Convulex 300 mg x 100 capsule moi gastrorezistente
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Convulex 300 mg capsule moi gastrorezistente
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă moale gastrorezistentă conţine acid valproic 300 mg.
Excipienţi: glicerol 85%, sorbitol.
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă moale gastrorezistentă
Capsulă gelatinoasă de culoare roz, formă ovală, cu strat protector enteric şi inscripţionate cu „300“.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Epilepsie
- tratamentul tuturor formelor de epilepsie (convulsii parţiale simple şi complexe, secundar generalizate, convulsii epileptice generalizate cum sunt crizele tonico-clonice (grand mal), crize akinetice (petit mal), crizele mioclonice şi alte forme mixte de epilepsie);
Tulburări bipolare
Tratamentul episodului maniacal din tulburarea bipolară, atunci când tratamentul cu litiu este contraindicat sau nu este tolerat. Continuarea tratamentului după episodul maniacal poate fi luată în considerare la pacienţii care au răspuns la tratamentul cu valproat pentru mania acută.
Migrenă
- profilaxia cefaleei migrenoase, dacă alte medicamente nu au fost eficace.
4.2 Doze şi mod de administrare
Capsulele se administrează întregi, în timpul, sau după mese, cu o cantitate suficientă de lichid.
Pentru stabilirea dozajului individual, Convulex este disponibil în diferite concentraţii şi doze.
Epilepsie
În general, doza zilnică trebuie fracţionată în mai multe prize. În timpul monoterapiei cu acid valproic, doza totală zilnică poate fi administrată, de asemenea, în priză unică seara (până la doza maximă de 15 mg acid valproic/kg şi zi).
Regimul de dozaj variază în funcţie de vârstă şi de greutatea corporală. Doza optimă este stabilită în principal prin controlul crizelor convulsive; în general, nu este necesară determinarea de rutină a concentraţiei plasmatice a acidului valproic. Cu toate acestea, determinarea concentraţiei plasmatice a acidului valproic poate fi utilă în cazul în care nu se obţine efectul terapeutic dorit sau când se suspectează apariţia efectelor adverse (vezi pct. 5.2).
Tratament în monoterapie
Adulţi: se recomandă iniţierea tratamentului cu 600 mg acid valproic (5-10 mg acid valproic/kg) pe zi, după care se măreşte gradat doza cu 5-10 mg acid valproic/kg, la intervale de 3-7 zile, până la obţinerea răspunsului terapeutic optim, care, în general se obţine la 1000 - 2000 mg acid valproic (20-30 mg acid valproic/kg) pe zi. În cazul în care nu se obţine efectul terapeutic dorit cu acest regim de dozaj, poate fi necesară creşterea dozei zilnice până la 2500 mg acid valproic pe zi.
Copii: se recomandă iniţierea tratamentului cu 10-20 mg acid valproic/kg şi zi, după care se măreşte gradat doza cu 5-10 mg acid valproic/kg la intervale de 3-7 zile, până la obţinerea răspunsului terapeutic optim, care, în general se obţine la doze de 20 - 30 mg acid valproic /kg şi zi (vezi de asemenea, pentru orientare, tabelul regimului de dozare). În cazul în care nu se obţine efectul terapeutic dorit cu acest regim de dozaj, , poate fi necesară creşterea dozei zilnice până la 35 mg acid valproic/kg şi zi. În cazuri selecţionate, pot fi necesare doze mai mari de 40 mg acid valproic/kg şi zi.
La copiii care necesită doze mai mari de 40 mg acid valproic/kg şi zi, trebuie efectuată monitorizarea de rutină a parametrilor biochimici şi hematologici.
Copii cu greutatea peste 20 kg: doza iniţială recomandată de obicei este 300 mg acid valproic pe zi.
La copii, pentru regimul de creştere gradată a dozei, Convulex este disponibil şi sub formă de sirop.
Pacienţi vârstnici: proprietăţile farmacocinetice ale valproatului poate fi modificate la pacienţii vârstnici.
Doza trebuie stabilită în funcţie de răspunsul clinic (vezi de asemenea pct. 5.2).
Pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau disfuncţie hepatică: poate fi necesară scăderea dozei. Doza trebuie în funcţie de răspunsul clinic, deoarece monitorizarea concentraţiei plasmatice poate determina erori (vezi de asemenea pct. 5.2).
Tratament în asociere
Când se iniţiază tratamentul cu Convulex capsule, la pacienţi aflaţi în tratament cu alte antiepileptice, doza celorlalte antiepileptice trebuie ajustată treptat. Iniţierea tratamentului cu Convulex capsule trebuie făcută treptat, astfel încât doza optimă să fie atinsă după aproximativ 2 săptămâni. Când Convulex capsule este utilizat în asociere cu anticonvulsivante, cu efect inductor enzimatic hepatic, cum sunt: fenitoina, fenobarbitalul sau carbamazepina, poate fi necesară creşterea dozei cu 5-10 mg acid valproic/kg şi zi.
După întreruperea altor antiepileptice cu efect inductor enzimatic hepatic, poate fi posibil controlul adecvat al crizelor cu o doză mică de Convulex capsule. Dacă barbituricele sunt administrate concomitent cu acidul valproic şi mai ales, dacă se observă sedarea (în special la copii), doza de barbiturice trebuie redusă.
Tulburări bipolare şi migrenă
La copii şi adolescenţi, precum şi la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, pentru indicaţiile "tulburare bipolară" şi "profilaxia migrenei", nu sunt disponibile studii clinice.
Episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară:
La adulţi:
Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte.
Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze iniţiale de 20 mg valproat de sodiu/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil.
Formele farmaceutice cu eliberare prelungită pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină efectul clinic dorit.
Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic.
Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mg valproat de sodiu. Pacienţii la care se administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg şi zi trebuie monitorizaţi cu atenţie.
Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară trebuie adaptată individual, utilizând doza minimă eficace.
Copii şi adolescenţi:
Siguranţa şi eficacitatea Convulex pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.
Migrena
Adulţi: se recomandă iniţierea tratamentului cu 300 mg pe zi, fracţionată în mai multe prize, după care se măreşte treptat doza până la obţinerea efectului terapeutic dorit, sau până la apariţia reacţiilor adverse.
Pentru cei mai mulţi pacienţi poate fi eficace doza cuprinsă între 600 - 900 mg acid valproic pe zi.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilizare la acid valproic, valproat de sodiu sau la oricare dintre excipienţi;
- afecţiune hepatică activă;
- antecedente personale sau heredocolaterale de disfuncţii hepatice severe, în special de etiologie medicamentoasă;
- porfirie.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Ideaţia suicidară şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice în câteva indicaţii. O metaanaliză a studiilor randomizate, placebo-controlate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie şi comportament suicidar. Mecanismul acestui efect nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea existenţei unui risc crescut la valproatul de sodiu. Ca urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele de ideaţie suicidară şi comportament suicidar şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (şicei care îi îngrijesc) trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de ideaţie suicidară şi comportament suicidar.
Disfuncţia hepatică
Înainte de iniţierea tratamentului, şi apoi periodic în primele 6 luni în timpul tratamentului, trebuie determinaţi de rutină parametrii funcţiei hepatice, în special la pacienţii cu risc crescut şi la cei cu istoric de afecţiune hepatică; aceşti pacienţi trebuie atent supravegheaţi clinic (vezi pct. 4.8).
Testele funcţionale hepatice trebuie să includă determinarea timpului de protrombină, a transaminazelor şi/sau bilirubinei şi/sau produşilor de degradare ai fibrinogenului. Iniţial, poate apare o creştere transaminazelor, de regulă tranzitorie şi care răspunde la reducerea dozei.
La pacienţii cu anomalii ale parametrilor de biochimie sanguină trebuie efectuate evaluări clinice periodice şi monitorizată funcţia hepatică (inclusiv timp de protrombină), până la normalizarea acestoranomalii. Cu toate acestea, un timp de protrombină prelungit anormal, în special, asociat cu valori anormale ale altor teste relevante, impune întreruperea tratamentului.
Disfuncţia hepatică, incluzând insuficienţa hepatică, cu evoluţie letală, a apărut la pacienţi al căror tratament a inclus acidul valproic. Pacienţii cu riscul cel mai mare sunt copiii, în special cei cu vârsta sub 3 ani şi cei cu tulburări metabolice ereditare sau degenerative, afectări cerebrale sau crize convulsive severe asociate cu retard mintal. Majoritatea acestor complicaţii au apărut în primele 6 luni de tratament,în special între săptămânile 2 – 12, cel mai frecvent când acidul valproic este asociat cu alte antiepileptice. La acest grup de pacienţi se recomandă tratamentul în monoterapie.
Pentru stabilirea diagnosticului corect al stadiilor incipiente ale insuficienţei hepatice este mai utilă observarea simptomatologiei clinice decât investigaţiile de laborator. Afectarea hepatică severă, potenţial letală, poate fi precedată de simptome nespecifice, de obicei cu debut brusc, cum sunt: pierderea controlului crizelor, stare generală de rău, astenie, letargie, edem, anorexie, vărsături, durere abdominală,somnolenţă, icter. Apariţia acestor simptome sunt o indicaţie pentru întreruperea imediată a administrării medicamentului. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului apariţia acestor simptome, în vederea investigării clinice. Nu se cunoaşte până în prezent care dintre investigaţiile paraclinice au valoare prognostică, dar testele care reflectă sinteza de proteine, cum este timpul de protrombină, pot fi cele mai importante.
La pacienţii cu disfuncţie hepatică trebuie evitat tratamentul concomitent cu salicilaţi, deoarece aceştia folosesc aceeaşi cale de metabolizare cu acidul valproic, crescând astfel riscul apariţiei insuficienţei hepatice.
Tulburări hematologice
Înainte de iniţierea tratamentului şi de asemenea înainte intervenţiilor chirurgicale, trebuie efectuate analizele sanguine (numărătoarea celulelor sanguine, timpul de sângerare şi testele de coagulare) pentru apariţia complicaţiilor hemoragice (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de afectare a măduvei osoase trebuie atent monitorizaţi.
Pancreatită
Foarte rar, au fost raportate pancreatite severe, cu evoluţie fatală. La copiii există un risc mai crescut de apariţie a pancreatitei cu consecinţe letale, care scade odată cu vârsta.
Pacienţii cu crize convulsive severe sau cu afectare neurologică severă, trataţi cu mai multe antiepileptice au risc crescut pentru apariţia pancreatitei severe. Asocierea insuficienţei hepatice cu pancreatita creşte riscul letal. Dacă apar simptome sugestive de pancreatită (ex. durere abdominală, greaţă, vărsături), pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului. La aceşti pacienţi trebuie efectuată o evaluare medicală atentă (incluzând determinarea amilazei serice); în caz de pancreatită, tratamentul cu acid valproic trebuie întrerupt.
Pacienţii cu antecedente de pancreatită trebuie atent supravegheaţi clinic (vezi pct. 4.8).
Creşterea în greutate
Foarte frecvent, valproatul determină creşterea în greutate, care poate fi marcată şi progresivă. Pacienţii trebuie atenţionaţi asupra acestui risc la iniţierea tratamentului şi trebuie adoptate strategii adecvate pentru minimalizarea acestuia.
Lupus eritematos sistemic
Deşi rar, valproatul poate induce lupus eritematos sistemic sau poate agrava un lupus eritematos existent.
Hiperamoniemie
Dacă se suspectează prezenţa unei tulburări enzimatice a ciclului ureic, trebuie efectuate investigaţii privind metabolismul aminoacizilor şi proteinelor înainte de iniţierea tratamentului datorită riscului de hiperamonionemie al valproatului.
Hormoni tiroidieni
În funcţie de concentraţia plasmatică, valproatul poate deplasa hormonii tiroidieni de pe locurile lor de legare de proteinele plasmatice, crescându-le metabolizarea şi determinând un fals diagnostic de hipotiroidie.
Sarcina
Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să iniţieze tratamentul cu acid valproic fără recomandarea medicului neurolog. Acidul valproic este antiepilepticul de elecţie la pacienţii cu anumite tipuri de epilepsie, cum sunt: epilepsia generalizată cu sau fără mioclonii sau fotosensibilitate. În epilepsia parţială, acidul valproic trebuie administrat numai pacienţilor care au dovedit rezistenţă la alte tratamente. Femeile care se pregătesc să devină gravide, trebuie sfătuite de către medicul specialist asupra potenţialului risc teratogen la făt. (vezi pct. 4.6).
Pacienţii cu diabet zaharat
Deoarece valproatul este excretat în principal pe cale renală, parţial sub formă de corpi cetonici, poate determina reacţii fals pozitive pentru corpi cetonici la testele urinare efectuate pacienţilor suspectaţi de diabet zaharat.
Epilepsie
Întreruperea bruscă a valproatului poate determina creşterea frecvenţei crizelor epileptice.
Trebuie să vă adresaţi medicului înaintea unor intervenţii chirurgicale despre tratamentul cu Convulex, deoarece acidul valproic poate prelungi timpul de sângerare.
Deoarece conţine sorbitol, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Carbapenemi: nu se recomandă utilizarea concomitentă de acid valproic/valproat de sodiu şi carbapenemi.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efecte ale valproatului asupra altor medicamente
- Neuroleptice, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), antidepresive şi benzodiazepine
Valproatul poate potenţa efectul sedativ şi hipnotic al altor medicamente psihotrope, cum sunt: neuroleptice, inhibitori de monoaminooxidază, antidepresive şi benzodiazepine; prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică atentă şi ajustarea corespunzătoare a dozelor acestor medicamente atunci când este necesar.
Asocierea cu clonazepam poate determina apariţia absenţelor.
- Alcool etilic
Valproatul poate potenţa efectele alcoolului etilic.
- Fenobarbital
Valproatul de sodiu creşte concentraţia plasmatică a fenobarbitalului (prin inhibarea metabolizării hepatice a acestuia) şi poate apare sedare, în special la copii. Din acest motiv se recomandă monitorizare clinică permanentă în primele 15 zile ale tratamentului asociat, cu reducerea imediată a dozei de fenobarbital dacă apare sedarea. Dacă este necesar, trebuie determinate concentraţiile plasmatice alefenobarbitalului.
- Primidona
Valproatul de sodiu creşte concentraţiile plasmatice ale primidonei, cu exacerbarea reacţiilor sale adverse (cum este sedarea); efecte care dispar în cazul tratamentului de lungă durată. Se recomandă atentă monitorizare clinică, în special, la începutul tratamentul asociat, cu ajustarea dozei atunci când este necesar.
- Fenitoina
Valproatul de sodiu scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei. În plus, valproatul creşte concentraţia de fenitoină liberă, cu apariţia unor simptome de supradozaj (valproatul deplasează fenitoina de pe locurile de legare de proteinele plasmatice şi îi reduce metabolizarea hepatică). De aceea, se recomandă atentă monitorizare clinică. Când se determină concentraţia plasmatică a fenitoinei, trebuie evaluată în special concentraţia plasmatică de fenitoină liberă.
- Carbamazepina
A fost raportată toxicitate clinică atunci când valproatul a fost administrat concomitent cu carbamazepina, deoarece valproatul poate potenţa efectele toxice ale carbamazepinei. Se recomandă atentă monitorizare clinică, în special, la începutul tratamentul asociat, cu ajustarea dozei atunci când este necesar.
- Lamotrigina
Valproatul poate reduce metabolizarea lamotriginei şi îi poate creşte timpul de înjumătăţire plasmatică.
Doza trebuie ajustată (doza de lamotrigină scăzută), când este necesar. Asocierea lamotriginei cu valproatul poate creşte riscul reacţiilor cutanate (severe), în special, la copii.
- Zidovudina
Valproatul poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ducând la creşterea toxicităţii zidovudinei.
-Anticoagulante cumarinice şi acidul acetilsalicilic
Efectul anticoagulant al warfarinei, al altor anticoagulante cumarinice şi efectul antiplachetar al acidului acetilsalicilic pot fi crescute datorită deplasării lor de pe locurile de legare de proteinele plasmatice, determinate de acidul valproic. Timpul de protrombină trebuie monitorizat frecvent în timpul administrării anticoagulantelor orale.
- Temozolomid
Administrarea concomitentă cu temozolomid poate determina a uşoară scădere a clearance-ului temozolomidului, efect care însă nu este clinic semnificativ.
Efectele altor medicamente asupra asupra valproatului
Antiepilepticele inductoare enzimatic (cum sunt fenitoina, fenobarbital, primidona, carbamazepina) scad concentraţiile plasmatice ale valproatului. În caz de tratament asociat, dozele trebuie ajustate, în funcţie de concentraţia plasmatică.
Pe de altă parte, asocierea valproatului cu felbamatul poate creşte concentraţia plasmatică a valproatului de sodiu. Doza de acid valproic trebuie ajustată corespunzător.
Atât meflochina cât şi clorochina pot reduce pragul de apariţie al convulsiilor. În plus, meflochina poate scade concentraţia plasmatică a valproatului. Doza de acid valproic trebuie ajustată corespunzător.
În cazul administrării concomitente a acidului valproic cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (acid acetilsalicilic), concentraţia plasmatică a acidului valproic liber poate fi crescută.
În cazul administrării concomitente cu cimetidina sau eritromicina, concentraţia plasmatică valproatului poate creşte (ca rezultat al metabolizării hepatice reduse).
La administrarea concomitentă de acid valproic cu agenţi carbapenemi s-a raportat o scădere a concentraţiilor plasmatice, care determină în 2 zile o scădere cu 60-100% a nivelului plasmatic al acidului valproic. Datorită instalării rapide şi a scăderii accentuate care nu poate fi controlată, trebuie evitată administrarea concomitentă de carbapenemi la pacienţii stabilizaţi pe acid valproic (vezi pct. 4.4).
Colestiramina poate scade absorbţia acidului valproic.
Alte interacţiuni
Se recomandă prudenţă la administrarea acidului valproic cu antiepilepticele noi a căror farmacodinamie nu este bine stabilită.
Valproatul nu are un efect inductor enzimatic semnificativ, încât eficacitatea contraceptivelor orale, nu pare să fie influenţată.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care este absolut necesar (de exemplu, în situaţii în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate). Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace pe durata tratamentului.
Studiile efectuate la mame cu epilepsie, cărora li s-a administrat valproat de sodiu în timpul sarcinii, au arătat următoarele riscuri asociate cu administrarea valproatului:
- Riscul asociat tratamentului antiepileptic în timpul sarcinii
La copiii ale căror mame li s-a administrat tratament antiepileptic, riscul malformaţiilor a fost de 2 - 3 ori mai mare (aproximativ 3%) decât riscul raportat pentru populaţia generală. Deşi în cazul tratamentului asociat a fost raportată o creştere a numărului de copii cu malformaţii, nu a fost stabilită relaţia de cauzalitate tratamente - boli, în apariţia malformaţiilor.
Cel mai frecvent întâlnite malformaţii sunt cheiloskizis şi malformaţiile cardiovasculare.
Studiile epidemiologice au sugerat o asociere între administrarea valproatului de sodiu in utero şi riscul întârzierii creşterii. Mai mulţi factori, cum este epilepsia la mamă, pot să determine acest risc, dar este dificil de cuantificat rolul acestora sau al tratamentului antiepileptic administrat mamei. Indiferent de riscul potenţial menţionat, întreruperea bruscă a tratamentului antiepileptic trebuie evitată, deoarece poate să determine apariţia crizelor convulsive, cu risc matern şi fetal.
Riscul asociat tratamentului cu valproat de sodiu
Studiile efectuate la animale au evidenţiat că valproatul are efect teratogen la şoarece, şobolan şi iepure.
Datele din studii au demonstrat că, defectele de tub neural sunt asociate cu concentraţii plasmatice mari şi cu mărimea dozei individuale.
La om, a fost observată o frecvenţă crescută a malformaţiilor congenitale (incluzând cazuri de dismorfism facial, hipospadias sau multiple malformaţii, în special ale membrelor) la descendenţii din mame cu epilepsie tratate cu valproat.
Admnistrarea valproatului se asociază cu defecte ale tubului neural, cum sunt mielomeningocelul şi spina bifida. Frecvenţa acestor malformaţii este estimată la aproximativ 1-2%.
- Concluziile studiilor de mai sus
Dacă se planifică o sarcină, trebuie considerată ca o oportunitate pentru reevaluarea tratamentului antiepileptic. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie informate asupra riscurilor şi beneficiilor continuării tratamentului antiepileptic în timpul sarcinii.
S-a demonstrat că suplimentarea cu acid folic înainte de sarcină, reduce incidenţa defectelor de tub neural la descendenţii mamelor cu risc crescut pentru crizele convulsive. Deşi nu există dovezi directe ale acestor efecte la femeile cărora li s-au administrat medicamente antiepileptice, acestea trebuie sfătuite să înceapă administrarea suplimentelor de acid folic (5 mg) din momentul întreruperii mijloacelor decontracepţie.
Datele disponibile demonstrează că în cazul tratării femeilor gravide cu anticonvulsivante, este indicată monoterapia. Doza trebuie stabilită înainte de sarcină, administrând fracţionat doza minimă eficace, în mai multe prize, deoarece apariţia malformaţiilor tinde să fie asociată cu cu valori mai mari ale dozei zilnice totale şi ale dozei individuale. Incidenţa defectelor de tub neural creşte odată cu creşterea dozei de administrare, în special la doze mai mari de 1000 mg valproat/zi.
Administrarea fracţionată a dozei zilnice, în mai multe doze, pe întreaga durată a zilei şi utilizarea formulărilor cu eliberare prelungită, sunt indicate în scopul evitării concentraţiilor plasmatice maxime. În timpul sarcinii, tratamentul antiepileptic cu valproat nu trebuie întrerupt dacă s-a dovedit eficace. Cu toate acestea, trebuie instituită monitorizare prenatală de specialitate pentru a depista posibila apariţie a defectelor de tub neural sau a altor malformaţii. Sarcinile trebuie monitorizate cu atenţie prin metode ecografice şi alte proceduri de diagnostic adecvate (vezi secţiunea 4.4).
Riscul pentru nou-născut
La nou-născuţii ai căror mame au utilizat valproat de sodiu în timpul sarcinii au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom hemoragic. Acest sindrom hemoragic este asociat cu hipofibrinogenemie.
Afibrinogenemia a fost şi ea raportată, putând fi letală. Aceste efecte sunt posibil asociate cu o scădere a factorilor de coagulare. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat de cel determinat de fenobarbital şi alţi inductori enzimatici, care scad cantităţile de factori ai coagulării dependenţi de vitamina K.
La nou-născuţi trebuie investigate: numărul trombocitelor, fibrinogenemia, hemostaza şi factorii de coagulare.
Alăptarea
Valproatul de sodiu se excretă în laptele matern în cantităţi scăzute (1-10% din doza plasmatică maternă); până în prezent monitorizarea alăptării pe perioda neonatală nu a evidenţiat apariţia efectelor adverse.
Alăptarea la pacientele cărora li se administrează valproat nu pare a fi contraindicată.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
În multe cazuri, prin controlul crizelor obţinut prin tratamentul cu acid valproic, pacienţii pot fi capabili să ia parte activ la traficul rutier.
Cu toate acestea, pacienţii care conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie atenţionaţi asupra riscului apariţiei ameţelilor tranzitorii, în special în cazul tratamentului asociat cu mai multe medicamente antiepileptice sau al tratamentului concomitent cu benzodiazepine.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), incluzând cazuri izolate.
Tulburări hematologice şi limfatice
Valproatul inhibă faza a doua a agregării plachetare, determinând prelungirea timpului de sângerare şi frecvent, trombocitopenie. Aceste modificări sunt în general asociate cu administrarea de doze mai mari decât cele recomandate şi sunt reversibile. Trombocitopenia datorită deficienţei de factor VIII/factor von Willebrand poate de asemenea, determina prelungirea timpului de sângerare. De asemenea, pot apare cazuri izolate de scădere a concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului.
Frecvent, poate apare supresia uşoară şi reversibilă a măduvei osoase. Apariţia spontană a echimozelor şi sângerărilor este o indicaţie de întrerupere a medicamentului, până la determinarea etiologiei acestora.
Poate apare agranulocitoză şi foarte rar, limfocitoză.
Rar, au fost raportate: anemia, leucopenia şi pancitopenia; formula sanguină revine la normal după oprirea tratamentului.
Tulburări ale sistemului nervos
Au fost raportate ocazional: ataxia, vertijul şi tremorul, reacţii care par legate de doza administrată.
Foarte rar, a fost raportată sedarea, în general, în timpul tratamentului asociat cu alte anticonvulsivante.
În cazul tratamentului în monoterapie, această reacţie a apărut rar, şi la iniţierea tratamentului, şi în general, este tranzitorie.
Au fost raportate rar: letargie şi confuzie, care, foarte rar, pot progresa spre stupor, însoţite de halucinaţii sau convulsii.
Foarte rar, au fost observate encefalopatia şi coma. Aceste reacţii au fost adesea asociate cu administrarea iniţială a unor supradoze sau cu o creştere prea rapidă a dozelor sau cu administrarea concomitentă a altor anticonvulsivante, în special fenobarbital. În general, aceste reacţii au fost reversibile la întreruperea tratamentului sau la scăderea dozei.
Foarte rar, au fost raportate simptome extrapiramidale reversibile, incluzând parkinsonism sau demenţă reversibilă asociată cu atrofie cerebrală reversibilă.
Foarte rar, s-au raportat: ataxie; tremor fin postural, reacţii legate de doza administrată.
Poate apare o creştere a stării de excitabilitate. Aceasta este în general benefică, dar ocazional, au fost raportate: agresivitate, hiperactivitate şi tulburări de comportament.
Rar: cefalee
Tulburări oculare
Rar: nistagmus.
Tulburări acustice şi vestibulare
Rar, au fost raportate: tinitus şi surditate (reversibilă sau ireversibilă), deşi nu s-a putut stabili o relaţie de cauzalitate.
Tulburări gastro-intestinale
Foarte rar, a fost raportată pancreatita, uneori cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4). Poate apare creşterea apetitului.
La începutul tratamentului, pot apare leziuni gastrointestinale minore.
Pot apare: greaţă, vărsături, diaree, anorexie şi constipaţie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Foarte rar, s-a raportat sindrom Fanconi reversibil (tulburare a funcţiei tubului renal proximal ce determină apariţia glicozuriei, aminoacidurie, fosfaturiei şi uricozuriei), asociat cu tratamentul cu acid valproic, dar până în prezent nu se cunoaşte etiologia acestuia.
Foarte rar, s-a raportat enurezis la copii.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
La unii pacienţi, a fost observată alopecie tranzitorie. Acest efect pare să nu fie legat de doza administrată. Regenerarea părului se produce după 6 luni, dar părul poate deveni mai ondulat decât anterior.
Rar, a fost raportată porfiria.
Foarte rar s-au raportat: hirsutism şi acnee.
Rar, au fost raportate reacţii cutanate, cum este exantemul.
Foarte rar, incluzând cazuri izolate, s-au fost raportat: necroliză epidermică toxică, sindromul StevensJohnson şi eritemul polimorf.
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Foarte frecvent, tratamentul cu acid valproic determină creştere în greutate, care poate fi marcată şi progresivă (vezi pct. 4.4).
Poate apare hiperamoniemie fără modificarea testelor funcţionale hepatice.
Frecvent, poate apare hiperamoniemie izolată şi moderată, în general, tranzitorie şi nu necesită întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, ea se poate însoţi de simptome clinice, cum sunt: vărsături, ataxia şi alterarea stării de conştienţă. La apariţia acestor simptome, se întrerupe administrarea acidului valproic.
A fost raportată de asemenea hiperamoniemia asociată cu simptome neurologice (vezi pct. 4.4).
Foarte rar, s-a raportat hiponatremia.
Rar, a fost raportată porfiria.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Rar, s-au raportat edeme.
Tulburări ale sistemului imunitar
Rar, a fost raportată apariţia vasculitei.
Au fost raportate reacţii alergice (de la erupţii cutanate până la reacţii de hipersensibilizare).
Rar, s-a raportat lupus eritematos sistemic.
Tulburări hepatobiliare
Pot apare creşteri tranzitorii ale transaminazelor, la iniţierea tratamentului.
Rar, a fost raportată afectarea hepatică severă după administrarea acidului valproic, ocazional cu evoluţie letală. (vezi pct. 4.4).
Rar, s-a raportat disfuncţie hepatică.
Rar, a fost raportată porfiria.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte rar, incluzând cazuri izolate, s-au raportat: dismenoreea sau amenoreea.
Foarte rar, a apărut ginecomastia.
Tulburări psihice
Depresie.
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cazuri de supradozaj accidental sau deliberat. La concentraţii plasmatice de 5-6 ori mai mari decât nivelul maxim terapeutic, este puţin probabil să apară alte simptome în afară de greaţă, vărsături şi ameţeli.
La supradoze care determină concentraţii plasmatice de 10-20 ori mai mari decât nivelul maxim terapeutic (vezi de asemenea pct. 5.2), poate apare deprimarea severă a SNC şi deprimarea respiratorie.
Cu toate acestea, simptomele pot varia considerabil. La concentraţiile plasmatice mari de valproat, au fost raportate convulsii. Au fost raportate: edem cerebral şi hipertensiune intracraniană.
După administrarea de doze foarte mari, au apărut mai multe decese.
Recomandările în caz de supradozaj includ provocarea vărsăturii, lavaj gastric, ventilaţia asistată şi alte măsuri de susţinere a funcţiilor vitale.
Hemodializa şi hemoperfizia au fost eficace. De asemenea, a fost utilizată naloxona administrată intravenos, uneori în asociere cu cărbune activat, administrat oral.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de acizi graşi, codul ATC: N03AG01
Acidul valproic acid este un anticonvulsivant.
Cel mai probabil mod de acţiune este potenţarea acţiunii inhibitorii a acidului gamma-amino-butiric (GABA), prin acţiune asupra sintezei sau metabolizării ulterioare a GABA.
Activarea glutamic-acid decarboxilazei şi inhibarea GABA-transaminazei determină creşterea marcată a concentraţiei GABA în sinaptozomi şi în fanta sinaptică. Ca inhibitor al neurotransmisiei, GABA blochează transmiterea pre- şi postsinaptică, împiedicând răspândirea activităţii convulsive.
Acţiunea psihotropă a valproatului determină o mai bună coordonare vizuală motorie şi o ameliorare a capacităţii de concentrare.
Eficacitatea bună şi acţiunea rapidă a acidului valproic în tratamentul episoadelor acute de manie la pacienţii cu psihoză maniaco-depresivă (bipolară) s-a demonstrat în numeroase studii clinice controlate cu placebo.
Eficacitatea valproatului în profilaxia migrenei a fost stabilită în mai multe studii clinice dublu-orb controlate cu placebo. Utilizarea pe termen lung în această indicaţie a fost evaluată pe o perioadă de până la 3 ani.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Absorbţia
Capsulele gastro-rezistente eliberează substanţa activă numai în intestinul subţire, de unde este absorbită.
Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 100 %. Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-3 ore de la administrare. Ingestia concomitentă de alimente nu are nici o influenţă asupra absorbţiei de valproat. În funcţie de intervalul de dozare, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după 2-4 zile. Intervalul terapeutic al concentraţiei plasmatice este în medie de 40-100 mg/l (278-694 µmol/l) la pacienţii cu epilepsie şi între 50-125 mg/l (300 - 750 µmol/l) la unii pacienţi cu tulburare bipolară sau migrenă.
A fost observată o mare variabilitate intra- şi interindividuală a concentraţiilor plasmatice.
Distribuţia
Valproatul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 80-95 %. La concentraţii plasmatice peste 100 mg/l, creşte fracţia liberă plasmatică. Valproatul este distribuit în special în circulaţia sanguină. Concentraţia acidului valproic în lichidul cefalorahidian este similară cu cea a formei libere în plasmă.
Valproatul traversează placenta şi este excretat în laptele matern (1-10 % din concentraţia totală plasmatică).
Metabolizare
Valproatul este metabolizat în ficat, în special prin glucuronoconjugare. Valproatul este inductor al enzimelor sistemului microzomial al citocromului P450.
Excreţie
Valproatul este excretat în special pe cale renală, sub formă glucuronoconjugaţi. Timpul de înjumătăţireprin eliminare este 10-15 ore şi este semnificativ mai scurt la copii, respectiv, 6-10 ore.
Grupuri speciale de pacienţi
Pacienţi vârstnici
Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului pot fi alterate la pacienţii vârstnici datorită unui volum de distribuţie crescut şi legării de proteine în proporţie redusă, care determină creşterea fracţiei libere plasmatice.
Pacienţii cu insuficienţă renală
Legarea de proteine în proporţie redusă determină creşterea concentraţiei fracţiei libere plasmatice, proprietăţile farmacocinetice ale valproatului pot fi modificate la pacienţii cu insuficienţă renală.
Pacienţi cu disfuncţie hepatică
La pacienţii cu ciroză hepatică şi la pacienţii în convalescenţă după hepatite acute, timpul de înjumătăţire prin eliminare a fost prelungit semnificativ comparativ cu cel obţinut la voluntarii sănătoşi, indicând modificarea cleareance-ului la pacienţii cu disfuncţie hepatică.
5.3 Date preclinice de siguranta
Studiile privind toxicitatea cronică cu valproat, au demonstrat, la şobolani şi câini, reducerea spermatogenezei şi atrofie testiculară. Testele de mutagenitate nu au demonstrat potenţial mutagen.
Studiile efectuate la şobolanii masculi asupra potenţialului carcinogen au arătat o incidenţă crescută a fibrosarcomului subcutanat. Semnificaţia acestor observaţii la oameni nu este cunoscută.
La animale, s-a demonstrat că valproatul are potenţial teratogen.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Conţinutul capsulei
Manitol
Sorbitol
Amidon hidrolizat hidrogenat
Gelatină
Glicerol 85%
Dioxid de titan (E 171)
Oxid roşu de fer (E 172)
Acid clorhidric 25%
Capsula
Copolimer etacrilat acid metacrilic (1:1)-dispersie 30%
Trietilcitrat
Macrogol 6000
Monostearat de glicerol 44-55 Tip II
Cerneala de inscripţionare
Shellac
Oxid negru de fer (E 172)
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C.
A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutii cu 5 blistere PVDC-PVC/Al a câte 20 capsule moi gastrorezistente
Cutii cu 5 blistere PVC/Al a câte 20 capsule moi gastrorezistente
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu sunt necesare.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H.
Arnethgasse 3, A-1160, Viena, Austria
8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
4439/2004/01-02
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Reînnoirea autorizaţiei, Iunie 2004
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2012
| SKU | 358 |
|---|---|
| OTC | Nu |
| EAN | 09008732008098 |
| Brand | GEROT LANNACHER |
| Line | Nici unul |