Alimta 500mg x 1fl. pulbere pt. conc.pt.sol.perf.

Indicatii
Mezoteliom pleural malign

ALIMTA in asociere cu cisplatina este indicat in tratamentul pacientilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici

ALIMTA in asociere cu cisplatina este indicat ca tratament de prima linie al cancerului pulmonar altul decat cel cu celule mici local avansat sau metastatic avand o alta histologie decat cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

ALIMTA este indicat ca monoterapie in tratamentul de intretinere in cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decat cel cu celule mici, avand o alta histologie decat cea cu celule predominant scuamoase la pacienti a caror boala nu a progresat imediat dupa chimiotereapia pe baza de platina (vezi pct. 5.1).

ALIMTA este indicat ca monoterapie in tratamentul de linia a doua la pacienti cu cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, avand o alta histologie decat cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

ALIMTA trebuie administrata numai sub supravegherea unui medic calificat in utilizarea chimioterapiei anticanceroase.

ALIMTA in asociere cu cisplatina

Doza recomandata de ALIMTA este 500 mg/m2 (aria suprafetei corporale), administrata ca perfuzie intravenoasa in decurs de 10 minute in prima zi a fiecarei cure de 21 zile. Doza recomandata de cisplatina este 75 mg/m2, perfuzata in decurs de doua ore, dupa aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, in prima zi a fiecarui ciclu de 21 zile. Pacientilor trebuie sa li se administreze tratament antiemetic corespunzator si hidratare adecvata inainte si/sau dupa administrarea de cisplatina (vezi, de asemenea si, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatina, pentru recomandari specifice de dozaj).

ALIMTA in monoterapie

La pacientii tratati pentru cancer pulmonar altul decat cel cu celule mici dupa chimioterapie anterioara, doza de ALIMTA recomandata este 500 mg/m2, administrata ca perfuzie intravenoasa, in decurs de 10 minute, in prima zi a fiecarui ciclu de 21 zile.

Premedicatie

Pentru a reduce incidenta si severitatea reactiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi inainte, in ziua administrarii de premetrexed si o zi dupa aceea. Glucocorticoidul trebuie sa fie administrat in doza echivalenta cu 4 mg dexametazona, administrat oral, de doua ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a scadea toxicitatea, pacientilor tratati cu pemetrexed trebuie sa li se administreze si suplimentare vitaminica (vezi pct. 4.4). Pacientii trebuie sa primeasca zilnic, pe cale orala, acid folic sau un produs cu multivitamine care sa contina acid folic (350 - 1000 micrograme). In cele sapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel putin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie sa continue pe intregul parcurs al terapiei si timp de 21 zile dupa ultima doza de pemetrexed. Pacientilor trebuie, de asemenea, sa li se administreze o doza intramusculara de vitamina B12 (1000 micrograme) in saptamana anterioara primei doze de pemetrexed si o data la fiecare trei cicluri dupa aceasta. Urmatoarele injectii de vitamina B12 se pot administra in aceeasi zi cu pemetrexed.

Monitorizare

Pacientii carora li se administreaza pemetrexed trebuie sa fie monitorizati inaintea fiecarei doze prin hemograma completa, incluzand formula leucocitara (FL) si numaratoarea trombocitelor. Inaintea fiecarei administrari a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea functiei renale si hepatice. Inainte de inceperea fiecarui ciclu al chimioterapiei, pacientii trebuie sa indeplineasca urmatoarele cerinte: numarul absolut de neutrofile (NAN) trebuie sa fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie sa fie ≥ 100.000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie sa fie ≥ 45 ml/min.

Bilirubina totala trebuie sa fie ≤ 1,5 ori limita superioara a valorii normale. Fosfataza alcalina (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) si alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie sa fie ≤ 3 ori limita superioara a valorii normale. Fosfataza alcalina, ASAT si ALAT ≤ 5 ori limita superioara a valorii normale sunt acceptabile daca exista diseminare tumorala la nivel hepatic.

Ajustari ale dozei

Ajustarile dozei la inceputul unui nou ciclu trebuie sa se bazeze pe valorile minime ale numaratorilor hematologice sau pe maximul toxicitatii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.

Tratamentul poate fi amanat pentru a permite suficient timp de recuperare. In functie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 si 3, care se aplica pentru ALIMTA utilizata in monoterapie sau in asociere cu cisplatina.
Tabelul 1 – Tabel de modificare a dozelor pentru ALIMTA (in monoterapie sau in asociere) si cisplatina – toxicitate hematologica
NAN minim < 500/mm3 si trombocite minime≥ 50000/mm3
75 % din doza anterioara (atat pentru ALIMTA cat si pentru cisplatina).
Numarul minim de trombocite <50000/mm3 indiferent de NAN minim
75 % din doza anterioara (atat pentru ALIMTA cat si pentru cisplatina).
Numarul minim de trombocite <50000/mm3 insotit de sangerarea, indiferent de NAN minim
50 % din doza anterioara (atat pentru ALIMTA cat si pentru cisplatina).
aAcest criteriu semnifica o saangerare de grad ≥ 2 conform definitiei standard din Criteriile de Toxicitate Comuna ale Institutului National al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).

Daca pacientul dezvolta toxicitate non-hematologica de grad ≥ 3 (excluzand neurotoxicitatea), ALIMTA trebuie intrerupta pana la revenirea la o valoare mai mica sau egala cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat in conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.
Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru ALIMTA (in monoterapie sau in asociere) si cisplatina - toxicitate non-hematologica a,b
 
Doza de ALIMTA (mg/m2)
Doza de cisplatina (mg/m2)
Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu exceptia mucozitei
75 % din doza anterioara
75 % din doza anterioara
Orice diaree care necesita spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4.
75 % din doza anterioara
75 % din doza anterioara
Mucozita de grad 3 sau 4
50 % din doza anterioara
100 % din doza anterioara
a Conform criteriilor de Toxicitate Tomuna ale Institutului National al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

b Excluzand neurotoxicitatea

In cazul neurotoxicitatii, ajustarea recomandata a dozei de ALIMTA si de cisplatina este prezentata in Tabelul 3. Pacientii trebuie sa intrerupa terapia daca se observa neurotoxicitate de grad 3 sau 4.
Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru ALIMTA (in monoterapie sau in asociere) si cisplatina - neurotoxicitate
Gradul CTCa
Doza de ALIMTA (mg/m2)
Doza de cisplatina (mg/m2)
0 - 1
100 % din doza anterioara
100 % din doza anterioara
2
100 % din doza anterioara
50 % din doza anterioara
a Criteriile de Toxicitate Comuna ale Institutului National al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu ALIMTA trebuie intrerupt dupa 2 scaderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de toxicitate hematologica sau nehematologica de grad 3 sau 4, sau imediat, daca se observa neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

In studiile clinice, nu au existat date care sa sugereze ca pacientii in varsta de 65 ani sau mai mult prezinta risc crescut de reactii adverse in comparatie cu pacientii cu varsta mai mica de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustari ale dozelor decat cele recomandate pentru toti pacientii.

Copii si adolescenti

ALIMTA nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti in indicatiile de mezoteliom pleural malign si cancer bronhopulmonar fara celule mici.

Pacienti cu insuficienta renala (formula standard cockcroft si gault sau rata filtrarii glomerulare masurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA)

Pemetrexed se elimina in principal nemodificat, prin excretie renala. In studiile clinice, pacientii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustari ale dozei decat cele recomandate pentru toti pacientii. La pacientii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizarii pemetrexed sunt insuficiente; in consecinta, in aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandata (vezi pct. 4.4).

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu au fost identificate relatii intre ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) sau bilirubina totala si farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacientii cu insuficienta hepatica, cum ar fi bilirubina

mai mare de 1,5 ori limita superioara a valorii normale si/sau transaminaze mai mare de 3,0 ori limita superioara a valorii normale (in cazul absentei metastazelor hepatice) sau mai mare de 5,0 ori limita superioara a valorii normale (in cazul prezentei metastazelor hepatice) nu au fost studiati in mod specific.

Mod de administrare

ALIMTA este pentru administrare intravenoasa. ALIMTA trebuie administrata in perfuzie intravenoasa cu durata de peste 10 minute, in prima zi a fiecarui ciclu de 21 de zile.

Pentru precautii necesare in vederea manipularii sau administrarii ALIMTA si pentru instructiuni privind reconstituirea si diluarea ALIMTA inainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Alaptare (vezi pct.4.6).

Vaccinarea concomitenta cu vaccin impotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Pemetrexed poate sa deprime functia maduvei osoase, cu manifestari ca: neutropenie, trombocitopenie si anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacientii trebuie monitorizati pentru mielosupresie in cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacientilor pana cand numarul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numarul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3.

Scaderile dozei pentru curele ulterioare se bazeaza pe cea mai mica valoare a NAN si a numarului de trombocite si pe toxicitatea non-hematologica maxima observate in ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci cand a fost administrata suplimentarea vitaminica reprezentata de acid folic si vitamina B12 s-au raportat toxicitate mai scazuta si reducerea toxicitatii hematologice si non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrila si infectia cu neutropenie de grad 3/4. In consecinta, toti pacientii tratati cu pemetrexed trebuie sa fie instruiti sa-si administreze acid folic si vitamina B12, ca masura profilactica de reducere a toxicitatii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacientii care nu au fost pretratati cu un glucocorticoid, s-au raportat reactii cutanate. Pretratamentul cu dexametazona (sau un echivalent) poate sa reduca incidenta si severitatea reactiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un numar insuficient de pacienti cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. In consecinta, nu este recomandata utilizarea pemetrexed la pacientii cu clearance al creatininei

mai mic de 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei de la 45 pana la 79 ml/min) trebuie sa evite sa ia medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi ibuprofenul si acidul acetilsalicilic (mai mare de 1,3 g pe zi) timp de 2 zile inainte, in ziua administrarii de premetrexed si timp de 2 zile dupa aceea (vezi pct. 4.5).

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de injumatatire plasmatica lung trebuie intrerupta timp de cel putin 5 zile inainte, in ziua administrarii de premetrexed si cel putin 2 zile dupa aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienta renala acuta, au fost raportate la pemetrexed atat in monoterapie cat si in asociere cu alti agenti chimioterapeutici. Multi dintre pacientii la care au aparut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzand deshidratare sau hipertensiune arteriala sau diabet preexistente. Diabetul insipid nefrogen si necroza tubulara renala au fost raportate, de asemenea, in timpul perioadei dupa punerea pe piata, in cazul utilizarii de pemetrexed in monoterapie sau in asociere cu alte medicamente chimioterapeutice.

Majoritatea acestor evenimente s-au remis dupa oprirea utilizarii pemetrexed. Pacientii trebuie monitorizati regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfunctiei renale si semnelor si simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de exemplu, hipernatremie).

Efectul pemetrexed asupra colectiilor lichidiene, cum ar fi revarsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de faza II, efectuat la 31 de pacienti cu tumori solide si colectii lichidiene stabile, a aratat ca nu este nicio diferenta intre concentratiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, in comparatie cu pacientii care nu prezinta colectii lichidiene. Astfel, drenarea acestor colectii lichidiene inainte de administrarea pemetrexed trebuie luata in considerare, dar poate sa nu fie necesara.

Datorita toxicitatii gastro-intestinale a pemetrexed administrat in asociere cu cisplatina a fost observata deshidratare severa. In consecinta, pacientilor trebuie sa li se administreze tratament antiemetic adecvat si hidratare corespunzatoare inainte de si/sau dupa administrarea tratamentului.

In cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzand infarctul miocardic si evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai putin frecvent si s-au produs de obicei atunci cand pemetrexed a fost administrat in asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai multi dintre pacientii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenti (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventa la pacientii cu cancer. In consecinta, nu se recomanda utilizarea concomitenta a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice daunatoare. Barbatii maturi din punct de vedere sexual sunt sfatuiti sa nu procreeze in cursul tratamentului si timp de pana la 3 luni dupa acesta. Sunt recomandate masuri contraceptive sau abstinenta. Datorita posibilitatii ca tratamentul cu pemetrexed sa determine infertilitate ireversibila, barbatii sunt sfatuiti sa solicite consiliere privind conservarea de sperma inainte de inceperea tratamentului.

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze contraceptie eficienta in timpul tratamentului cu pemetrexed si timp de 6 luni dupa terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonita de iradiere la pacienti care au facut radioterapie inaintea, in timpul sau dupa tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordata o atentie speciala acestor pacienti si este necesara precautie in utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacientii care au efectuat radioterapie cu cateva saptamani sau ani inainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reaparitie a leziunilor post-iradiere.

Excipienti

ALIMTA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) pe doza, adica, practic "nu contine sodiu".

ALIMTA 500 mg pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila

Acest medicament contine sodiu 54 mg per flacon, echivalent cu 2,7 % din doza maxima zilnica recomandata de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Interactiuni
Pemetrexed se elimina in principal nemodificat pe cale renala, prin secretie tubulara si in mai mica masura prin filtrare glomerulara. Administrarea concomitenta a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansa, compusi cu platina, ciclosporina) pot determina intarzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenta. Daca este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitenta a altor substante secretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilina) poate determina intarzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie facuta cu prudenta. Daca este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

La pacientii cu functie renala normala (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul mai mare de 1600 mg/zi) si acidul acetilsalicilic in doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot sa scada eliminarea pemetrexed si, in consecinta, sa creasca frecventa reactiilor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacientii cu functie renala normala (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesara prudenta atunci cand se administreaza doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic in doze mai mari, in asociere cu pemetrexed.

La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitenta de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic in doze mai mari trebuie evitata timp de 2 zile inainte, in ziua administrarii de pemetrexed si 2 zile dupa aceea (vezi pct. 4.4).

In absenta datelor cu privire la interactiunea potentiala cu AINS cu timp de injumatatire plasmatica mai indelungat, ca piroxicam si rofecoxib, administrarea lor concomitenta cu pemetrexed, la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, trebuie intreruptatimp de cel putin 5 zile inainte, in ziua si cel putin 2 zile dupa administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Daca este necesara administrarea concomitenta de AINS, pacientii trebuie monitorizati atent pentru toxicitate, in special mielosupresie si toxicitate gastrointestinala.

Pemetrexed sufera o metabolizare hepatica limitata. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arata ca nu se prevede determinarea de catre pemetrexed a unei inhibitii semnificative clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 si CYP1A2.

Interactiuni comune ale tuturor citotoxicelor:

Datorita riscului trombotic crescut la pacientii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventa. Variabilitatea intra-individuala mare a statusului coagularii in cursul bolilor si posibilitatea interactiunilor dintre anticoagulantele orale si chimioterapia anticanceroasa necesita o intensificare a

monitorizarii INR (International Normalised Ratio), daca se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale.

Utilizare concomitenta contraindicata: vaccinul impotriva febrei galbene - risc de boala vaccinala generalizata letala (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitenta nerecomandata: vaccinuri vii atenuate (cu exceptia celui impotriva febrei galbene, la care este contraindicata utilizarea concomitenta) - risc de boala sistemica, posibil letala. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de baza. Se va utiliza un vaccin inactivat, daca este disponibil (poliomielita) (vezi pct. 4.4).

Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/Contraceptia la femei si barbati

Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile de varsta fertila trebuie sa foloseasca metode contraceptive eficace in timpul tratamentului cu pemetrexed si timp de pana la 6 luni dupa acesta.

Barbatii maturi din punct de vedere sexual sunt sfatuiti sa foloseasca metode contraceptive eficace si sa nu procreeze in cursul tratamentului si timp de pana la 3 luni dupa acesta.

Sarcina

Nu exista date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspecteaza ca, la fel ca alti antimetaboliti, pemetrexed determina malformatii congenitale grave atunci cand este administrat in timpul sarcinii. Studiile la animale au evidentiat toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat in cursul sarcinii cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar, dupa luarea atenta in considerare a necesitatilor mamei si a riscului pentru fat (vezi pct. 4.4).

Alaptarea

Nu se cunoaste daca pemetrexed se excreta in laptele uman iar reactiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. In cursul terapiei cu pemetrexed alaptarea trebuie intrerupta (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Din cauza posibilitatii ca tratamentul cu pemetrexed sa produca infertilitate ireversibila, barbatii sunt sfatuiti sa solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de sperma, inainte de inceperea tratamentului.

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat ca pemetrexed poate sa determine oboseala. In consecinta, pacientii trebuie avertizati sa nu conduca autovehicule sau sa foloseasca utilaje daca apare aceasta reactie.

Reactii adverse
Rezumat al profilului de siguranta

Reactiile adverse raportate cel mai frecvent in cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atat in monoterapie, cat si in asociere, sunt: supresia medulara, manifestata prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie si toxicitatea gastrointestinala, manifestata prin anorexie, greata, varsaturi, diaree, constipatie, faringita, mucozita si stomatita. Alte reactii adverse includ toxicitatea renala, cresterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanata, infectia/sepsis-ul si neuropatia. Rar, s-au inregistrat sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica.