul de întârziere a evacuării  gastrice indus de tirzepatidă se diminuează în timp.

12 

Eficacitatea şi siguranţa clinică 

Diabet zaharat de tip 2 

Siguranţa şi eficacitatea tirzepatidei au fost evaluate în cinci studii de fază 3 randomizate, controlate,  derulate la nivel global (SURPASS 1-5) care au avut ca obiectiv principal evaluarea controlului  glicemic. Studiile au inclus 6263 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (4199 trataţi cu tirzepatidă).  Obiectivele secundare au inclus greutatea corporală, procente de pacienți care ating obiectivele de  scădere în greutate, glicemia în condiții de repaus alimentar (fasting serum glucose, FSG) şi procentul  pacienţilor care au atins valorile ţintă HbA1c. Toate cele cinci studii de fază 3 au evaluat tirzepatida  administrată în doze de 5 mg, 10 mg şi 15 mg. Toţi pacienţii trataţi cu tirzepatidă au început terapia  prin administrarea dozei de 2,5 mg pe o perioadă de 4 săptămâni. După aceea, doza de tirzepatidă a  fost crescută cu 2,5 mg la interval de 4 săptămâni, până la atingerea dozei alocate.  

În toate studiile, tratamentul cu tirzepatidă a demonstrat reduceri susţinute, semnificative statistic şi  relevante clinic ale valorilor HbA1c faţă de nivelul iniţial, obiectivul principal al studiilor, comparativ  fie cu placebo, fie cu tratamentul activ de control (semaglutida, insulina degludec şi insulina glargin)  timp de până la 1 an. Într-unul dintre studii, acest efect s-a menţinut până la 2 ani. Au fost  demonstrate, de asemenea, reduceri semnificative statistic şi relevante clinic ale greutăţii corporale, faţă de cea înregistrată iniţial. Rezultatele studiilor de fază 3 sunt prezentate mai jos pe baza datelor  colectate în perioada de tratament fără terapie de salvare de la nivelul populaţiei cu intenţie-de tratament modificată (modified intent-to-treat, mITT), constatând în totalitatea pacienţilor randomizaţi  care au fost expuşi la cel puţin 1 doză de tratament de studiu, cu excepţia pacienţilor care au întrerupt  tratamentul investigat, din cauza înrolării inadecvate.  

Studiul SURPASS 1 – monoterapie 

În cadrul unui studiu controlat cu placebo, dublu-orb, cu durata de 40 săptămâni, 478 de pacienţi cu  glicemie inadecvat controlată prin regimul alimentar şi exerciţii fizice au fost randomizaţi la tratament  cu tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână sau la administare de placebo.  Pacienţii aveau vârsta medie de 54 de ani şi 52 % dintre aceştia erau bărbaţi. La momentul iniţial,  pacienţii aveau diabet zaharat de o perioadă medie de 5 ani şi aveau un IMC mediu de 32 kg/m2.

13 

Tabelul 2. Studiul SURPASS-1: Rezultatele în săptămâna 40 

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru superioritate, ajustată pentru multiplicitate. † valoare p < 0,05, †† valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, neajustată pentru multiplicitate. # valoare p < 0,05, ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru  multiplicitate.

14 

Greutate corporală medie (kg) 

HbA1c medie (%) 

Timp (săptămâni) Timp (săptămâni)

 MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo 

Figura 1. Modificarea HbA1c medii (%) şi a greutăţii corporale medii (kg) de la momentul iniţial  la săptămâna 40 

Studiul SURPASS-2 - terapie asociată cu metformin  

În cadrul unui studiu deschis, controlat cu comparator activ, cu durata de 40 de săptămâni (dublu-orb  în ceea ce priveşte doza de tirzepatidă alocată), 1879 de pacienţi au fost randomizaţi la tratament cu  tirzepatidă în doză de 5 mg, 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână sau cu semaglutidă în doză de 1 mg  o dată pe săptămână, ambele tratamentele fiind administrate în asociere cu metformin. Pacienţii aveau  vârsta medie de 57 de ani şi 47 % dintre aceştia erau bărbaţi. La momentul iniţial, pacienţii aveau  diabet zaharat de o perioadă medie de 9 ani şi un IMC mediu de 34 kg/m2. 

15 

Tabelul 3. Studiul SURPASS-2: Rezultatele în săptămâna 40 

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru superioritate, ajustată pentru multiplicitate. † valoare p < 0,05, †† valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu semaglutida 1 mg, neajustată pentru  multiplicitate. 

# valoare p < 0,05, ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru  multiplicitate.

16 

HbA1c medie (%) 

Greutate corporală medie (kg) 

(kg)

Timp (săptămâni) Timp (săptămâni) 

 MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Semaglutidă 1 mg MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Semaglutidă 1 mg 

Figura 2. Modificarea HbA1c medii (%) şi a greutăţii corporale medii (kg) de la momentul iniţial  la săptămâna 40 

Studiul SURPASS-3 - terapie asociată cu metformin, împreună cu sau fără un SGLT2i 

În cadrul unui studiu deschis, controlat cu comparator activ, cu durata de 52 săptămâni, 1444 pacienţi  au fost randomizaţi la tratament cu tirzepatidă în doză de 5 mg, 10 mg sau 15 mg o dată pe săptămână  sau la insulină degludec, ambele în asociere cu metformin, împreună cu sau fără un SGLT2i. La  momentul înrolării, 32 % dintre pacienți utilizau un SGLT2i, aveau diabet zaharat, în medie, de 8 ani,  prezentau un IMC mediu de 34 kg/m2, vârsta medie de 57 ani şi erau în proporţie de 56 % bărbaţi.  

Pacienţii trataţi cu insulină degludec au început tratamentul cu o doză de 10 U/zi, care a fost ajustată  folosindu-se un algoritm pentru valori ţintă ale glicemiei în condiții de repaus alimentar < 5 mmol/l. Doza medie de insulină degludec în săptămâna 52 a fost de 49 unităţi/zi.  

17 

Tabelul 4. Studiul SURPASS-3: Rezultatele în săptămâna 52 

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru superioritate, ajustată pentru multiplicitate. † valoare p < 0,05, †† valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu insulina degludec, neajustată pentru  multiplicitate. 

# valoare p < 0,05, ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru  multiplicitate.

18 

Greutate corporală medie (kg) 

HbA1c medie (%)

Timp (săptămâni) Timp (săptămâni) 

 MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulină MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulină Degludec 

Figura 3. Modificarea HbA1c medii (%) şi a greutăţii corporale medii (kg) de la momentul iniţial  la săptămâna 52 

Studiul SURPASS-4 - terapie asociată cu 1-3 medicamente antidiabetice orale: metformin,  sulfoniluree sau SGLT2i  

În cadrul unui studiu deschis, controlat cu comparator activ, cu durata de până la 104 săptămâni  (evaluare pe baza criteriului principal la 52 de săptămâni), 2002 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 şi  risc cardiovascular crescut au fost randomizaţi la tratament cu tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg sau  15 mg sau cu insulină glargin o dată pe zi, asociate tratamentului de fond cu metformin (95 %) şi/sau  sulfoniluree (54 %) şi/sau SGLT2i (25 %). La momentul iniţial, pacienţii aveau diabet zaharat de o  perioadă medie de 12 ani, un IMC mediu de 33 kg/m2, vârsta medie de 64 ani şi erau în proporţie de  63 % bărbaţi. Pacienţii trataţi cu insulină glargin au început tratamentul cu o doză de 10 U/zi, care a  fost ajustată folosindu-se un algoritm pentru valori ţintă ale glicemiei în condiții de repaus alimentar < 5,6 mmol/l. Doza medie de insulină glargin în săptămâna 52 a fost de 44 unităţi/zi.  

19 

Tabelul 5. Studiul SURPASS-4: Rezultatele în săptămâna 52 

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru superioritate, ajustată pentru multiplicitate. † valoare p < 0,05, †† valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu insulina glargin, neajustată pentru  multiplicitate. 

# valoare p < 0,05, ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru  multiplicitate.

20 

Greutate corporală medie (kg) 

HbA1c medie (%)

Timp (săptămâni) Timp (săptămâni) 

 MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulină Glargin MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Insulină Glargin 

Figura 4. Modificarea HbA1c medii (%) şi a greutăţii corporale medii (kg) de la momentul iniţial  la săptămâna 52 

Studiul SURPASS-5 - terapie asociată cu insulină bazală titrată, împreună cu sau fără un metformin 

În cadrul unui studiu controlat cu placebo, dublu-orb, cu durata de 40 săptămâni, 475 de pacienţi cu  glicemie inadecvat controlată prin tratamentul cu insulină glargin utilizată în asociere cu sau fără  metformin au fost randomizaţi la tratament cu tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg sau 15 mg o dată pe  săptămână sau la administrarea de placebo. Dozele de insulină glargin au fost ajustate printr-un  algoritm cu valori ţintă ale glicemiei în condiții de repaus alimentar < 5,6 mmol/l. La momentul iniţial,  pacienţii aveau diabet zaharat de o perioadă medie de 13 ani, un IMC mediu de 33 kg/m2, vârsta  medie de 61 ani şi erau în proporţie de 56 % bărbaţi. Valoarea totală estimată a dozei medii de insulină  glargin la momentul iniţial era de 34 unităţi/zi. Doza medie de insulină glargin în săptămâna 40 a fost  de 38, 36, 29 şi 59 unităţi/zi pentru grupurile tratate cu tirzepatidă în doză de 5 mg, 10 mg, 15 mg şi,  respectiv, grupul cu administrare de placebo.  

21 

Tabelul 6. Studiul SURPASS-5: Rezultatele în săptămâna 40 

* valoare p < 0,05, ** valoare p < 0,001 pentru superioritate, ajustată pentru multiplicitate. † valoare p < 0,05, †† valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, neajustată pentru multiplicitate. # valoare p < 0,05, ## valoare p < 0,001 pentru comparaţia cu valorile iniţiale, neajustată pentru  multiplicitate.

22 

Greutate corporală medie (kg) 

HbA1c medie (%)

Timp (săptămâni) Timp (săptămâni) 

 MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Placebo 

Figura 5. Modificarea HbA1c medii (%) şi a greutăţii corporale medii (kg) de la momentul iniţial  la săptămâna 40 

Controlul greutății 

Eficacitatea și siguranța tirzepatidei pentru controlul greutății, în combinație cu un aport caloric redus  și creșterea activității fizice, la pacienții cu obezitate (IMC ≥ 30 kg/ m2) sau supraponderali (IMC ≥ 27 kg/ m2 până la < 30 kg/ m2) și cel puțin o comorbiditate legată de greutate, pacienți fără diabet  zaharat, au fost evaluate într un studiu de fază 3, randomizat dublu-orb, placebo controlat (SURMOUNT-1). 

Tratamentul cu tirzepatidă a demonstrat o reducere semnificativă clinic și susținută (până la 72 de  săptămâni) în greutate comparativ cu placebo. În plus, în cadrul studiilor, în SURMOUNT-1, o  proporție mai mare de pacienți a obținut o scădere în greutate ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % și ≥ 20 % cu  tirzepatidă, comparativ cu placebo. 

Eficacitatea și siguranța tirzepatidei pentru controlul greutății la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au  fost evaluate la o subpopulație de pacienți cu IMC ≥ 27 kg/ m2în cinci studii randomizate de fază 3  (SURPASS-1 până la 5). Un total de 5392 de pacienţi cu IMC ≥ 27 kg/m2(3626 randomizati pe  tratament cu tirzepatidă) au fost incluşi în aceste studii. Analizele de subgrup ale pacienților cu  obezitate sau supraponderali în studiile SURPASS (reprezentând 86 % din populația totală SURPASS 1 până la 5) au arătat o scădere în greutate susținută (până la 52 de săptămâni) și un procent mai mare  de pacienți care au atins obiectivele de reducere a greutății comparativ cu comparatorul activ/placebo. 

SURMOUNT-1  

Într-un studiu dublu orb placebo controlat de 72 de săptămâni, 2539 de pacienți adulți cu obezitate  (IMC ≥30 kg/ m2) sau supraponderali (IMC ≥ 27 kg/m2 până la < 30 kg/m2) și cel puțin o  comorbiditate legată de greutate, cum ar fi dislipidemie tratată sau netratată, hipertensiune arterială,  apnee în somn obstructivă, boală cardiovasculară au fost randomizați cu 5 mg, 10 mg sau 15 mg o dată  pe săptămână sau placebo. Pacienții tratați cu tirzepatidă au început cu 2,5 mg timp de 4 săptămâni.  Doza de tirzepatidă a fost crescută cu 2,5 mg la fiecare 4 săptămâni până când pacienții au atins doza  atribuită. Pacienții cu diabet zaharat de tip 2 au fost excluși. Pacienții aveau o vârstă medie de 45 de  ani și 67,5% erau femei. La momentul inițial, 40,6% dintre pacienți aveau prediabet. Greutatea inițială  medie a fost de 104,8 kg și IMC mediu a fost de 38 kg/m2. 

23 

Tabelul 7. Studiul SURMOUNT-1: Rezultatele în săptămâna 72 

††p < 0,001 versus inițial. 

**p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, ajustată pentru multiplicitate. 

##p < 0,001 pentru comparaţia cu placebo, neajustată pentru multiplicitate.

24 

Figura 6. Modificarea greutății corporale medii (%) de la momentul inițial la săptămăna 72 

În SURMOUNT-1, cumulat, dozele de tirzepatidă 5 mg, 10 mg și 15 mg au condus la o îmbunătățire  semnificativă în comparație cu placebo a tensiunii arteriale sistolice (-8,1 mmHg comparativ cu -1,3  mmHg), trigliceridelor (-27,6 % comparativ cu -6,3 %), non-HDL-C (-11.3 % comparativ cu -1.8 %),  HDL-C (7.9 % comparativ cu 0.3) și insulinemia bazală (-46,9 % față de -9,7 %). 

Dintre pacienții din SURMOUNT-1 cu prediabet la momentul inițial (N = 1032), 95,3% dintre  pacienții tratați cu tirzepatidă au revenit la normoglicemie în săptămâna 72, în comparație cu 61,9%  dintre pacienții din grupul placebo. 

Efectul asupra compoziției corporale 

Modificările în compoziția corporală au fost evaluate într-un sub-studiu în SURMOUNT-1 utilizând  absorbțiometrie cu raze X cu energie duală (DEXA). Rezultatele evaluării DEXA au arătat că  tratamentul cu tirzepatidă a fost însoțit de o reducere mai mare a masei grase decât a masei corporale  slabe, ceea ce duce la o îmbunătățire a compoziției corporale în comparație cu placebo după 72 de  săptămâni. Mai mult, această reducere a masei totale de grăsime a fost însoțită de o reducere a grăsimii  viscerale. Aceste rezultate sugerează că cea mai mare parte a pierderii totale în greutate a fost atribuită  unei reduceri a țesutului adipos, inclusiv a grăsimii viscerale. 

Îmbunătățirea funcționării fizice 

Pacienții cu obezitate sau supraponderali fără diabet care au primit tirzepatidă au arătat mici  îmbunătățiri ale calității vieții legate de sănătate, inclusiv funcționarea fizică. Îmbunătățirile au fost  mai mari la pacienții tratați cu tirzepatidă comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Calitatea  vieții legată de sănătate a fost evaluată folosind chestionarul generic Short Form 36v2 Health Survey  Acute Version (SF-36v2).

25 

Evaluarea cardiovasculară 

Riscul cardiovascular (CV) a fost evaluat prin intermediul unei metaanalize a pacienţilor cu cel puţin  un eveniment cardiac advers major (major adverse cardiac event, MACE) confirmat prin adjudecare.  Criteriul de evaluare compus MACE-4 a inclus decesul de cauză CV, infarctul miocardic non-letal,  accidentul vascular cerebral non-letal sau spitalizarea pentru angină pectorală. 

În cadrul unei metaanalize primare a studiilor de înregistare de fază 2 şi 3 la pacienții cu diabet de tip  2, un număr total de 116 pacienţi (tirzepatidă: 60 [n = 4410]; toţi comparatorii: 56 [n = 2169]) au  prezentat cel puţin un MACE-4 confirmat prin adjudecare: rezultatele au demonstrat că tirzepatida nu  s-a asociat cu o creştere suplimentară a riscului pentru evenimente CV prin raportare la totalitatea  agenţilor comparatori (risc relativ [RR]: 0,81; IÎ: 0,52 - 1,26). 

S-a efectuat o analiză suplimentară în mod special pentru studiul SURPASS-4 care a înrolat pacienţi  diagnosticaţi cu boli cardiovasculare. În total, 109 pacienţi (tirzepatidă: 47 [n = 995]; insulină glargin:  62 [n = 1 000]) au prezentat cel puţin un MACE-4 confirmat prin adjudecare: Rezultatele au  demonstrat că tirzepatida nu s-a asociat cu o creştere suplimentară a riscului pentru evenimente CV, comparativ cu insulina glargin (RR: 0,74; IÎ: 0,51 - 1,08). 

În plus, a fost efectuată o analiză pentru studiul clinic SURMOUNT-1. Un total de 14 pacienți  (tirzepatidă: 9 [n = 1896]; placebo: 5 [n = 643]) au prezentat cel puțin o adjudecare confirmată de  MACE: rata evenimentelor a fost similară în grupurile placebo și tirzepatidă 5 mg și 10 mg. Nu a  existat niciun eveniment pentru grupul de tirzepatidă 15 mg. 

Tensiunea arterială 

În studiile de fază 3 controlate cu placebo, la pacienții cu DZT2, tratamentul cu tirzepatidă a  determinat o scădere medie a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice de 6 până la 9 mmHg şi,  respectiv, 3 până la 4 mmHg. A existat o scădere medie de câte 2 mmHg a tensiunii arteriale sistolice  şi diastolice la pacienţii la care s-a administrat placebo.  

În studiul clinic de fază 3, controlat cu placebo, de 72 de săptămâni, la pacienții cu obezitate sau  supraponderali fără DZT2, tratamentul cu tirzepatidă a dus la o scădere medie a tensiunii arteriale  sistolice și diastolice de 7 până la 8 mmHg și, respectiv, 5 până la 6 mmHg. A existat o scădere medie  a tensiunii arteriale sistolice și diastolice de 1 mmHg fiecare la pacienții tratați cu placebo. 

Alte informaţii 

Glicemia în condiții de repaus alimentar 

În studiile clinice SURPASS-1 până la -5, tratamentul cu tirzepatidă a determinat reduceri  semnificative ale FSG faţă de valorile iniţiale (modificările de la momentul iniţial la cel al evaluării  conform criteriului principal au fost de -2,4 mmol/l până la -3,8 mmol/l). Scăderile semnificative ale  FSG comparativ cu valorile iniţiale au putut fi observate cel mai devreme după o perioadă de 2  săptămâni. Îmbunătăţiri ulterioare în ceea ce privește FSG au fost observate în decursul unei perioade  de până la 42 de săptămâni, ulterior acestea menţinându-se pe cea mai lungă perioadă a studiului, de  104 săptămâni.  

Glicemia postprandială 

În studiile clinice SURPASS-1 până la -5, tratamentul cu tirzepatidă a determinat reduceri  semnificative ale valorilor medii ale glicemiei măsurate la 2 ore postprandial (calculată ca medie  pentru 3 mese principale ale zilei), comparativ cu valorile iniţiale (modificările de la momentul iniţial  la cel al evaluării conform criteriului principal au fost de -3,35 mmol/l până la -4,85 mmol/l).

26 

Trigliceridele  

În studiile clinice SURPASS 1 până la 5, administrarea de tirzepatidă în doze de 5 mg, 10 mg şi 15 mg  s-a corelat cu o reducere a trigliceridelor serice de 15-19 %, 18-27 % şi, respectiv, 21-25 %.  

În studiul cu durata de 40 săptămâni care a comparat utilizarea de semaglutida 1 mg cu administrarea  de tirzepatida în doze de 5 mg, 10 mg şi 15 mg s-a observat o reducere de 19 %, 24 % şi, respectiv,  25 % a concentraţiilor serice de trigliceride, comparativ cu o reducere de 12 % în brațul de tratament  cu semaglutidă în doză de 1 mg. 

În studiul de fază 3 placebo controlat, de 72 de săptămâni, la pacienții cu obezitate sau supraponderali fără DZT2, tratamentul cu tirzepatidă 5 mg, 10 mg și 15 mg a dus la scăderea cu 24 %, 27 % și,  respectiv, 31 % a nivelului trigliceridelor serice, comparativ cu reducerea cu 6 % cu placebo. 

Proporţia pacienţilor care au atins valori HbA1c < 5,7 % fără episoade semnificative clinic de  hipoglicemie 

În cele 4 studii în care tirzepatida nu a fost administrată în asociere cu insulină bazală (SURPASS-1  până la -4), 93,6 % până la 100 % dintre pacienţii care au atins valori normale ale glicemiei,  prezentând HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) la vizita de evaluare conform criteriului principal, au  obţinut aceste rezultate fără a prezenta hipoglicemie semnificativă clinic. În studiul SURPASS-5,  85,9 % dintre pacienţii trataţi cu tirzepatidă care au atins valori HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) au  obţinut aceste rezultate fără a prezenta hipoglicemie semnificativă clinic. 

Grupe speciale de pacienţi 

Eficacitatea tirzepatidei pentru tratamentul DZT2 nu a fost influenţată de vârstă, sex, rasă, etnie,  regiune geografică sau de valorile iniţiale ale IMC, HbA1c, de durata diabetului zaharat şi gradul de  disfuncţie renală. 

Eficacitatea tirzepatidei pentru controlul greutății nu a fost afectată de vârstă, sex, rasă, etnie, regiune,  IMC inițial și prezența sau absența prediabetului. 

Copii şi adolescenţi 

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor  studiilor efectuate cu Mounjaro la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în diabetul  zaharat de tip 2 și pentru controlul greutății (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și  adolescenți). 

5.2 Proprietăţi farmacocinetice 

Tirzepatida este formată din 39 de aminoacizi și are atașată o fracţiune C20 de diacid gras care  facilitează legarea la albumină şi prelungeşte timpul de înjumătăţire. 

Absorbţie 

Concentraţia plasmatică maximă a tirzepatidei este atinsă în 8 până la 72 de ore de la administrarea  dozei. Expunerea la starea de echilibru este atinsă după 4 săptămâni de administrare o dată pe  săptămână. Expunerea la tirzepatidă creşte în manieră proporţională cu doza.  

La administrarea subcutanată a tirzepatidei în abdomen, coapsă sau partea superioară a braţului au fost  obţinute expuneri similare.  

Biodisponibilitatea absolută a tirzepatidei administrate subcutanat a fost de 80 %.

27 

Distribuţie 

Media volumului aparent de distribuţie la starea de echilibru pentru tirzepatidă după administrarea pe  cale subcutanată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 este de aproximativ 10,3 l și de 9,7 l la pacienții  cu obezitate. 

Tirzepatida se leagă în proporţie mare de albumina plasmatică (99 %). 

Metabolizare  

Tirzepatida este metabolizată prin clivajul proteolitic al catenei peptidice principale, beta-oxidarea  fracţiunii C20 de diacid gras şi hidroliză amidică. 

Eliminare 

Clearance-ul mediu aparent al tirzepatidei la nivelul populaţiei este de aproximativ 0,06 l/oră, cu un  timp de eliminare prin înjumătăţire plasmatică de aproximativ 5 zile, ceea ce permite administrarea o  dată pe săptămână. 

Tirzepatida este eliminată pe cale metabolică. Calea principală de excreţie a metaboliţilor tirzepatidei  este prin urină şi materiile fecale. Tirzepatida nemodificată nu este detectabilă în urină sau materiile  fecale. 

Grupe speciale de pacienţi 

Vârsta, sexul, rasa, etnia, greutatea corporală 

Vârsta, sexul, rasa, etnia sau greutatea corporală a pacienţilor nu au niciun efect relevant clinic asupra  farmacocineticii (FC) tirzepatidei. Pe baza unei analize FC populaționale, expunerea la tirzepatidă  crește odată cu scăderea greutății corporale; cu toate acestea, efectul greutății corporale asupra  farmacocineticii tirzepatidei nu pare să fie relevant clinic. 

Insuficienţă renală 

Insuficiența renală nu are niciun impact asupra FC tirzepatidei. Farmacocinetica tirzepatidei după o  doză unică de tirzepatidă de 5 mg a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficiență renală  (uşoară, moderată, severă, BRST), comparativ cu subiecţi cu funcţie renală normală, nefiind observate  diferenţe relevante clinic. Acest lucru a fost demonstrat pentru pacienţi care prezentau atât diabet  zaharat tip 2, cât şi insuficiență renală, pe baza datelor din studiile clinice.  

Insuficienţă hepatică 

Insuficiența hepatică nu are niciun impact asupra FC tirzepatidei. Farmacocinetica tirzepatidei după o  doză unică de tirzepatidă de 5 mg a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficiență hepatică  (uşoară, moderată, severă), comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală, nefiind observate  diferenţe relevante clinic.  

Copii şi adolescenţi 

Tirzepatidă nu a fost studiată la copii şi adolescenţi. 

5.3 Date preclinice de siguranţă 

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale  farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

28 

Un studiu de evaluare a pontențialului carcinogen, cu durata de 2 ani, a fost efectuat cu tirzepatidă la  şobolani masculi şi femele, cărora li s-au administrat doze de 0,15, 0,50 şi 1,5 mg/kg (de 0,12, 0,36, şi  1,02 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om [DMRO] pe baza ASC) prin injectare  subcutanată de două ori pe săptămână. Tirzepatida a cauzat o creştere a cazurilor de tumori tiroidiene  cu celule C (adenoame şi carcinoame) la toate dozele administrate, comparativ cu subiecţii control.  Relevanţa acestor rezultate pentru om nu este cunoscută. 

Într-un studiu de evaluare a potențialului carcinogen cu durata de 6 luni efectuat la şoareci rasH2  transgenici, tirzepatida administrată prin injectare subcutanată de două ori pe săptămână în doze de 1,  3 şi 10 mg/kg nu s-a corelat cu incidenţe crescute ale hiperplaziei sau neoplaziei tiroidiene cu celule C,  pentru niciuna dintre dozele administrate. 

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra fertilităţii. 

În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, tirzepatida a cauzat reduceri ale  greutăţii fetale şi malformații fetale la expuneri sub cea indusă de DMRO, pe baza ASC. La şobolani a  fost observată o creştere a incidenţei malformaţiilor externe, viscerale şi scheletice şi variaţii de  dezvoltare viscerală şi scheletică. La şobolani şi iepuri au fost observate reduceri ale greutăţii fetale.  Toate efectele asupra dezvoltării au fost observate la administrarea de doze materno-toxice. 

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 

6.1 Lista excipienţilor 

Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat 

Clorură de sodiu 

Acid clorhidric concentrat şi hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).  

Apă pentru preparate injectabile 

6.2 Incompatibilităţi 

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate 

2 ani. 

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare 

A se păstra la frigider (2 ºC – 8 ºC). 

A nu se congela. 

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. 

Mounjaro poate fi păstrat scos din frigider pe o perioadă de până la 21 de zile, la o temperatură care nu  depăşeşte 30 ºC, după care stiloul injector preumplut sau flaconul trebuie aruncate. 

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului 

Stiloul injector preumplut  

Seringă din sticlă încorporată în stilou injector (pen) preumplut pentru o singură utilizare. 

Stiloul injector preumplut are un ac ascuns, care se va insera automat în piele în momentul în care este  apăsat butonul de injectare.  

Fiecare stilou injector preumplut conţine 0,5 mg de soluţie.

29 

Ambalaje cu 2 stilouri injectoare preumplute, 4 stilouri injectoare preumplute şi ambalaje multiple cu  12 (3 ambalaje a câte 4) stilouri injectoare preumplute.  

Flacon 

Flacon de sticlă transparentă cu dop prevăzut cu sigiliu. 

Fiecare flacon conține 0,5 ml de soluție. 

Ambalaje cu 1 flacon, 4 flacoane, 12 flacoane, ambalaj multiplu cu 4 (4 ambalaje a câte 1) flacoane  sau ambalaj multiplu cu 12 (12 ambalaje a câte 1) flacoane. 

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 

6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare Instrucţiuni de utilizare 

Mounjaro trebuie verificat vizual înainte de utilizare şi aruncat dacă prezintă particule străine sau  modificări de culoare. 

Mounjaro nu trebuie utilizat dacă a fost congelat. 

Stiloul injector preumplut  

Stiloul injector preumplut este conceput pentru o singură utilizare. 

Instrucţiunile de utilizare a stiloului injector, furnizate împreună cu prospectul, trebuie urmate cu  atenţie. 

Flacon 

Flaconul este de unică folosință. 

Instrucţiunile despre modul de injectare a Mounjaro din flacon, furnizate împreună cu prospectul,  trebuie urmate cu atenţie. 

Eliminare 

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările  locale. 

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

Eli Lilly Nederland B.V.,  

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht,  

Țările de Jos 

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 

EU/1/22/1685/001 

EU/1/22/1685/002 

EU/1/22/1685/003 

EU/1/22/1685/004 

EU/1/22/1685/005 

EU/1/22/1685/006 

EU/1/22/1685/007 

EU/1/22/1685/008 

EU/1/22/1685/009 

EU/1/22/1685/010 

EU/1/22/1685/011

30 

EU/1/22/1685/012 

EU/1/22/1685/013 

EU/1/22/1685/014 

EU/1/22/1685/015 

EU/1/22/1685/016 

EU/1/22/1685/017 

EU/1/22/1685/018 

EU/1/22/1685/019 

EU/1/22/1685/020 

EU/1/22/1685/021 

EU/1/22/1685/022 

EU/1/22/1685/023 

EU/1/22/1685/024 

EU/1/22/1685/025 

EU/1/22/1685/026 

EU/1/22/1685/027 

EU/1/22/1685/028 

EU/1/22/1685/029 

EU/1/22/1685/030 

EU/1/22/1685/031 

EU/1/22/1685/032 

EU/1/22/1685/033 

EU/1/22/1685/034 

EU/1/22/1685/035 

EU/1/22/1685/036 

EU/1/22/1685/037 

EU/1/22/1685/038 

EU/1/22/1685/039 

EU/1/22/1685/040 

EU/1/22/1685/041 

EU/1/22/1685/042 

EU/1/22/1685/043 

EU/1/22/1685/044 

EU/1/22/1685/045 

EU/1/22/1685/046 

EU/1/22/1685/047 

EU/1/22/1685/048 

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Data primei autorizări: 15 septembrie 2022 
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI  

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru  Medicamente http://www.ema.europa.eu.

31 

ANEXA II 

1. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU  ELIBERAREA SERIEI  
2. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA 
3. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE  PIAŢĂ 
4. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI  EFICACE A MEDICAMENTULUI

32 

1. FABRICANTUL(FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI 

Numele şi adresa fabricantului(fabricanților) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Stiloul injector preumplut și flacon 

Eli Lilly Italia S.p.A. 

Via Gramsci 731/733 

50019, Sesto Fiorentino 

Firenze (FI) 

Italia 

Stiloul injector preumplut 

Lilly France 

2, rue du Colonel Lilly 

67640 Fegersheim 

Franța 

Prospectul tipărit al medicamentului trebuie să menționeze numele și adresa fabricantului responsabil  pentru eliberarea seriei respective. 

1. CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală. 
2. ALTE CONDIŢII ŞI CERINŢE ALE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ  • Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa (RPAS) 

Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranţa pentru acest medicament sunt prezentate în lista  de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la articolul  107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia publicată pe  portalul web european privind medicamentele. 

Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) trebuie să depună primul RPAS pentru acest  medicament în decurs de 6 luni după autorizare. 

1. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A  MEDICAMENTULUI 

• Planul de management al riscului (PMR) 

Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și  intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al  autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR. 

O versiune actualizată a PMR trebuie depusă: 

• la cererea Agenției Europene pentru Medicamente; 
• la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de  informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca  urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum a  riscului).