Yonistib 150 mg x 28 compr. film.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

YONISTIB 150 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine bicalutamidă 150 mg.

Excipient: lactoză monohidrat 188 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 10,5 mm şi linie mediană pe una dintre feţe. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale. 

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

YONISTIB 150 mg este indicat fie ca monoterapie fie ca tratament adjuvant la prostectomia radicală sau la radioterapie, pentru pacienţi cu neoplasm de prostată avansat localizat cu risc mare de progresie a bolii (vezi pct. 5.1). 

4.2 Doze şi mod de administrare

Bărbaţi adulţi, inclusiv bărbaţi în vârstă: un comprimat filmat (150 mg) pe zi, în timpul sau în afara meselor. 

Calea de administrare: orală.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid.

Tratamentul cu YONISTIB 150 mg trebuie efectuat continuu timp de minim 2 ani sau până la progresia bolii. 

Copii şi adolescenţi

YONISTIB 150 mg nu este indicat la copii şi adolescenţi.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experienţă privind utilizarea bicalutamidei la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4). 

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Se poate produce acumularea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.4). 

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la bicalutamidă sau la oricare dintre excipienţi;

- Administrarea împreună cu terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.5);

- Femei, copii şi adolescenţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Bicalutamida este metabolizată în cantitate mare în ficat. Rezultatele studiilor sugerează că eliminarea sa poate fi mai lentă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi aceasta poate determina acumularea crescută a bicalutamidei. Din acest motiv, bicalutamida trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă. 

Modificări severe ale funcţiei hepatice au fost observate rar în cazul utilizării de YONISTIB 150 mg (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu bicalutamidă trebuie întrerupt în cazul modificărilor grave. 

Datorită posibilităţii apariţiei de modificări ale funcţiei hepatice, trebuie luată în considerare testarea periodică a funcţiei hepatice. Este de aşteptat ca majoritatea modificărilor să apară în primele 6 luni de la începerea tratamentului cu bicalutamidă. 

Deoarece nu există studii cu privire la administrarea bicalutamidei la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), bicalutamida trebuie utilizată cu prudenţă în cazul acestor pacienţi. 

În cazul pacienţilor cu afecţiuni cardiace se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei cardiace.

YONISTIB 150 mg conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament. 

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro au arătat că enantiomerul R al bicalutamidei este un inhibitor al CYP 3A4 cu efecte inhibitoare mai slabe asupra activităţii CYP 2C9, 2C19 şi 2D6. 

Deşi studiile in vitro au indicat posibilitatea ca bicalutamida să inhibe izoenzima 3A4, un anumit număr de studii clinice au arătat că, pentru majoritatea medicamentelor metabolizate de către citocromul P 450, gradul acestei inhibări este probabil nesemnificativ clinic. 

Cu toate acestea, pentru medicamentele cu indice terapeutic îngust metabolizate de ficat, inhibarea CYP 3A4 determinată de bicalutamidă poate fi relevantă. Din acest motiv, este contraindicată administrarea concomitentă a terfenadinei, astemizolului şi cisapridei. 

Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă cu bicalutamidă a unor medicamente cum sunt ciclosporina şi blocantele canalelor de calciu. Este posibil să fie necesară reducerea dozelor pentru aceste medicamente, mai ales dacă există dovezi ale creşterii unor reacţii adverse. În cazul ciclosporinei, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a stării clinice a pacientului în perioada următoare începerii sau întreruperii tratamentului cu bicalutamidă. 

Este necesară prudenţă în cazul administrării bicalutamidei la pacienţii deja trataţi cu medicamente care inhibă procesele oxidative din ficat, de exemplu cimetidină şi ketoconazol. Aceste medicamente pot determina concentraţii crescute de bicalutamidă în plasmă, care, teoretic, pot duce la o amplificare a reacţiilor adverse. 

Studiile in vitro au arătat că bicalutamida poate deplasa anticoagulantul cumarinic, warfarina, de pe locul de legare de proteinele plasmatice. Din acest motiv se recomandă să se monitorizeze cu atenţie timpul de  protrombină dacă pacienţii care încep tratamentul cu bicalutamidă erau deja sub tratament cu anticoagulante cumarinice. 

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu este cazul, deoarece acest medicament nu este utilizat de femei.

Fertilitate

În studiile la animale s-a observat scăderea reversibilă a fertilităţii la masculi (vezi pct. 5.3). La bărbaţi, trebuie luată în considerare o perioadă de scădere a fertilităţii sau infertilitate. 

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, s-a observat că medicamentul poate determina ocazional ameţeli sau somnolenţă (vezi pct. 4.8). Pacienţii afectaţi trebuie să fie precauţi. 

4.8 Reacţii adverse

Acţiunea farmacologică a bicalutamidei creşte riscul pentru anumite reacţii adverse. Acestea includ următoarele: 

Aparate, sisteme şi organe 

Foarte frecvente (≥1/10)

Tulburări  generale şi la nivelul locului de administrare 

Bufeuri Astenie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului 

Ginecomasti, sensibilitate mamară. 

Pot fi redus e prin practicarea concomitentă a castrării. 

Majoritatea pacienţilor trataţi cu bicalutamidă în monoterapie au prezentat ginecomastie şi/sau dureri ale sânilor. În timpul studiilor, aceste simptome au fost considerate severe la până la 5% dintre pacienţi. La încetarea tratamentului, ginecomastia poate să nu se remită spontan, mai ales dacă tratamentul a fost prelungit. 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat 

Prurit Xerodermie

Tulburări gastro- intestinale 

Diaree, gre aţă 

Vărsături

Tulburări hepatobiliare 

Modificări ale funcţiei hepatice (concentraţii serice mari ale transaminazelor,

Insuficienţa hepatică a apărut rareori la pacienţii trataţi cu bicalutamidă dar nu s-a stabilit cu certitudine orelaţie de bilirubinemiei, colestază şi icter), hepatomegalie. Aceste modificărisunt rareori severe şi, de regulă, au fost tranzitorii, dispărând sau ameliorânduse în timpul continuării tratamentului sau ca urmare a încetării lui (vezi pct.4.4).  cauzalitate.

Trebuie luată în considerare testarea periodică a funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4).

Tulburări respiratorii, toracice sau mediastinale

Boală pulmonară interstiţială

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hematurie

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţii de hipersensibilitate, inclusiv angioedem şi urticarie

Tulburări psihice

Depresie

Suplimentar, în timpul studiilor clinice s-au raportat următoarele reacţii adverse în timpul tratamentului cu bicalutamidă asociată sau nu cu analog LHRH:

Aparate, sisteme şi organe

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Libidou scăzut, disfuncţie erectilă, impotenţă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Edem, dureri generalizate, dureri pelvine, frisoane

Dureri abdominale, dureri toracice, cefalee, dureri de spate, dureri cervicale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţie cutanată tranzitorie, transpiraţie, hirsutism

Alopecie

Tulburări gastro intestinale

Constipaţie Xerostomie, dispepsie, flatulenţă

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeli, insomnie

Somnolenţă

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Creştere în greutate, diabet zaharat

Anorexie, hiperglicemie, scădere în greutate

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie Trombocitopenie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări cardiace

Insuficienţă cardiacă, angină, tulburări ale conducerii impulsului inclusiv prelungirea intervalului QT şi PR, ar itmie şi modificări nespecifice ale

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Deoarece bicalutamida este un compus anilidic, teoretic există posibilitatea a dezvoltării methemoglobinemiei. Methemoglobinemia a fost observată la animale după supradozaj. În consecinţă, un pacient cu intoxicaţie acută poate fi cianotic. Nu există un antidot specific; tratamentul trebuie să fie simptomatic. Este improbabil ca dializa să fie utilă, deoarece bicalutamida seleagă în procent mare de proteinele plasmatice şi nu se regăseşte nemodificată în urină. Se recomandă măsuri generale de susţinere, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, antiandrogeni, codul ATC: L02BB03.

Bicalutamida este un antiandrogen nesteroidian fără altă activitate endocrină. Se leagă de receptorii androgenici, fără a inhiba expresia genică şi astfel inhibă stimularea androgenică. Această inhibare determină regresia tumorilor de prostată. Clinic, întreruperea tratamentului cu bicalutamidă poate determina apariţia sindromului de întrerupere a antiandogenilor la o parte din pacienţi.

Bicalutamida este un amestec racemic a cărui activitate antiandrogenică este datorată aproape exclusiv enantiomerului R.

Bicalutamida 150 mg a fost studiată ca tratament pentru pacienţii cu neoplasm de prostată non-metastatic localizat (T1-T2, N0 sau NX, M0) sau local avansat (T3-T4, oricare N, M0; T1-T2, N+, M0) într-o analiză  combinată a trei studii controlate placebo dublu orb la 8113 pacienţi, în care bicalutamida a fost administrată ca tratament hormonal imediat sau ca adjuvant în prostatectomia radicală sau radioterapie (iradiere primară externă). După o perioadă mediană de urmărire de 7,4 ani, 27,4% şi 30,7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat bicalutamidă, respectiv placebo, au înregistrat o progresie obiectivă a bolii.

O reducere a riscului de progresie obiectivă a bolii a fost observată la majoritatea grupurilor de pacienţi dar a fost mult mai evidentă la pacienţii cu cel mai mare risc de progresie a bolii. Din acest motiv, medicii clinicieni pot decide că strategia medicală optimă pentru pacienţii cu risc scăzut de progresie a bolii, în special în cazul terapiei adjuvante după o prostatectomie radicală, este amânarea terapiei hormonale până la apariţia semnelor de progresie a bolii.

Nu s-a înregistrat o diferenţă în supravieţuirea generală la controlul după perioada mediană de urmărire de 7,4 ani în medie cu 22,9% mortalitate (RR=0,99; IÎ 95% între 0,91 şi 1,09). Cu toate acestea, în analiza subgrupului explorator au apărut unele tendinţe.

Datele privind supravieţuirea fără progresia bolii şi supravieţuirea generală pentru pacienţii cu boală local avansată sunt prezentate în următoarele tabele:

Tabel 1 Supravieţuire fără progresia bolii la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri terapeutice

Populaţia analizată Evenimente (%) la pacienţii din grupul cu bicalutamidă

Evenimente (%) la pacienţii din grupul placebo

Risc relativ (IÎ 95%)

Supraveghere fără alt tratament până la progresia bolii 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 până la 0,73)

Tabel 1 Supravieţuire fără progresia bolii la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri terapeutice

Populaţia analizată Evenimente (%) la pacienţii din grupul  cu bicalutamidă

Evenimente (%) la pacienţii din grupul placebo

Risc relativ

(IÎ 95%)

Radioterapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 până la 0,78)

Prostatectomie radicală 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 până la 0,91)

Tabel 2 Supravieţuire generală la pacienţii cu boală local avansată pe subgrupuri terapeutice

Populaţia analizată Evenimente (%) la pacienţii din grupul cu bicalutamidă

Evenimente (%) la pacienţii din grupul

placebo

Risc relativ (IÎ 95%)

Supraveghere fără alt tratament până la progresia bolii

164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 până la 1,01)

Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 până la 0,95)

Prostatectomie radicală 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 până la 1,39)

Pentru pacienţii cu boală localizată care au fost trataţi doar cu bicalutamidă, nu s-a înregistrat o diferenţă semnificativă în supravieţuirea fără progresia bolii. La aceşti pacienţi a existat, de asemenea, o tendinţă spre scăderea supravieţuirii comparativ cu grupul placebo (RR=1,16; IÎ 95% 0,99 până la 1,37). Din acest punct de vedere, profilul risc-beneficiu pentru utilizarea bicalutamidei nu este considerat favorabil pentru acest grup de pacienţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Bicalutamida este bine absorbită în cazul administrării pe cale orală. Nu există dovezi ale unui efect clinic relevant al alimentelor asupra biodisponibilităţii.

Enantiomerul S este rapid eliminat faţă de enantiomerul R, acesta din urmă având un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ o săptămână.

Ca urmare a administrării îndelungate de bicalutamidă, valorile concentraţiei plasmatice maxime de enantiomer R sunt de aproximativ 10 ori mai mari decât cele măsurate după administrarea unei doze unice de 50 mg de bicalutamidă.

O schemă de dozaj cu 150 mg bicalutamidă pe zi va determina o concentraţie în platou de enantiomer R de 22 micrograme/ml şi, ca urmare a timpului său îndelungat de înjumătăţire plasmatică, starea de echilibru este atinsă după aproximativ o lună de tratament.

Farmacocinetica enantiomerului R nu este afectată de vârstă, insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Există dovezi potrivit cărora, la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, eliminarea enantiomerului R din plasmă este mai lentă.

Bicalutamida se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (amestecul racemic 96%, enantiomerul R > 99%) şi este metabolizată extensiv (prin oxidare şi glucuronoconjugare): metaboliţii săi sunt eliminaţi prin rinichi şi bilă în proporţii aproximativ egale.

Într-un studiu clinic, valoarea medie a concentraţiei de enantiomer R în lichidul seminal al bărbaţilor cărora le-a fost administrată bicalutamidă 150 mg a fost de 4,9 micrograme/ml. Cantitatea de bicalutamidă potenţial ajunsă în sistemul sangvin al partenerei în timpul actului sexual este mică şi echivalentă cu aproximativ 0,3 micrograme/kg. Această cantitate este sub pragul care ar putea determina modificări la urmaşii animalelor de laborator.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Bicalutamida este un antagonist al receptorilor hormonilor androgeni potent şi pur la animalele de laborator şi la om. Principala acţiune farmacologică secundară este inducţia la nivel hepatic a oxidazelor cu funcţii mixte dependente de citocromul P 450. Modificările la nivelul organelor ţintă la animale sunt clar legate de acţiunea farmacologică principală şi secundară a bicalutamidei. Acestea includ involuţia ţesuturilor dependente de androgeni, adenoame cu celule foliculare tiroidiane, hiperplazii şi neoplazii sau cancer hepatic şi ale celulelor Leyidig, ale diferenţierii sexuale la urmaşii de sex masculin, afectarea reversibilă a fertilităţii la masculi. Această inducţie enzimatică observată la animale nu s-a regăsit şi la subiecţii umani. Niciuna dintre reacţiile adverse observate în studiile la animale nu se consideră a avea o relevanţă pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm de prostată avansat.

Atrofia tubilor seminiferi este un efect de clasă al antiandrogenilor şi s-a observat la toate speciile studiate.

Într-un studiu cu durata de 12 luni privind toxicitatea după doze repetate efectuat la şobolani, s-a observat reversibiliatea totală a atrofiei testiculare după 24 de săptămâni, deşi reversibilitatea funcţională a fost evidenţiată în studiile asupra funcţiei de reproducere la 7 săptămâni după o perioadă de administrare de 11 săptămâni. La om trebuie luată în considerare o perioadă de scădere a fertilităţii sau infertilitate.

Studiile de genotoxicitate nu au evidenţiat niciun potenţial mutagen pentru bicalutamidă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Povidonă K-25

Amidonglicolat de sodiu tip A

Stearat de magneziu

FilmOpadry OY-S-9622 format din:

Hipromeloză 5 cp (E 464)

Dioxid de titan (E 171)

Propilenglicol

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

10

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE ÎN PIAŢĂ

NEOLA PHARMA S.R.L.

Strada Biharia, nr. 67-77

Clădirea Corp F, Etaj 2, Camerele 26, 27

Sector 1, Bucureşti, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE ÎN PIAŢĂ

2342/2010/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNOIREA AUTORIZĂRII

Autorizare – Ianuarie 2010.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie, 2014