Bleomicina Accord 15000 UI x 1 flacon x 6 ml pulbere pentru solutie injectabila/perfuzabila
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Bleomicină Accord 15000 UI pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține bleomicină 15000 unități intenationale (UI) (sub formă de sulfat de
bleomicină).
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conține <1 mmol sodiu.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluţie injectabilă/perfuzabilă.
Pulbere liofilizată de culoare albă până la galben deschis.
pH: cuprins între 4,5 și 6,0 Osmolaritate: cuprinsă între 260 și 340 mOsm/L
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Bleomicina este utilizată pentru tratamentul:
* Carcinomului spinocelular (CSC) al capului şi gâtului, organelor genitale externe şi colului uterin.
* Limfomului Hodgkin.
* Limfomului non-Hodgkin cu grad de malignitate intermediar şi înalt, la adulţi.
* Carcinomului testicular (seminomatos şi non-seminomatos).
* Intrapleural al revărsatului pleural malign.
Bleomicina poate fi utilizată ca monoterapie, dar administrarea bleomicinei se realizează aproape
întotdeauna în asociere cu alte medicamente citostatice şi/sau cu radioterapia.
4.2 Doze şi mod de administrare
Atenţionare
Dozele pentru toate indicaţiile terapeutice sunt exprimate în UI şi nu în mg. În unele protocoale
spitaliceşti este posibil să se utilizeze “mg” în loc de Unităţi (U sau UI). Această valoare în mg se referă la activitatea pe miligram şi nu la cantitatea de masă uscată exprimată în mg, dat fiind că aceste două unităţi de măsură reflectă valori diferite.Se recomandă a se lăsa deoparte această exprimare în mg şi a se utiliza dozele în Unităţi Internaţionale
(UI), aşa cum este descris în acest RCP pentru indicaţiile terapeutice relevante.
A se reţine că 1 mg de substanţă uscată este echivalent cu cel puțin 1500 UI. Totuşi, se recomandă cu
insistenţă să nu se utilizeze această conversie, deoarece aceasta poate avea drept consecinţă supradozajul, din cauza diferenţelor dintre activitatea pe miligram şi cantitatea de masă uscată exprimată în mg. Ca urmare, acest medicament trebuie prescris numai în unităţi internaţionale (UI).Bleomicina trebuie utilizată numai sub stricta supraveghere a unui medic specializat în folosirea
medicamentelor citotoxice, de preferinţă într-un spital cu experienţă în administrarea unor astfel de tratamente.
Bleomicina poate fi administrată intravenos, intramuscular, intrapleural, intraperitoneal, intraarterial
sau subcutanat. Ocazional pot fi indicate injecţii locale direct în tumoră.
Doze
Adulți
1) Carcinom spinocelular Se administrează 10-15 x 10³ UI/m² de suprafață corporală în injecţie intramusculară sau intravenoasă,
o dată sau de două ori pe săptămână, la interval de 3-4 săptămâni, până la o doză cumulativă totală de360 x 10³ UI.
Se administrează în perfuzie intravenoasă 10-15 x 10³ UI/m² pe zi, timp de 6-24 ore în 4 până la 7 zile
consecutive, la interval de 3-4 săptămâni.
2) Limfoame maligne Hodgkin și non-Hodgkin Atunci când medicamentul este utilizat în monoterapie, doza recomandată este de 5-15 x 10³ UI/m²
suprafață corporală o dată sau de două ori pe săptămână, până la o doză totală de 225 x 10³ UI. Din cauza riscului crescut de reacţii anafilactoide la pacienţii cu limfom, tratamentul trebuie început cu doze mai mici (de exemplu 2 x 10³ UI) pentru primele două administrări. Dacă nu apar reacţii acute în primele 4 ore, timp în care pacientul este ţinut sub observaţie, se poate urma schema uzuală de administrare.
3) Carcinom testicular Se administrează în injecţie intramusculară sau intravenoasă 10-15 x 10³ UI/m² suprafață corporală o
dată sau de două ori pe săptămână, la interval de 3-4 săptămâni, până la o doză cumulativă de 400 x 10³ UI.Se administrează în perfuzie intravenoasă 10-15 x 10³ UI/m² suprafață corporală pe zi, timp de
6-24 ore în 5 până la 6 zile consecutive, la interval de 3-4 săptămâni.
4) Revărsatul pleural malign Doză unică de 60 x 10³ UI în 100 mL soluție salină fiziologică administrată intrapleural, care poate fi
repetată după 2-4 săptămâni, în funcție de răspuns. Aproximativ 45% din doza de bleomicină administrată se absoarbe, ceea ce trebuie luat în considerare pentru doza cumulativă totală (aria suprafeţei corporale, funcţia renală și funcţia pulmonară).
Dezvoltarea stomatitei este ghidul cel mai util pentru determinarea toleranței individuale în raport cu
doza maximă. O doză cumulativă totală de 400 x 103 UI (corespunzând la 225 x 103 UI/m2 suprafață corporală) nu trebuie depășită la pacienții cu vârsta sub 60 de ani, din cauza riscului crescut de toxicitate pulmonară pentru toate indicațiile. La pacienții cu limfom, doza totală nu trebuie sa fie mai mare de 225 x 103 UI.
În cazurile de boală Hodgkin și tumori testiculare, ameliorarea se produce rapid și poate fi observată în
decurs de două săptămâni. În cazul în care nicio îmbunătățire nu se observă până atunci, o îmbunătățire este puțin probabilă. Carcinoamele cu celule scuamoase răspund mai lent. În unele cazuri, poate dura până la trei săptămâni înainte de a se observa o ameliorare.
Pacienţi vârstnici (peste vârsta de 60 de ani)
Doza totală de bleomicină la pacienţii vârstnici trebuie redusă după cum urmează în următorul tabel:
Vârsta (în ani) Doza totală Doza săptămânală
≥ 80 100 x 10³ UI 15 x 10³ UI 70-79 150-200 x 10³ UI 30 x 10³ UI 60-69 200-300 x 10³ UI 30-60 x 10³ UI < 60 400 x 10³ UI 30-60 x 10³ UI Copii și adolescenți
Nu există suficientă experiență în ceea ce privește administrarea bleomicinei la copii și adolescenți.
Până când vor fi disponibile mai multe informaţii, administrarea bleomicinei la copii şi adolescenţi
trebuie realizată numai în cazuri excepţionale şi în centre speciale. Dacă administrarea este indicată ca parte a unei terapii asociate, doza este de obicei calculată în funcție de suprafața corporală și ajustată pentru a îndeplini cerințele individuale ale fiecărui pacient. Protocoale specializate trebuie consultate pentru o schemă de tratament adecvată.
Insuficienţă renală
În caz de insuficienţă renală, în special atunci când clearance-ul creatininei este < 35 ml/min,
eliminarea bleomicinei se face cu întârziere. Cu toate acestea, nu există recomandări specifice privind ajustarea dozei la aceşti pacienţi, însă se recomandă ca la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG 10-50 ml/min) să se administreze 75% din doza uzuală, la intervalele obișnuite, iar la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFG mai mică de 10 ml/min) trebuie să se administreze 50% din doza uzuală, la intervalele obișnuite, La pacienţii cu RFG mai mare de 50 ml/min nu este necesară ajustarea dozei.
Terapia asociată
Este posibil să fie necesară ajustarea dozei atunci când bleomicina se utilizează în cadrul terapiei
asociate.
Doza de bleomicină trebuie redusă atunci când bleomicina se utilizează în asociere cu radioterapia, din
cauza riscului crescut de leziuni ale mucoaselor.
Detalii privind schemele terapeutice pentru diverse indicaţii se găsesc în literatura de specialitate
actuală.
Mod de administrare
Mod de administrare și preparare a soluției injectabile/perfuzabile (vezi, de asemenea, pct. 6.6)
NB: întregul conținut al unui flacon (15000 UI) trebuie dizolvat în cantitatea corespunzătoare de
solvent pentru prepararea soluției. Cantitatea de unități necesare pentru tratament este luată din această soluție.
Injecție intramusculară
Se dizolvă conținutul unui flacon în 1-5 ml soluție salină fiziologică. Din moment ce repetate injectări
i.m în același loc pot provoca disconfort local, se recomandă să se schimbe locul de injectare în mod regulat. În cazul disconfortului local excesiv, poate fi adăugat la soluția injectabilă un anestezic local, de exemplu 1,5-2 ml lidocaină HCl 1%.
Injecție intravenoasă
Se dizolvă conținutul unui flacon în 5-10 ml soluție salină fiziologică și se injectează lent, pe o
perioadă de 5-10 minute. Injecțiile rapide în bolus trebuie evitate, deoarece acestea conduc la concentrații plasmatice intrapulmonare ridicate, crescând riscul de afecțiuni pulmonare.
Perfuzie intravenoasă
Se dizolvă conținutul unui flacon în 200-1000 ml soluție salină fiziologică.
Injecție intra-arterială
Se dizolvă conținutul unui flacon de bleomicină în cel puțin 5 ml soluție salină fiziologică și se
injectează într-o perioadă de 5-10 minute.
Perfuzie intra-arterială
Se dizolvă bleomicina în 200-1000 ml soluție salină fiziologică. Perfuzia poate fi administrată în
decurs de câteva ore până la un număr de zile. Heparina poate fi adăugată pentru a preveni tromboza la locul injectării, în special în cazul în care perfuzia se administrează pe o perioadă mai lungă.
Injectarea sau infuzia într-o arteră care vascularizează tumora, tinde să prezinte o eficacitate mai mare
decât alte căi sistemice de administrare. Efectele toxice sunt aceleași ca și în cazul injectării intravenoase sau perfuzie.
Injecție subcutanată
Se dizolvă conținutul unui flacon în maximum 5 ml soluție salină fiziologică. Absorbția după
injectarea subcutanată este întârziată și poate semăna cu o perfuzie i.v. lentă; această formă de administrare este rar utilizată. Trebuie acționat cu prudență pentru a se evita injectarea intradermică.
Injecție intratumorală
Bleomicina se dizolvă într-o soluție salină fiziologică, producând o concentrație de 1-3 X 103 UI/
ml; această soluție este apoi injectată în tumoră și în țesutul din jur.
Instilare intrapleurală
După drenarea cavității pleurale, bleomicina, dizolvată în 100 ml de soluție salină fiziologică, este
instilată printr-o canulă sau cateter de drenaj. Canula sau cateterul este apoi îndepărtat. Pentru a asigura o distribuție uniformă a bleomicinei în cavitatea seroasă, poziția pacientului trebuie schimbată la interval de 5 minute timp de 20 de minute. Aproximativ 45% din bleomicină va fi absorbită; acest lucru trebuie să fie luat în considerare pentru doza totală (suprafața corporală, funcția renală, funcția pulmonară).
Administrarea perivasculară a bleomicinei nu necesită, de obicei, măsuri specifice. Dacă aveți
neclarități (soluție foarte concentrată, țesut sclerotic, etc.) perfuzia poate fi realizată cu o soluție salină fiziologică.
4.3 Contraindicaţii
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Ataxie-telangiectazie
- Infecție pulmonară, funcție pulmonară sever afectată sau antecedente de leziuni pulmonare cauzate de bleomicină.
- Alăptare (vezi pct 4.6).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pacienții cărora li se administrează chimioterapie cu bleomicină trebuie sa fie atent monitorizați de
către medicii oncologi cu experiență.
O evaluare extrem de riguroasă a raportului risc/ beneficiu trebuie să fie efectuată în urma
radioterapiei pulmonare sau mediastinale. Bleomicina trebuie utilizată numai cu precauție și la o doză redusă, în cazul unei insuficiențe renale. Din cauza posibilelor efecte mutagene ale bleomicinei asupra celulelor germinale masculine și feminine, trebuie asigurate metode sigure de contracepție în timpul tratamentului și timp de până la 6 luni după încheierea acestuia.
Reacţii pulmonare
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru orice semn de disfuncție pulmonară în timpul
tratamentului cu bleomicină.
Reacțiile pulmonare sunt cele mai grave efecte secundare, care apar la aproximativ 10% dintre
pacienții tratați, în timpul sau după încheierea unui ciclu de tratament. Cea mai frecventă formă este pneumopatia interstițială. Dacă această afecțiune nu este recunoscută și tratată cu promptitudine, poate evolua către fibroză pulmonară. Aproximativ 1% dintre pacienții tratați au murit din cauza consecințelor fibrozei pulmonare.
Pacienţii trataţi cu bleomicină trebuie să efectueze o radiografie toracică săptămânal. Acestea trebuie
realizate timp de până la 4 săptămâni după încheierea tratamentului și pacienții trebuie să fie ținuți sub obsevație clinică timp de aproximativ 2 luni. Atunci când se administrează concomitent radioterapie, examenul toracelui sau radiografia toracică trebuie efectuate, pe cât posibil, mai frecvent.
Testele funcţionale pulmonare cu 100% oxigen nu trebuie realizate la pacienţii care au fost trataţi cu
bleomicină. Se recomandă efectuarea testelor funcţionale pulmonare care utilizează mai puțin de 21% oxigen. Analiza lunară a capacității de difuzie pulmonară pentru monoxid de carbon poate fi examinată. Evaluarea funcţiei pulmonare, în special testul de difuziune a monoxidului de carbon şi măsurarea capacităţii vitale, face adesea posibilă o diagnosticare precoce a toxicităţii pulmonare.
Toxicitatea pulmonară este atât legată de doză cât și de vârstă, și apare mai frecvent la pacienții cu
vârsta peste 70 de ani și la pacienții care au primit o doză totală mai mare de 400 de unități. Este semnificativ crescută prin iradiere toracică și prin hiperoxia din timpul anesteziei chirurgicale.
Toxicitatea pulmonară a fost observată ocazional la pacienții tineri care au primit doze mici.
Îan plamani apar modificări vasculare care ducla distrugerea parțială a elasticității peretelui
vasului. Simptomul cel mai precoce al leziunilor pulmonare cauzate de bleomicină este dispneea. Ralurile fine sunt primele semne. În cazul în care se observă modificări pulmonare, tratamentul cu bleomicină trebuie întrerupt până când se determină dacă acestea sunt cauzate de medicament. Pacienții trebuie tratați cu antibiotice cu spectru larg și corticosteroizi.
În caz de dispnee, tuse, crepitații bazale sau infiltrații pulmonare ce nu sunt atribuite neoplasmului sau
unei boli pulmonare concomitente, administrarea bleomicinei trebuie întreruptă imediat, iar pacientul trebuie tratat cu un corticosteroid și cu antibiotic cu spectru larg. Concentrațiile mari de oxigen trebuie utilizate cu precauție. În cazul afectării pulmonare secundare tratamentului cu bleomicină, bleomicina nu mai trebuie administrată (vezi pct. 4.3).
Deşi toxicitatea pulmonară produsă de bleomicină pare să fie dependentă de doză la o doză cumulativă
de peste 400 unități (corespunzând la aprox. 225 unități/m2 suprafață corporală), aceasta poate apărea şi la o doză mai mică, în special la pacienţii vârstnici, pacienţii cu insuficienţă renală, pacienții cu afecţiuni pulmonare preexistente, pacienții cu istoric de iradiere sau care primesc concomitent iradiere toracică şi la pacienţii la care se administrează oxigen. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și doza de bleomicină trebuie redusă sau intervalul dintre doze trebuie prelungit în funcție de starea clinică a pacientului. Bleomicina trebuie utilizată cu deosebită precauţie la pacienţii cu neoplasm pulmonar, deoarece aceştia prezintă o incidenţă crescută a toxicităţii pulmonare.
Având în vedere faptul că 2/3 din doza de bleomicină administrată se elimină sub formă nemodificată
în urină, funcţia renală era un efect major asupra ratei de xcreție. Concentraţiile plasmatice sunt mult crescute atunci când se administrează dozele uzuale la pacienţi cu disfuncţie renală.
Alte afecțiuni clinice care necesită prudență includ pacienții cu boală cardiacă severă sau disfuncție
hepatica deoarece toxicitatea poate fi crescută și pacienții cu varicelă deoarece la aceștia pot să apară disfuncții sistemice letale.
Reacții idiosincrazice/hipersensibilitate
Reacții idiosincrazice, similare clinic cu anafilaxia, au fost raportate la aproximativ 1% dintre pacienții
cu limfom tratați cu bleomicină. Reacția poate fi imediată sau după o întârziere de câteva ore, și apare de obicei după prima sau a doua doză. Se caracterizează prin hipotensiune arterială, confuzie, febră, frisoane, wheezing și stridor. Tratamentul este simptomatic și cuprinde expansiunea volemică vasopresoare, antihistaminice și corticosteroizi.
Din cauza posibilității unei reacții de tip anafilactic (la 1% dintre pacienții cu limfom, conform
literaturii de specialitate), pacienții trebuie să primească inițial o doză test de 1-2 unități. Dacă nu există nicio reacție acută, doza totală poate fi administrată.
Diverse
Au fost raportate cazuri de toxicitate vasculară după utilizarea bleomicinei, în special în asociere cu
alți agenți antineoplazici. Evenimentele sunt eterogene din punct de vedere clinic și includ infarctul miocardic, injurii vasculare cerebrale, microangiopatii trombotice, de exemplu, sindromul uremic hemolitic și arterita cerebrală.
La adulții sau adolescenții cu funcția de reproducere viabilă, trebuie luate în considerare efectele
asupra glandelor sexuale.
Ca și alte substanțe active citotoxice, bleomicina poate declanșa sindromul de liză tumorală la
pacienții cu tumori cu creștere rapidă. Tratamentul de susținere și măsurile farmacologice adecvate ar putea preveni sau atenua astfel de complicații.
Pacienții cu valori ale clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml/min trebuie tratați cu precauție și
funcția renală trebuie monitorizată cu atenție în timpul administrării de bleomicină. Doze mai mici de bleomicină pot fi necesare la acești pacienți decât la cei cu funcție renală normală (vezi pct 4.2).
Administrare intravenoasă
Se poate produce durere vasculară, prin urmare, este important să se acorde atenție concentrației
soluției și ratei de administrare. A se administra pe cale intravenoasă cât mai încet posibil.
Administrare intramusculară
A se evita injecții repetate în același loc și siturile inervate, în special în cazul în care administrarea are
loc la copii. În cazul în care introducerea acului de injectare produce durere intensă sau dacă sângele curge înapoi în seringă, extrageți acul imediat și injectați într-un alt loc.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doză, adică practic 'nu conține
sodiu'.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Chimioterapie combinată
În cazul în care bleomicina este utilizată ca parte a chimioterapiei combinate, toxicitatea sa trebuie să
fie luată în considerare pentru selectarea și dozarea altor agenți cu un spectru de toxicitate similar.
Un risc crescut de toxicitate pulmonară a fost raportat la administrarea concomitentă a altor
medicamente cu toxicitate pulmonară, de exemplu, BCNU, mitomicina, ciclofosfamidă, metotrexat și gemcitabină. Toxicitatea pulmonară a bleomicinei este potențată de tratamentul asociat cu cisplatină, în special. Prin urmare, o atenție deosebită este necesară in cazul acestei asocieri. Datele din literatură indică faptul că cisplatina trebuie administrată numai după administrarea bleomicinei.
La pacienții cu tumori testiculare tratați cu o combinație de bleomicină și alcaloizi din vinca,
fenomene de tip Raynaud au fost raportate cu ischemie acrală, ceea ce duce la necroză a părților periferice ale corpului (degete, degetele de la picioare, vârful nasului).
La pacienții care au primit o terapie asociată cu cisplatină, vinblastină și bleomicină, s-a observat o
corelație pozitivă între RFG (rata de filtrare glomerulară) și funcția pulmonară. Prin urmare, bleomicina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă. S-a demonstrate într-un alt studiu că dozele crescute de cisplatină au fost asociate cu o scădere a clearance-ului creatininei și, prin urmare, o scădere în eliminarea bleomicinei.
Radioterapie
Radioterapia curentă sau anterioară a toracelui reprezintă un factor important care poate creşte
incidenţa şi severitatea toxicităţii pulmonare.
Radioterapia curentă sau anterioară la nivelul capului sau al gâtului este un factor favorizant pentru
stomatită și poate agrava stomatită angulară. Aceasta poate provoca inflamarea mucoasei faringolaringiene care determină rar răgușeală.
Concentrația de oxigen
Din cauza potențialului bleomicinei de a sensibiliza țesutul pulmonar, crește toxicitatea pulmonară în
cazul în care bleomicina se administrează în timpul procedurilor chirurgicale care implică administrare de oxigen suplimentar. Prin urmare, concentrația de O2 inspiratorie trebuie redusă intraoperator și postoperator.
Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (FSCG)
O creștere a numărului de granulocite neutrofile și stimularea capacității de a genera radicali liberi de
oxigen după administrarea de FSCG poate potența afectarea pulmonare.
Digoxină
Au fost raportate cazuri de reducere a efectului digoxinei ca urmare a scăderii biodisponibilităţii orale
atunci când este administrată concomitent cu bleomicină.
Fenitoină şi fosfofenitoină
Au fost raportate cazuri de valori reduse ale concentraţiei plasmatice de fenitoină atunci când aceasta
se administrează concomitent cu bleomicină. Există risc de exacerbare a convulsiilor ca urmare a reducerii absorbţiei digestive a fenitoinei de către medicamentului citostatic sau risc de creştere a toxicităţii sau de pierdere a eficacităţii medicamentului citostatic din cauza metabolizării hepatice crescute de către fenitoină. Nu se recomandă utilizarea concomitentă.
Clozapină
Utilizarea concomitentă de bleomicină cu clozapină trebuie evitată din cauza unui risc crescut de
agranulocitoză.
Antibiotice
Eficacitatea bacteriostatică a gentamicinei, amikacinei și ticarciliei poate fi scăzută.
Ciclosporina, tacrolimus
Există riscul de limfoproliferare în urma imunosupresiei excesive.
Vaccinuri vii
Administrarea vaccinurilor vii poate duce la infecții grave sau care pun viața în pericol la pacienții al
căror sistem imunitar este slăbit de medicamente chimioterapice, inclusiv bleomicina. Vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienții în tratament cu bleomicină. Utilizați un vaccin inactivat, în cazul în care aceasta există (poliomielită). Vaccinarea împotriva febrei galbene a determinat infecţii severe şi letale atunci când aceste vaccinuri au fost utilizate concomitent cu tratamente citostatice care produc imunosupresie. Riscul este crescut la subiecţii care sunt deja imunodeprimaţi ca urmare a afecțiunii subiacente. Această administrare concomitentă nu trebuie utilizată.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu există date suficiente privind utilizarea bleomicinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat
efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Rezultatele studiilor la animale şi eficacitatea farmacologică a medicamentului evidenţiază existenţa unui risc potenţial de anomalii embrionare şi fetale. Bleomicină va traversa placenta.
Ca urmare, bleomicina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut
necesar, în special în timpul primului trimestru de sarcină.
Dacă sarcina survine în timpul tratamentului, pacienta trebuie informată cu privire la riscurile pentru
făt şi trebuie monitorizată cu atenţie. Trebuie luată în considerare acordarea de consiliere genetică.
Femeile aflate la vârsta fertilă/metode contraceptive pentru femei și bărbați
Atât bărbaţii cât şi femeile aflaţi la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace până
la șase luni după întreruperea tratamentului.
Consilierea genetică este, de asemenea, recomandată pentru pacienții care doresc să aibă copii după
tratament.
Înainte de începerea tratamentului trebuie solicitată consiliere privind conservarea spermei, dat fiind
faptul că există posibilitatea infertilităţii permanente ca urmare a tratamentului cu bleomicină.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă bleomicina sau metaboliţii săi se elimină în laptele uman. Din cauza posibilităţii
de apariţie a unor efecte foarte dăunătoare asupra sugarului, alăptarea în timpul tratamentului cu bleomicină este contraindicată.
Fertilitate
Tratamentul cu bleomicină poate provoca infertilitate ireversibilă.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Reacțiile adverse posibile ale chimioterapiei cu bleomicină, de exemplu, greața și vărsăturile, pot
afecta în mod indirect capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumatul profilului de siguranță
La fel ca majoritatea medicamentelor citotoxice, bleomicina poate provoca efecte toxice imediate și
întârziate. Febra în ziua injectării este prima reacție. Cele mai frecvent observate reacții adverse la 1613 pacienți tratați cu bleomicină au fost manifestări pulmonare, cum sunt pneumonie interstițială sau fibroză pulmonară (10,2%), scleroza pielii, pigmentare (40,6%), febră și frisoane (39,8%), alopecie (29,5%), anorexie și scădere în greutate (28,7%), stare de rău generală (16,0%), greață și vărsături (14,6%), stomatită (13,3%) și modificări ale unghiilor (11,2%). Durerea la locul de injectare și în zona tumorii au fost de asemenea observate ocazional. Alte reacții adverse sporadice includ hipotensiune arterială și tromboflebita locală după injectarea intravenoasă.
Au existat, de asemenea, raportări ale unor fenomene Raynaud, atât atunci când se utilizează
bleomicină în monoterapie cât și în terapia combinată.
b. Lista tabelară a reacțiilor adverse
Următoarele reacții adverse pot să apară în timpul tratamentului cu bleomicina:
Frecvențele sunt definite după cum urmează:
Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100, <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la <1/100),
rare (≥ 1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10,000), cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).
Clasificarea Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență
pe aparate, frecvente ≥ ≥1/100-<1/10 frecvente ≥1/10,000 - <1 <1/10,000 necunoscută sisteme şi 1/10 ≥1/1000-/1000 organe <1/100 Infecții și Sepsis
infestări Neoplasme, Dureri
benigne, determinate de maligne și tumoră nespecificate (inclusiv chisturi și polipi) Tulburări Mielosupresie, Neutropenie Pancitopenie,
hematologice Leucopenie, febrilă Anemie și limfatice Neutropenie, Trombocitope
nie, Hemoragie
Tulburări ale Anafilaxie,
sistemului Hipersensibilit imunitar ate, Reacții de tip
idiosincrazic Tulburări ale Cefalee Amețeli,
sistemului Confuzie nervos Tulburări Infarct
cardiace miocardic, Pericardită,
Durere
toracică Tulburări Hipotensiune Infarct Ischemie
vasculare cerebral, periferică Microangio-
patii trombotice, Sindromul
hemolitic uremic, Arterită
cerebrală, Fenomene de
tip Raynaud, Tromboză
arterială, Tromboză
venoasă profundă Tulburări Pneumonită Sindromul de
respiratorii, interstițială, detresă toracice și Fibroză respiratorie mediastinale pulmonară, acută (SDRA), Dispnee Insuficiență
pulmonară, Embolie
pulmonară Tulburări Apetit Cheilită
gastrointestina alimentar angulară, le scăzut Diaree Pierdere în
greutate, Greață,
Vărsături,
Mucozită,
Stomatită
Tulburări Insuficienţă
hepatobiliare hepatică Afecțiuni Eritem, Exantem, Deformare și Sclerodermie
cutanate și ale Prurit, Urticarie, decolorare a țesutului Striuri, Înroșire a unghiilor, subcutanat Vezicule, pielii, Formare de Hiperpigmenta Indurație, bule la
re, Durere și Edeme, punctele de mflare a Dermatită presiune vârfurilor flagelată degetelor, Hiperkeratoză,
Cădere a
părului Tulburări Dureri
musculo musculare și scheletice și articulare ale țesutului conjunctiv Tulburări Oligurie,
renale și ale Disurie, căilor urinare Poliurie, Retenție
urinară Tulburări Febră, Dureri în zona Sindromul de
generale și la Frisoane, Stare tumorii, liză tumorală nivelul locului generală Flebită, de modificată Hipertrofie a administrare peretelui venos și constricție la nivelul zonei de acces venos (la administrare i.v.), Indurație (la administrare i.m. sau administrare locală) c. Descrierea reacțiilor adverse selectate
Febra și frisoanele se pot dezvolta cu un decalaj de timp de 45 de ore sau mai mult după administrarea
acestui medicament. Deoarece există o relație doză-răspuns între febră și doza de la un moment dat, în cazul în care febra este severă, măsurile adecvate trebuie luate, cum sunt administrarea unei doze reduse la intervale mai scurte, sau agenți antihistaminici și antipiretice înainte și/sau după administrarea acestui medicament.
În cazul în care apar reacții adverse cutanate la pacienții cu SIDA, tratamentul trebuie întrerupt și nu
va fi reluat. Afecțiunile cutanate și leziuni ale mucoasei sunt cele mai frecvente reacții adverse și sunt observate la până la 50% dintre pacienții tratați. Ele cuprind indurație, edem, eritem, prurit, erupții cutanate, striuri, ulcerații, vezicule, hiperpigmentare, sensibilitate, umflare a degetelor, hipercheratoză, modificări ale unghiilor, formare de bule la punctele de presiune cum sunt coatele, cădere a părului și stomatită.
Ulcerele la nivelul mucoasei par a fi agravate de asocierea dintre bleomicină cu radioterapia sau alte
medicamente toxice pentru membranele mucoase. Toxicitatea la nivelul pielii se produce într-un stadiu relativ tardiv și este corelată cu doza totală; se dezvoltă de obicei în a doua și a treia săptămână după administrarea a 150 până la 200 de unități de bleomicină.
Reacții adverse gastro-intestinale, cum sunt greața și vărsăturile sunt posibile, dar sunt observate mai
frecvent în regimuri cu doze mari. Antiemeticele pot fi de ajutor. Pierderea apetitului și pierderea în greutate sunt frecvente și pot continua pentru o lungă perioadă de timp după încheierea tratamentului.
Măduva osoasă
Bleomicina nu pare să aibă proprietăți semnificative de deprimare a măduvei osoase. Trombocitopenia
care apare la administrarea bleomicinei nu a fost atribuită scăderii producției de trombocite, ci distrugerii crescute a plachetelor.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.
Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1
București 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: [email protected]
4.9 Supradozaj
Nu există antidot specific. Este practic imposibil să se elimine bleomicina din organism prin
dializă. Reacţiile acute după supradozaj includ hipotensiune arterială, febră, tahicardie şi simptome generale de şoc. Tratamentul este exclusiv simptomatic. În caz de complicaţii respiratorii, pacientul trebuie tratat cu corticosteroizi şi antibiotice cu spectru larg. De regulă, reacţiile pulmonare secundare unui supradozaj (fibroză) nu sunt reversibile, decât dacă sunt diagnosticate într-o fază precoce.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: alte antibiotice citostatice, Codul ATC: L01DC01.
Bleomicina este un amestec de antibiotice alcaline, hidrosolubile, de tip glicopeptid, cu efect citostatic.
Efectul bleomicinei constă din interacțiunea cu catenele simple şi duble ale ADN (acid
dezoxiribonucleic), având ca rezultat rupturi ale catenelor simple şi duble, ceea ce inhibă diviziunea celulară, creşterea şi sinteza ADN. Bleomicina afectează şi ARN-ul (acid ribonucleic) şi sinteza proteinelor, într-o măsură mai mică.
Cel mai important factor în selectivitatea tisulară a bleomicinei îl constituie diferenţele de inactivare
intracelulară. Celulele scuamoase, cu nivelul lor scăzut de hidroliză a bleomicinei, sunt foarte susceptibile la bleomicină. În ţesuturile susceptibile, atât sănătoase cât și neoplazice, se produc frecvent anomalii cromozomiale cum sunt fragmentare, rupturi de cromatide şi translocaţii.
Bleomicina poate fi pirogenică. Aceasta provoacă toxicitate scăzută sau deloc a măduvei osoase și nu
produce imunosupresie. Bleomicina poate fi utilizată în monoterapie sau în asociere cu radioterapia sau alți agenți citotoxici.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Bleomicina este absorbită oral într-o măsură foarte limitată. După injectarea intravenoasă în bolus de
15 x 103 UI/m2suprafață corporală concentrațiile plasmatice maxime de 1-10 UI sunt atinse după aproximativ 10 minute. În urma injectării i.m. de 15 x 103 UI, concentrațiile plasmatice maxime de aproximativ 1 UI sunt atinse după 30 de minute.
Perfuzia continuă cu 30 x 103 UI de bleomicină timp de peste 4-5 zile, are ca rezultat o concentrație
plasmatică medie la starea de echilibru de 1-3 UI/ml.
După administrarea intrapleurală sau intraperitoneală, bleomicina se absoarbe sistemic. După
administrarea intrapleurală, aproximativ 45% se absoarbe în circulaţie.
Distribuţie
Bleomicina este distribuită rapid în țesuturi, cu cele mai mari concentrații ce se acumulează în piele,
plămâni, peritoneu și ganglionii limfatici. Concentrații scăzute se găsesc în măduva osoasă. Bleomicina nu este detectabilă în lichidul cefalorahidian după injectarea intravenoasă. Bleomicină traversează bariera placentară. Volumul aparent de distribuție (Vd) ß se presupune a fi de cca. 0,27 +/- 0,09 l/kg. În plasmă, bleomicina este legată în proporţie foarte mică de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Inactivarea este realizată prin hidrolaze, care au fost detectate în plasmă, ficat, splină, intestin și
măduva osoasă. În schimb, activitatea enzimatică a hidrolazelor este scăzută în piele și plămâni.
Eliminare
Timpul de înjumătățire plasmatică (T ½ ß) este de aproximativ 3 ore după administrarea intravenoasă a
unei injecții în bolus. Două faze de eliminare apar, o scurtă fază inițială (t 1/2 α, 24 min.), urmată de o fază terminală mai lungă (t 1/2 β; 2-4 ore). După perfuzie i.v. continuă, timpul de înjumătățire plasmatică poate crește până la 9 ore. Clearance-ul plasmatic sistemic (Cls) este de aproximativ 1,1 ml/min/kg greutate corporală. Aproximativ 2/3 din doza administrată este eliminată sub formă nemodificată în urină, probabil, prin filtrare glomerulară.
După o injectare i.v. sau i.m., aproximativ 50% din substanța activă este recuperată în urină. Timpul
de înjumătățire este considerabil prelungit la pacienții cu insuficiență renală, în această situație fiind necesară reducerea dozei. La un clearance al creatininei de 35 ml/min, excreția renală scade la sub 20%, cu riscul de creștere a concentrațiilor plasmatice. Observațiile anterioare indică faptul că bleomicina este dificil de dializat.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Experimentele pe animale au demonstrat proprietăți teratogene, mutagene și cancerigene pentru
bleomicină.
Se aşteaptă ca efectele mutagene la om să apară la niveluri de expunere relevante din punct de vedere
clinic.
În ceea ce priveşte toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, au fost observate diferite efecte la
şoareci şi şobolani. La iepuri nu s-a observat teratogenitate. La şoarece, celulele germinative ale femelelor au fost mai susceptibile la efectele mutagene şi citotoxice ale bleomicinei comparativ cu celulele masculilor.
Au fost observate anomalii cromozomiale în celulele măduvei hematogene la om. Semnificaţia acestor
modificări asupra dezvoltării embrionare/fetale la om este necunoscută.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Hidroxid de sodiu 0,1 N (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric 0,1 N (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Bleomicina nu trebuie amestecată cu soluţii care conţin aminoacizi esenţiali, riboflavină, acid
ascorbic, dexametazonă, aminofilină, benzilpenicilină, carbenicilină, cefalotină, cefazolină, diazepam, furosemid, glutation, peroxid de hidrogen, hidrocortizon succinat de sodiu, metotrexat, mitomicină, nafcilină, penicilina G, substanţe ce conțin grupări de tip sulfhidril, terbutalină sau tioli.
Deoarece bleomicina formează agenţi chelatori cu cationii bi- şi trivalenţi, aceasta nu trebuie amestecată
cu soluţii care conţin astfel de ioni (în special cupru).
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.
Medicamentul reconstituit/diluat trebuie utilizat imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (la 2°C-8°C).
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon de 6 ml din sticlă transparentă de tip I, închis cu dop de cauciuc bromobutilic, prevăzut cu
capsă detașabilă din Al.
Disponibil în cutii cu 1, 10 și 100 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare Numai pentru o singură utilizare, soluția reconstituită este o soluție limpede de culoare galben pal. A
se elimina orice cantitate de soluție neutilizată.
Manipularea în siguranţă
Prevederile generale privind manipularea în siguranță a medicamentelor citotoxice trebuie să fie
respectate. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate pentru a se evita contactul cu pielea, membranele mucoase și ochii. În caz de contaminare, părțile afectate trebuie spălate foarte bine cu apă.
Urina eliminată timp de până la 72 de ore după administrarea bleomicinei trebuie manipulată prin
purtarea de îmbrăcăminte de protecție.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
Instrucțiuni pentru prepararea soluției injectabile/perfuzabile:
Întregul conținut al unui flacon (15 x 103 UI) trebuie dizolvat în cantitatea corespunzătoare de solvent
pentru prepararea soluției. Cantitatea de UI necesară pentru tratament este apoi luată din această soluție.
Injecție intramusculară
Se dizolvă conținutul unui flacon în 1-5 ml soluție salină fiziologică. În cazul disconfortului local
excesiv, poate fi adăugat un anestezic local la soluția injectabilă, de exemplu 1,5-2 ml lidocaină HCl 1%.
Injecție intravenoasă
Se dizolvă conținutul unui flacon în 5-10 ml soluție salină fiziologică.
Perfuzie intravenoasă
Se dizolvă conținutul unui flacon în 200-1000 ml soluție salină fiziologică.
Injectare intra-arterială
Se dizolvă conținutul unui flacon de bleomicină în cel puțin 5 ml soluție salină fiziologică.
Perfuzie intra-arterială
Se dizolvă bleomicina în 200-1000 ml soluție salină fiziologică. Heparina poate fi adăugată pentru a
preveni tromboza la locul injectării, în special în cazul în care perfuzia se administrează pe o perioadă mai lungă.
Injecție subcutanată
Se dizolvă conținutul unui flacon în maximum 5 ml de soluție salină fiziologică. Absorbția după
injectarea subcutanată este întârziată și poate semăna cu o perfuzie i.v. lentă; această formă de administrare este rar utilizată. Trebuie acționat cu prudență pentru a se evita injectarea intradermică.
Instilare intrapleurală
După drenarea cavității pleurale, bleomicina dizolvată în 100 ml de soluție salină fiziologică, este
instilată printr-o canulă sau cateter de drenaj. Canula sau cateterul este apoi îndepărtat. Pentru a asigura o distribuție uniformă a bleomicinei în cavitatea seroasă, poziția pacientului trebuie schimbată timp de 20 de minute la un interval de 5 minute.
Injecție intratumorală
Bleomicina se dizolvă într-o soluție salină fiziologică, producând o concentrație de 1-3 x 103 UI/ml.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare'), acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
14884/2023/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări - Septembrie 2016
Reînnoirea autorizației: Februarie 2023
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Februarie 2023
| SKU | 112807 |
|---|---|
| OTC | Nu |
| Brand | ACCORD HEALTHCARE |
| Line | Nici unul |