Posaconazol Zentiva 100 mg x 1 blist. neperforat x 24 compr. gastrorez.

Indicatii
Posaconazol Zentiva este indicat pentru utilizarea la adulti in tratamentul urmatoarelor infectii fungice (vezi pct. 5.1):

Aspergiloza invaziva la pacienti cu boala rezistenta la amfotericina B sau itraconazol sau la pacienti care nu tolereaza aceste medicamente;

Fusarioza la pacientii cu boala rezistenta la amfotericina B sau la pacienti care nu tolereaza amfotericina B;

Cromoblastomicoza si micetom la pacientii cu boala rezistenta la itraconazol sau la pacienti care nu tolereaza itraconazolul;

Coccidioidomicoza la pacienti cu boala rezistenta la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol sau la pacienti care nu tolereaza aceste medicamente.

Caracterul rezistent al bolii este definit ca progresie a infectiei sau ca lipsa de ameliorare dupa minim 7 zile de tratament antifungic eficace, la doze terapeutice.

Posaconazol Zentiva este indicat si pentru profilaxia infectiilor fungice sistemice la urmatorii pacienti:

Pacienti carora li se administreaza chimioterapie pentru inducerea remisiunii in leucemia mielocitara acuta (LMA) sau in sindroamele mielodisplazice (SMD), la care este de asteptat aparitia neutropeniei prelungite si care prezinta un risc crescut de aparitie a infectiilor fungice sistemice;

Primitorii unui transplant de celule stem hematopoetice (TCSH), care sunt in tratament imunosupresor cu doze mari pentru prevenirea bolii grefa contra gazda si care prezinta un risc crescut de aparitie a infectiilor fungice sistemice.

Pentru utilizare in candidoza orofaringiana, va rugam sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru posaconazol sub forma de suspensie orala.

Dozaj
Non-interschimbabilitatea dintre posaconazol sub forma de comprimate si posaconazol sub forma de suspensie orala
Comprimatul si suspensia orala nu trebuie utilizate unul in locul celuilalt din cauza diferentelor dintre aceste doua forme farmaceutice privind frecventa de administrare a dozelor, administrarea cu alimentele si concentratia atinsa de medicament in plasma. Prin urmare, trebuie urmate schemele terapeutice recomandate pentru fiecare forma farmaceutica.

Tratamentul trebuie initiat de catre un medic cu experienta in tratamentul infectiilor fungice sau in tratamentul de sustinere al pacientilor cu risc crescut la care posaconazolul este indicat in scop profilactic.

Doze

Posaconazol este disponibil si sub forma de suspensie orala 40 mg/ml si concentrat pentru solutie perfuzabila 300 mg. Comprimatele de posaconazol reprezinta forma farmaceutica preferata pentru optimizarea concentratiilor plasmatice si determina, in general, expuneri plasmatice mai mari la medicament decat posaconazol sub forma de suspensie orala.

Doza recomandata este prezentata in Tabelul 1.

Tabel 1. Doza recomandata in functie de indicatie
Indicaie
Doza si durata tratamentului(vezi pct. 5.2)
Infecii fungice sistemice (IFS) refractare/pacieni cu IFS si intolerana la medicamentele din prima linie de terapie
Doza de incarcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de doua ori pe zi in prima zi, dupa care 300 mg (trei comprimate de100 mg) o data pe zi. Fiecare doza se poate administra fara a tine cont de ingestia de alimente. Durata tratamentului se stabileste in funcie de severitatea bolii de baza, de revenirea din starea de imunosupresie si de raspunsul clinic.
Profilaxia infeciilor fungice sistemice
Doza de incarcare de 300 mg (trei comprimate de 100 mg) de doua ori pe zi in prima zi, dupa care 300 mg (trei comprimate de100 mg) o data pe zi. Fiecare doza se poate administra fara a tine cont de ingestia de alimente. Durata tratamentului este stabilita in funcie de recuperarea din starea de neutropenie sau imunosupresie. La pacienii cu leucemie mielocitara acuta sau cu sindroame mielodisplazice, profilaxia cu posaconazol trebuie iniiata cu cateva zile inainte de debutul anticipat al neutropeniei si trebuie continuata timp de inca 7 zile dupa cresterea numarului de neutrofile peste 500 celule pe mm3.
Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Nu este de asteptat ca insuficienta renala sa modifice farmacocinetica posaconazolului si nu este recomandata modificarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Datele limitate privind efectul insuficientei hepatice (inclusiv Clasa C in clasificarea Child-Pugh a bolii hepatice cronice) asupra farmacocineticii posaconazolului demonstreaza o crestere a expunerii plasmatice, comparativ cu subiectii cu functie hepatica normala, dar nu sugereaza necesitatea ajustarii dozei (vezi pct. 4.4 si 5.2). Se recomanda precautie, din cauza potentialului pentru expunere plasmatica crescuta.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea posaconazol la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu sunt disponibile date pentru forma farmaceutica comprimat. Mod de administrare

Pentru administrare orala.

Comprimatele gastrorezistente se pot administra cu sau fara alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie inghitite intregi cu apa si nu trebuie sa fie zdrobite, mestecate sau rupte.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Administrarea concomitenta cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu substante substrat al CYP3A4 cum sunt terfenadina, astemizolul, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina, deoarece acest lucru poate determina cresterea concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu prelungirea consecutiva a intervalului QTc si aparitia, in cazuri rare, a torsadei varfurilor (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt simvastatina, lovastatina si atorvastatina (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Hipersensibilitate

Nu exista date disponibile privind sensibilitatea incrucisata intre posaconazol si alte antifungice de tip azol. Utilizarea posaconazol la pacientii cu hipersensibilitate la alti azoli trebuie facuta cu precautie.

Toxicitate hepatica

Reactii hepatice (de exemplu cresteri usoare pana la moderate ale valorilor serice ale ALT, AST, fosfatazei alcaline, bilirubinemiei totale si/sau hepatita manifesta clinic) au fost raportate in timpul tratamentului cu posaconazol. Valorile crescute ale testelor functionale hepatice au fost in general reversibile la oprirea tratamentului si, in unele cazuri, acestea s-au normalizat fara ca tratamentul sa fie intrerupt. Reactii hepatice mai grave, unele cu evolutie letala, au fost raportate rar.

Posaconazolul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica, din cauza experientei clinice limitate si posibilitatii ca valorile concentratiilor plasmatice de posaconazol sa fie mai mari la acesti pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Monitorizarea functiei hepatice

La inceputul tratamentului cu posaconazol si pe parcursul acestuia trebuie evaluate testele functiei hepatice. Pacientii la care apar valorilor anormale ale testelor functionale hepatice in timpul tratamentului cu posaconazol, trebuie monitorizati repetat, pentru a identifica aparitia de afectiuni hepatice mai grave. Abordarea terapeutica a pacientului trebuie sa includa evaluarea functiei hepatice prin analize de laborator (in special teste functionale hepatice si bilirubinemia). In cazul aparitiei de semne si simptome clinice care sugereaza aparitia unei afectiuni hepatice trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului cu posaconazol.

Prelungirea intervalului QTc

Administrarea unor azoli s-a asociat cu prelungirea intervalului QTc. Posaconazol nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 si care sunt cunoscute ca prelungesc intervalul QTc (vezi pct. 4.3 si 4.5). Posaconazol trebuie administrat cu precautie la pacientii cu afectiuni proaritmogene, cum sunt:

Prelungire congenitala sau dobandita a QTc

Cardiomiopatie, mai ales in prezenta insuficientei cardiace

Bradicardie sinusala

Aritmii simptomatice prezente

Administrarea concomitenta cu medicamente cunoscute ca prelungesc intervalul QTc (altele decat cele mentionate la pct. 4.3).

Tulburarile electrolitice, mai ales cele in care sunt implicate valorile sanguine ale potasiului, magneziului sau calciului, trebuie monitorizate si corectate, daca este cazul, inainte si in timpul tratamentului cu posaconazol.

Interactiuni medicamentoase

Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4 si trebuie utilizat doar in cazuri speciale in timpul tratamentului cu alte medicamente metabolizate de catre CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Midazolam si alte benzodiazepine

Din cauza riscului de sedare prelungita si posibilitatii deprimarii respiratorii, administrarea concomitenta de posaconazol cu orice benzodiazepine metabolizate de catre CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) trebuie luata in considerare numai daca este absolut necesar.

Trebuie luata in considerare ajustarea dozelor de benzodiazepine metabolizate de CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Toxicitatea vincristinei

Administrarea concomitenta de antifungice de tip azol, incluzand posaconazol, cu vincristina a fost asociata cu neurotoxicitate si alte reactii adverse grave, incluzand convulsii, neuropatie periferica, sindrom de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic si ileus paralitic. Administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervata pacientilor carora li se administreaza un alcaloid din vinca, inclusiv vincristina, care nu au optiuni alternative de tratament antifungic (vezi pct. 4.5).

Antibioticele de tipul rifamicinei (rifampicina, rifabutina), anumite anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidona) si efavirenz

Concentratiile plasmatice de posaconazol pot fi scazute semnificativ in cazul utilizarii concomitente; prin urmare, administrarea concomitenta cu posaconazol trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru pacient depaseste riscul (vezi pct. 4.5).

Expunerea plasmatica

Concentratiile plasmatice de posaconazol dupa administrarea comprimatelor de posaconazol sunt, in general, mai mari decat cele obtinute cu posaconazol sub forma de suspensie orala. Concentratiile plasmatice de posaconazol dupa administrarea comprimatelor de posaconazol pot creste in timp, la unii pacienti (vezi pct. 5.2). Datele de siguranta obtinute la valori de expunere mai mari, pentru comprimatele de posaconazol, sunt limitate in prezent.

Tulburari gastrointestinale

Datele de farmacocinetica la pacientii cu tulburari gastrointestinale severe (cum este diareea severa) sunt limitate. Pacientii cu diaree sau varsaturi severe trebuie monitorizati cu atentie pentru decelarea unei suprainfectii fungice.

Posaconazol Zentiva contine sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic nu contine sodiu.

Interactiuni
Efectele altor medicamente asupra posaconazolului

Posaconazolul este metabolizat prin glucuronoconjugare UDP (enzime de faza 2) si in vitro este substrat pentru efluxul glicoproteinei p (gp-P). Prin urmare, inhibitorii (de exemplu verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) sau inductorii (de exemplu rifampicina, rifabutina, anumite anticonvulsivante, etc.) acestor cai de metabolizare pot sa creasca, respectiv sa

scada concentratiile plasmatice ale posaconazolului.

Rifabutina

Rifabutina (300 mg o data pe zi) a scazut Cmax (concentratia plasmatica maxima) si ASC (aria de sub curba concentratie plasmatica timp) a posaconazolului cu 57% si, respectiv 51%. Administrarea concomitenta de posaconazol si rifabutina sau inductori similari (de exemplu rifampicina) trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru pacient depaseste riscul. Vezi mai jos si informatiile privind efectul posaconazolului asupra concentratiilor plasmatice ale rifabutinei.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg o data pe zi) a scazut Cmax si ASC ale posaconazolului cu 45% si respectiv 50%. Administrarea concomitenta de posaconazol si efavirenz trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiile pentru pacient depasesc riscurile.

Fosamprenavir

Administrarea concomitenta de fosamprenavir si posaconazol poate determina scaderea concentratiilor plasmatice de posaconazol. Daca este necesara administrarea concomitenta, se recomanda monitorizarea atenta pentru decelarea unor suprainfectii fungice. Administrarea de doze repetate de fosamprenavir (700 mg de doua ori pe zi, timp de 10 zile) a scazut Cmax si ASC ale posaconazolului sub forma de suspensie orala (200 mg o data pe zi in prima zi, 200 mg de doua ori pe zi in ziua a doua, urmate de 400 mg de doua ori pe zi, timp de 8 zile) cu 21% si, respectiv 23%. Nu se cunoaste efectul posaconazolului asupra concentratiilor plasmatice de fosamprenavir, atunci cand fosamprenavirul este administrat potentat cu ritonavir.

Fenitoina

Fenitoina (200 mg o data pe zi) scade Cmax si ASC ale posaconazolului cu 41% si respectiv 50%. Administrarea concomitenta de posaconazol si fenitoina sau inductori similari (de exemplu carbamazepina, fenobarbital, primidona) trebuie evitata, cu exceptia cazului in care beneficiul pentru pacient depaseste riscul.

Antagonisti ai receptorilor H2 si inhibitori ai pompei de protoni

Nu s-au observat efecte relevante din punct de vedere clinic atunci cand comprimatele de posaconazol sunt administrate concomitent cu antiacide, antagonisti ai receptorilor H2 si inhibitori ai pompei de protoni. Nu este necesara ajustarea dozei de posaconazol sub forma de comprimate atunci cand este administrat concomitent cu antiacide, antagonisti ai receptorilor H2 si inhibitori ai pompei de protoni.

Efectele posaconazolului asupra altor medicamente

Posaconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4. Administrarea concomitenta de posaconazol si substante substrat ale CYP3A4 poate duce la cresteri foarte mari ale expunerii la substante substrat ale CYP3A4, cum este exemplificat mai jos pentru tacrolimus, sirolimus, atazanavir si midazolam. Se recomanda precautie in timpul utilizarii concomitente a posaconazolului cu substante substrat ale CYP3A4, administrate intravenos, si poate fi necesara reducerea dozei acestora. Daca posaconazolul este utilizat concomitent cu substante substrat ale CYP3A4, administrate pe cale orala, si pentru care cresterea concentratiilor plasmatice poate fi asociata cu reactii adverse inacceptabile, concentratiile plasmatice ale substantei substrat a CYP3A4 si/sau reactiile adverse trebuie monitorizate atent, iar doza ajustata in consecinta. Cateva dintre studiile de interactiune au fost efectuate la voluntari sanatosi, la care s-a obtinut o expunere mai mare la posaconazol, comparativ cu pacientii la care s-a administrat aceeasi doza. Este posibil ca efectul posaconazolului asupra substantelor substrat ale CYP3A4 la pacienti sa fie ceva mai mic decat cel observat la voluntarii sanatosi si este de asteptat sa difere intre pacienti, datorita expunerii lor diferite la posaconazol. Efectul administrarii concomitente de posaconazol asupra concentratiilor plasmatice ale substantelor substrat ale CYP3A4, poate de asemenea sa fie diferit la acelasi pacient.

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina si chinidina (substraturi ale CYP3A4) Administrarea concomitenta de posaconazol si terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina sau chinidina este contraindicata. Administrarea concomitenta poate determina cresterea

concentratiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu prelungirea consecutiva a intervalului QTc si, in cazuri rare, la aparitia torsadei varfurilor (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi din ergot

Posaconazolul poate creste concentratia plasmatica a alcaloizilor din ergot (ergotamina si dihidroergotamina), ceea ce poate duce la ergotism. Administrarea concomitenta de posaconazol si alcaloizi din ergot este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizati de catre CYP3A4 (de exemplu simvastatina, lovastatina, si atorvastatina)

Posaconazolul poate creste semnificativ concentratiile plasmatice ale inhibitorilor HMG-CoA reductazei care sunt metabolizati de catre CYP3A4. Tratamentul cu acesti inhibitori ai HMG-CoA reductazei trebuie intrerupt in timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece concentratiile plasmatice crescute au fost asociate cu rabdomioliza (vezi pct. 4.3).

Alcaloizi din vinca

Majoritatea alcaloizilor din vinca (de exemplu, vincristina si vinblastina) sunt substraturi ale CYP3A4. Administrarea concomitenta de antifungice de tip azol, incluzand posaconazol, cu vincristina, a fost asociata cu reactii adverse grave (vezi pct. 4.4). Posaconazol poate creste concentratiile plasmatice ale alcaloizilor din vinca, ceea ce poate duce la neurotoxicitate si alte

reactii adverse grave. Prin urmare, administrarea antifungicelor de tip azol, inclusiv posaconazol, este rezervata pacientilor carora li se administreaza un alcaloid din vinca, inclusiv vincristina, care nu au optiuni alternative de tratament antifungic.

Rifabutina

Posaconazolul a crescut Cmax si ASC ale rifabutinei cu 31% si, respectiv 72%. Trebuie evitata administrarea concomitenta de posaconazol si rifabutina, cu exceptia cazului in care beneficiile pentru pacient depasesc riscurile (vezi de asemenea informatiile de mai sus despre efectul rifabutinei asupra concentratiilor plasmatice de posaconazol). In cazul administrarii concomitente a acestor medicamente, se recomanda monitorizarea atenta a hemoleucogramei complete si a reactiilor adverse care pot sa apara in cazul cresterii concentratiei plasmatice de rifabutina (de exemplu uveita).

Sirolimus

Administrarea de doze repetate de posaconazol sub forma de suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi, timp de 16 zile) a crescut Cmax si ASC ale sirolimus (doza unica de 2 mg) in medie de 6,7 ori si, respective 8,9 ori (variind intre 3,1 si 17,5 ori) la subiectii sanatosi. Nu se cunoaste efectul posaconazolului asupra sirolimus la pacienti, dar se anticipeaza ca acesta sa fie variabil, ca urmare a expunerii diferite a pacientilor la posaconazol. Administrarea concomitenta de posaconazol si sirolimus nu este recomandata si trebuie evitata ori de cate ori este posibil. In cazul in care se considera ca administrarea concomitenta nu poate fi evitata, se recomanda ca doza de sirolimus sa fie mult redusa in momentul initierii tratamentului cu posaconazol si sa se monitorizeze foarte frecvent concentratiile minime de sirolimus in sangele total. Concentratiile plasmatice de sirolimus trebuie masurate la initierea, in timpul administrarii concomitente si la intreruperea tratamentului cu posaconazol, iar dozele de sirolimus trebuie ajustate in consecinta. Trebuie retinut faptul ca relatia dintre concentratia plasmatica minima si ASC ale sirolimus se modifica in timpul administrarii concomitente cu posaconazol. Ca rezultat, concentratiile plasmatice minime ale sirolimus, care in mod obisnuit sunt in limitele terapeutice uzuale, pot ajunge la valori subterapeutice. Ca urmare, concentratiile plasmatice minime care se gasesc in partea superioara a limitelor terapeutice uzuale vor fi monitorizate si intreaga atentie trebuie indreptata asupra semnelor clinice si simptomelor, valorilor analizelor de laborator si biopsiei tisulare.

Ciclosporina

La pacientii cu transplant cardiac, tratati cu doze fixe de ciclosporina, administrarea de 200 mg de posaconazol sub forma de suspensie orala o data pe zi a crescut concentratiile plasmatice ale ciclosporinei, necesitand reduceri ale dozei. In studii de eficacitate clinica au fost raportate cazuri de reactii adverse grave, inclusiv nefrotoxicitate si un caz de leucoencefalopatie letala, determinate de concentratiile plasmatice crescute de ciclosporina. In cazul initierii terapiei cu posaconazol la pacientii

tratati deja cu ciclosporina, doza de ciclosporina trebuie redusa (de exemplu la aproximativ trei sferturi din doza curenta). In continuare, pe parcursul administrarii concomitente, trebuie monitorizate cu atentie concentratiile sanguine de ciclosporina, iar in momentul intreruperii tratamentului cu posaconazol doza de ciclosporina trebuie ajustata dupa cum este necesar.

Tacrolimus

Posaconazolul a crescut Cmax si ASC ale tacrolimus (0,05 mg/kg corp doza unica) cu 121% si, respectiv 358%. In studiile de eficacitate clinica au fost raportate cazuri de interactiuni clinic semnificative, care au dus la internare sau/si intreruperea tratamentului cu posaconazol. La initierea terapiei cu posaconazol la pacientii tratati deja cu tacrolimus, doza de tacrolimus trebuie scazuta (de exemplu la o treime din doza curenta). Ulterior, concentratiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate cu atentie in timpul administrarii concomitente si la intreruperea tratamentului cu posaconazol, iar doza de tacrolimus trebuie ajustata, daca este necesar.

Inhibitorii proteazei HIV

Deoarece inhibitorii proteazei HIV sunt substante substrat ale CYP3A4 este de asteptat ca posaconazolul sa creasca concentratiile plasmatice ale acestor medicamente antiretrovirale. Dupa administrarea concomitenta de posaconazol sub forma de suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi) si atazanavir (300 mg o data pe zi), timp de 7 zile la subiecti sanatosi, Cmax si ASC ale atazanavirului au crescut in medie de 2,6 ori si respectiv 3,7 ori (intre 1,2 si 26 ori). Dupa administrarea concomitenta de posaconazol sub forma de suspensie orala (400 mg de doua ori pe zi) cu atazanavir si ritonavir (300 mg/100 mg o data pe zi), timp de 7 zile la subiectii sanatosi, Cmax si ASC ale atazanavirului au crescut in medie de 1,5 ori si, respectiv 2,5 (intre 0,9 si 4,1 ori). Adaugarea de posaconazol la tratamentul cu atazanavir sau la tratamentul cu atazanavir potentat cu ritonavir, a fost asociata cu cresterea concentratiilor plasmatice de bilirubina. In timpul administrarii concomitente cu posaconazol, se recomanda monitorizarea frecventa pentru aparitia reactiilor adverse si a toxicitatii legate de medicamentele antiretrovirale care sunt substante substrat ale CYP3A4.

Midazolam si alte benzodiazepine metabolizate de catre CYP3A4

Intr-un studiu efectuat la voluntari sanatosi, posaconazolul sub forma de suspensie orala (200 mg o data pe zi, timp de 10 zile) a crescut expunerea (ASC) la midazolam administrat intravenos (0,05 mg/kg) cu 83%. In alt studiu efectuat la voluntari sanatosi, administrarea de doze repetate de posaconazol sub forma de suspensie orala (200 mg de doua ori pe zi, timp de 7 zile) a crescut Cmax si ASC ale midazolamului administrat intravenos (0,4 mg doza unica) in medie de 1,3 ori si respectiv de 4,6 ori (intre 1,7 si 6,4 ori); posaconazol sub forma de suspensie orala 400 mg utilizat de

doua ori pe zi, timp de 7 zile a crescut Cmax si ASC ale midazolamului administrat intravenos de 1,6 ori si respectiv 6,2 ori (intre 1,6 si 7,6 ori). Ambele doze de posaconazol au crescut Cmax si ASC ale midazolamului administrat oral (2 mg intr-o singura doza orala) de 2,2 ori si respectiv 4,5 ori. In plus, administrarea de posaconazol sub forma de suspensie orala (200 mg sau 400 mg) a prelungit media timpului de injumatatire plasmatica prin eliminare al midazolamului de la aproximativ 3 - 4 ore la 8 - 10 ore in timpul administrarii concomitente.

Din cauza riscului de sedare prelungita se recomanda luarea in considerare a ajustarii dozei in timpul administrarii de posaconazol concomitent cu orice benzodiazepina care este metabolizata de CYP3A4 (de exemplu midazolam, triazolam, alprazolam) (vezi pct. 4.4).

Blocante ale canalelor de calciu metabolizate de catre CYP3A4 (de exemplu diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina)

Se recomanda monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a fenomenelor de toxicitate legate de blocantele canalelor de calciu in timpul administrarii concomitente cu posaconazol. Poate fi necesara ajustarea dozei de blocante ale canalelor de calciu.

Digoxina

Administrarea altor azoli a fost asociata cu cresterea concentratiilor plasmatice de digoxina. Prin urmare, posaconazolul poate creste concentratia plasmatica a digoxinei si, de aceea, concentratia plasmatica a digoxinei trebuie sa fie monitorizata la initierea sau dupa intreruperea tratamentului concomitent cu posaconazol.

Sulfoniluree

La unii voluntari sanatosi, glicemia a scazut atunci cand glipizida a fost administrata concomitent cu posaconazol. Se recomanda monitorizarea atenta a glicemiei la pacientii diabetici.

Acid all-trans-retinoic (AATR) sau tretinoin

Deoarece AATR este metabolizat de catre enzimele hepatice CYP450, in special CYP3A4, administrarea concomitenta cu posaconazol, care este un inhibitor puternic al CYP3A4, poate duce la cresterea expunerii la tretinoin, avand ca rezultat o toxicitate crescuta (in special hipercalcemie). Valorile calciului seric trebuie monitorizate si, daca este necesar, trebuie luate in considerare ajustari adecvate ale dozei de tretinoin in timpul tratamentului cu posaconazol si in urmatoarele zile dupa tratament.

Copii si adolescenti

Au fost efectuate studii privind interactiunile numai la adulti.

Sarcina
Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea posaconazolului la gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om este necunoscut.

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace in timpul tratamentului. Posaconazolul nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care beneficiul pentru mama depaseste in mod clar riscul potential pentru fat.

Alaptarea

Posaconazolul se excreta in lapte la femelele de sobolan (vezi pct. 5.3). Nu a fost studiata excretia posaconazolului in laptele uman. Alaptarea trebuie intrerupta la initierea tratamentului cu posaconazol.

Fertilitatea

Posaconazolul nu a avut efect asupra fertilitatii la sobolanii masculi la doze de pana la 180 mg/kg (expunere de 3,4 ori mai mare decat cea produsa de comprimatul de 300 mg, pe baza concentratiilor plasmatice la starea de echilibru la om) sau la sobolanii femele la o doza pana la 45 mg/kg (expunere de 2,6 ori mai mare decat cea produsa de comprimatul de 300 mg, pe baza concentratiilor plasmatice la starea de echilibru la om). Nu sunt disponibile date clinice cu privire la evaluarea impactului posaconazolului asupra fertilitatii la om.)

Condus auto
Deoarece la utilizarea posaconazolului au fost raportate anumite reactii adverse (de exemplu ameteala, somnolenta, etc.) care pot influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje, se impun masuri de precautie in timpul utilizarii.

Reactii adverse
Datele privind siguranta provin, in principal, din studii efectuate cu suspensia orala.

Forma farmaceutica de comprimat a fost investigata doar la pacienti cu LMA si SMD si la cei carora li s-a administrat TCSH, sau la cei cu risc de boala grefa-contra-gazda (BGcG). Durata maxima a expunerii in cazul utilizarii formei farmaceutice de comprimat a fost mai mica decat in cazul administrarii suspensiei orale.

Expunerea plasmatica determinata de forma farmaceutica de comprimat a fost mai mare decat cea observata in cazul suspensiei orale. Nu poate fi exclusa o incidenta mai mare a reactiilor adverse.

Rezumatul profilului de siguranta

Posaconazol comprimate

Siguranta administrarii comprimatelor de posaconazol a fost evaluata la 230 de pacienti inscrisi in studiul clinic pivot. Pacientii au fost inscrisi intr-un studiu farmacocinetic si de siguranta

non-comparativ, efectuat cu posaconazol sub forma de comprimate, administrat ca antifungic profilactic. Pacientii erau imunocompromisi si prezentau afectiuni subiacente, incluzand afectiuni maligne hematologice, neutropenie post-chimioterapie, BGcG si post-TCSH. Tratamentul cu posaconazol a fost administrat pe o perioada medie de 28 de zile. La 20 pacienti s-a administrat o doza zilnica de 200 mg, iar la 210 s-a administrat o doza zilnica de 300 mg (dupa administrarea dozei de doua ori pe zi in Ziua 1, in fiecare cohorta).

Siguranta administrarii posaconazol sub forma de comprimate si suspensie orala

Siguranta administrarii de posaconazol sub forma de suspensie orala a fost evaluata la peste 2400 de pacienti si voluntari sanatosi inrolati in studii clinice si din experienta dupa punerea pe piata. Cele mai frecvente reactii adverse au inclus greata, varsaturi, diaree, febra si crestere a bilirubinemiei.

Siguranta administrarii de posaconazol sub forma de comprimat a fost evaluata la 336 de pacienti si voluntari sanatosi inscrisi in studii clinice. Profilul de siguranta al comprimatelor a fost similar cu cel al suspensiei orale.

Lista tabelara a reactiilor adverse

In cadrul clasificarii pe aparate, sisteme si organe, reactiile adverse sunt enumerate utilizand urmatoarele frecvente: foarte frecvente ( 1/10); frecvente (1/100 si sub 1/10); mai putin frecvente (1/1000 si sub 1/100); rare (1/10000 si sub 1/1000); foarte rare (sub 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabel 2. Reactii adverse clasificate pe aparate, sisteme si organe si in functie de frecventa raportate in studii clinice si/sau in perioada ulterioara introducerii pe piata*
Tulburari hematologice si limfaticeFrecvente:
neutropenie
Mai putin frecvente:Rare:
trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilie, limfadenopatie, infarct splenicsindrom hemolitic uremic, purpura trombocitopenicatrombotica, pancitopenie, coagulopatie, hemoragie
Tulburari ale sistemului imunitarMai putin frecvente: Rare:
reactii alergicereactii de hipersensibilitate
Tulburari endocrineRare:Cu frecventa necunoscuta:
insuficienta suprarenala, scadere a concentratiei sanguine a gonadotropinelorpseudoaldosteronism
Tulburari metabolice si de nutritieFrecvente:Mai putin frecvente:
dezechilibre electrolitice, anorexie, apetit alimentar scazut, hipokaliemie, hipomagneziemie hiperglicemie, hipoglicemie
Tulburari psihiceMai putin frecvente: Rare:
vise anormale, stare confuzionala, tulburari ale somnului tulburari psihice, depresie
Tulburari ale sistemului nervosFrecvente:
parestezii, ameteala, somnolenta, cefalee, disgeuzie
Mai putin frecvente: Rare:
convulsii, neuropatie, hipoestezie, tremor, afazie, insomnieaccident vascular cerebral, encefalopatie, neuropatie periferica, sincopa
Tulburari oculare Mai putin frecvente: Rare:
vedere încetosata, fotofobie, reducere a acuitatii vizuale diplopie, scotoame
Tulburari acustice si vestibulareRare:
afectare a auzului
Tulburari cardiaceMai putin frecvente:Rare:
sindrom QT prelungit§, electrocardiograma anormala§, palpitatii, bradicardie, extrasistole supraventriculare, tahicardietorsada varfurilor, moarte subita, tahicardie ventriculara, stop cardio-respirator, insuficienta cardiaca, infarctmiocardic
Tulburari vasculareFrecvente:Mai putin frecvente: Rare:
hipertensiune arteriala, hipotensiune arteriala, vasculitaembolie pulmonara, tromboza venoasa profunda
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinaleMai putin frecvente:Rare:
tuse, epistaxis, sughit, congestie nazala, durere pleuritica, tahipne