Entecavir Accord 1 mg x 30 compr. film.

Indicaţii terapeutice

Entecavir Accord este indicat pentru tratamentul infecţiei cronice cu virusul hepatitei B (VHB) (vezi

pct. 5.1) la adulţi cu:

 boală hepatică compensată şi dovezi de replicare virală activă, valori serice persistent crescute

ale alanin aminotransferazei (ALT) şi dovezi histologice de inflamaţie activă şi/sau fibroză.

 boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4)

Atât în cazul bolii hepatice compensate cât şi decompensate, această indicaţie se bazează pe datele din

studiile clinice la pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide cu infecţie cu VHB cu AgHBe pozitiv şi

AgHBe negativ. În ceea ce priveşte pacienţii cu hepatită B refractară la lamivudină, vezi pct. 4.2, 4.4

şi 5.1.

De asemenea, Entecavir Accord este indicat pentru tratamentul infecţiei cronice cu VHB la pacienţi

copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu nucleozide, cu vârsta între 2 şi < 18 ani şi boală hepatică

compensată care au dovezi de replicare virală activă şi valori serice persistent crescute ale ALT sau dovezi histologice de inflamaţie moderată până la severă şi/sau fibroză. În ceea ce priveşte decizia de

iniţiere a tratamentului la pacienţi copii şi adolescenţi, vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie iniţiată de un medic specializat în tratamentul infecţiei hepatice cronice de tip B.

Entecavir Accord este disponibil doar sub formă de comprimate filmate de 0,5 și 1 mg. Pentru

pacienții care nu pot înghiți comprimate sau pentru care se recomandă o reducere a dozei, este posibil

să fie disponibile alte medicamente care conțin entecavir cu o formă farmaceutică mai adecvată.

Doze

Boală hepatică compensată

Pacienţi netrataţi anterior cu nucleozide: doza recomandată la adulţi este 0,5 mg o dată pe zi, cu sau

fără alimente.

Pentru pacienţii care nu răspund la tratament cu lamivudină (de exemplu: cu dovezi de viremie în

timpul tratamentului cu lamivudină sau cu evidenţierea rezistenţei la lamivudină [mutaţii rLVD]) (vezi

pct. 4.4 şi 5.1): doza recomandată la adulţi este de 1 mg în priză unică zilnică, care trebuie

administrată în condiţii de repaus alimentar (cu mai mult de 2 ore înainte şi cu mai mult de 2 ore după

o masă) (vezi pct. 5.2). În prezenţa mutaţiilor rLVD, utilizarea entecavir în asociere cu un al doilea

medicament antiviral (care nu are rezistenţă încrucişată la lamivudină sau entecavir) trebuie

considerată preferabilă monoterapiei cu entecavir (vezi pct. 4.4).

Boală hepatică decompensată

Doza recomandată pentru pacienţii adulţi cu boală hepatică decompensată este de 1 mg o dată pe zi,

care trebuie luată fără alimente (cu mai mult de 2 ore înainte de şi cu mai mult de 2 ore după masă)

(vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cu hepatită B care nu răspund la tratamentul cu lamivudină, vezi pct.

4.4 şi 5.1.

Durata tratamentului

Durata optimă a tratamentului nu se cunoaşte. Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare

în următoarele cazuri:

 La pacienţii adulţi cu AgHBe pozitiv, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la 12 luni

după obţinerea seroconversiei HBe (dispariţia AgHBe şi a ADN VHB cu evidenţierea

anticorpilor anti-HBe în două probe serice consecutive recoltate la interval de cel puţin

3-6 luni), până la seroconversia HBs sau până la pierderea eficacităţii (vezi pct. 4.4).

 La pacienţii adulţi cu AgHBe negativ, tratamentul trebuie administrat cel puţin până la

seroconversia HBs sau până la apariţia unei dovezi de pierdere a eficacităţii. În cazul

tratamentelor cu durată mai mare de 2 ani, se recomandă reevaluarea periodică pentru a dovedi

că utilizarea în continuare a terapiei stabilite este adecvată pentru pacient.

La pacienţii cu boală hepatică decompensată sau ciroză, nu se recomandă întreruperea tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Pentru o doză corespunzătoare la copii și adolescenți, sunt disponibile Entecavir Accord 0,5 mg

comprimate filmate și pentru doze sub 0,5 mg este posibil să fie disponibilă o soluție orală.

Decizia de iniţiere a tratamentului la pacienţi copii şi adolescenţi trebuie să se bazeze pe o analiză

atentă a necesităţilor individuale ale pacientului cu referire la recomandările actuale de tratament la

această grupă de pacienţi, inclusiv valoarea datelor histologice iniţiale. Beneficiile supresiei

virusologice pe termen lung cu tratament continuu trebuie evaluate comparativ cu riscul asociat

tratamentului prelungit, inclusiv apariţia virusului hepatic B rezistent la tratament.

Concentraţiile serice ale ALT trebuie să fie persistent crescute timp de cel puţin 6 luni înainte de

iniţierea tratamentului la pacienţii copii şi adolescenţi cu boală hepatică compensată ca urmare a

hepatitei cronice B cu AgHBe pozitiv; şi, respectiv, timp de cel puţin 12 luni la pacienţii cu AgHBe

negativ.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu o greutate corporală de cel puţin 32,6 kg trebuie să se administreze

un comprimat de 0,5 mg, o dată pe zi, cu sau fără alimente. Este posibil să fie disponibilă o soluţie

orală pentru pacienţii cu greutatea corporală sub 32,6 kg.

Nu există recomandări pentru entecavir la copii cu vârsta mai mică de 2 ani sau care au o greutate mai

mică de 10 kg.

Durata tratamentului la pacienţii copii şi adolescenţi

Durata optimă a tratamentului nu este cunoscută. Conform ghidurilor actuale de tratament la copii şi

adolescenţi, întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare după cum urmează:

 La pacienţii copii şi adolescenţi cu AgHBe pozitiv, tratamentul trebuie administrat timp de cel

puţin 12 luni după obţinerea ADN VHB nedetectabil şi a seroconversiei AgHBe (dispariţia

AgHBe şi depistarea anticorpilor anti-HBe la testarea a două probe serice consecutive efectuată

la interval de minimum 3-6 luni) sau până la seroconversia HBs sau pierderea eficacităţii.

Concentraţiile serice ale ALT şi ADN VHB trebuie determinate periodic după întreruperea

tratamentului (vezi pct. 4.4).

 La pacienţii copii şi adolescenţi cu AgHBe negativ, tratamentul trebuie administrat până la

seroconversia HBs sau până când există dovezi de pierdere a eficacităţii.

Nu a fost studiat profilul farmacocinetic la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală sau

hepatică.

Vârstnici: nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Doza trebuie ajustată în conformitate

cu funcţia renală a pacientului (vezi doza recomandată în caz de insuficienţă renală şi pct. 5.2).

Sexul şi rasa: nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex sau rasă.

Insuficienţă renală: clearance-ul entecavirului scade o dată cu scăderea clearance-ului creatininei (vezi

pct. 5.2). Ajustarea dozei este recomandată la pacienţii cu clearance al creatininei < 50 ml/min,

inclusiv la cei trataţi prin hemodializă sau prin dializă peritoneală ambulatorie continuă (CAPD). Se

recomandă reducerea dozei zilnice utilizând entecavir soluţie orală, după cum se prezintă în tabelul de

mai jos. În cazul în care soluţia orală nu este disponibilă, ca alternativă, doza poate fi ajustată prin

creşterea intervalului dintre doze, de asemenea, prezentat mai jos în tabel. Siguranţa şi eficacitatea nu

au fost evaluate din punct de vedere clinic, propunerile de modificare a dozelor fiind bazate pe

extrapolarea datelor limitate disponibile. Din acest motiv, răspunsul virusologic trebuie atent

monitorizat.

Mod de administrare

Entecavir Accord trebuie administrat pe cale orală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficienţa renală: la pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate din punct de vedere clinic, propunerile de modificare a

dozelor fiind bazate pe extrapolarea datelor limitate disponibile. Din acest motiv, răspunsul

virusologic trebuie atent monitorizat.

Exacerbarea hepatitei: în cazul hepatitei cronice B, exacerbarea spontană este relativ frecventă şi este

caracterizată prin creşteri tranzitorii ale valorilor serice ale ALT. După iniţierea terapiei antivirale, la

unii pacienţi, valorile serice ale ALT pot creşte, în timp ce valorile serice ale ADN VHB scad (vezi

pct. 4.8). Printre pacienţii trataţi cu entecavir, exacerbările din timpul tratamentului au o valoare

mediană a timpului până la apariţie de 4-5 săptămâni. La pacienţii cu afecţiune hepatică compensată,

aceste creşteri ale valorilor serice ale ALT nu sunt, în general, însoţite de o creştere a bilirubinemiei

sau de decompensare hepatică. Deoarece după exacerbarea hepatitei, pacienţii cu boală hepatică

avansată sau ciroză pot prezenta un risc mai mare de decompensare hepatică, în timpul tratamentului

trebuie monitorizaţi îndeaproape.

De asemenea, s-a raportat exacerbarea acută a hepatitei la pacienţii care au întrerupt tratamentul

hepatitei B (vezi pct. 4.2). Exacerbările post-tratament se asociază, de regulă, cu creşterea valorii ADN

VHB, majoritatea fiind auto-limitate. Cu toate acestea, s-au raportat exacerbări severe, incluzând

cazuri letale.

La pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide, trataţi cu entecavir, exacerbările post-tratament au

prezentat o valoare mediană a timpului până la apariţie de 23-24 săptămâni şi majoritatea au fost

raportate la pacienţii cu AgHBe negativ (vezi pct. 4.8). Funcţia hepatică trebuie monitorizată la

intervale repetate, cu o perioadă de urmărire atât clinică, cât şi de laborator, de cel puţin 6 luni după

întreruperea terapiei hepatitei B. Dacă este cazul, poate fi justificată reînceperea terapiei hepatitei B.

Pacienţii cu boală hepatică decompensată: la pacienţii cu boală hepatică decompensată, în special la

cei cu boală Child-Turcotte-Pugh (CTP) clasa C, s-a observat o frecvenţă mai mare a evenimentelor

adverse hepatice grave (indiferent de cauzalitate), comparativ cu frecvenţa la pacienţii cu funcţie

hepatică compensată. De asemenea, pacienţi cu boală hepatică decompensată pot prezenta un risc mai

mare de acidoză lactică şi evenimente adverse renale specifice precum sindrom hepatorenal. De aceea,

parametrii clinici şi de laborator trebuie monitorizaţi atent la această grupă de pacienţi (vezi, de

asemenea, pct. 4.8 şi 5.1).

Acidoza lactică şi hepatomegalia severă cu steatoză: în cazul utilizării analogilor nucleozidici, s-a

raportat producerea acidozei lactice (în lipsa hipoxemiei), uneori letală, asociată, de regulă, cu

hepatomegalie şi steatoză hepatică. Deoarece entecavir este un analog nucleozidic, acest risc nu poate

fi exclus. Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt când se produc creşteri rapide ale

valorilor serice ale aminotransferazei, hepatomegalie progresivă sau acidoză metabolică/lactică de

etiologie necunoscută. Simptomele digestive benigne, cum sunt greaţă, vărsături şi dureri abdominale,

pot fi caracteristice pentru dezvoltarea acidozei lactice. Cazurile severe, uneori cu evoluţie letală, au

fost asociate cu pancreatită, insuficienţă hepatică/steatoză hepatică, insuficienţă renală şi valori mari

ale lactacidemiei. Este necesară prudenţă în cazul prescrierii analogilor nucleozidici oricărui pacient

(în special femei obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru afecţiuni

hepatice. Aceşti pacienţi trebuie urmăriţi îndeaproape.

Pentru a face diferenţa între creşterea valorilor serice ale aminotransferazelor datorate răspunsului la

tratament şi creşterile potenţiale legate de acidoza lactică, medicii trebuie să se asigure că modificările

valorilor ALT sunt asociate cu îmbunătăţirea altor markeri de laborator ai hepatitei B cronice.

Rezistenţa şi precauţii specifice la pacienţii care nu răspund la tratamentul cu lamivudină: mutaţiile

HBV polimerazei care determină substituţii ale rezistenţei la lamivudină pot conduce la apariţia unor

substituţii secundare, incluzându-le pe acelea asociate cu rezistenţa asociată entecavirului (rETV). La

un mic procent de pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu lamivudină, substituţiile la reziduurile

rtT184, rtS202 sau rtM250, care determină rezistenţa asociată entecavirului (rETV), erau prezente la

momentul iniţial. Pacienţii cu infecţie cu VHB rezistent la lamivudină sunt expuşi la un risc mai mare

de a dezvolta rezistenţă secundară la entecavir comparativ cu pacienţii care nu prezintă rezistenţă la

lamivudină. Probabilitatea cumulată de apariţie a rezistenţei genotipice la entecavir după 1, 2, 3, 4 şi

5 ani de tratament în studiile cu pacienţi care nu au răspuns la lamivudină a fost de 6%, 15%, 36%,

47% şi, respectiv, 51%. Răspunsul virusologic trebuie monitorizat frecvent la populaţia care nu a

răspuns la lamivudină şi trebuie efectuate teste adecvate de rezistenţă. La pacienţii cu răspuns

virusologic suboptim după 24 de săptămâni de tratament cu entecavir, trebuie luată în considerare o

modificare a tratamentului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Atunci când se iniţiază tratamentul la pacienţii cu

istoric documentat de infecţie cu VHB rezistent la lamivudină, utilizarea entecavir în asociere cu un al

doilea medicament antiviral (care nu are rezistenţă încrucişată la lamivudină sau entecavir) trebuie

considerată preferabilă monoterapiei cu entecavir.

Infecţia preexistentă cu VHB rezistent la tratamentul cu lamivudină este asociată cu un risc crescut de

rezistenţă ulterioară la entecavir indiferent de stadiul bolii hepatice; la pacienţii cu boală hepatică

decompensată, exacerbarea virusologică poate fi asociată cu complicaţii clinice grave ale afecţiunii

hepatice subiacente. De aceea, la pacienţii cu boală hepatică decompensată şi infecţie cu VHB

rezistent la lamivudină, utilizarea entecavir în asociere cu un al doilea medicament antiviral (care nu

are rezistenţă încrucişată la lamivudină sau entecavir) trebuie considerată preferabilă monoterapiei cu

entecavir.

Copii şi adolescenţi: S-a observat o rată mai mică de răspuns virusologic (ADN VHB < 50 UI/ml) la

pacienţii copii şi adolescenţi cu valori iniţiale ale ADN VHB ≥ 8,0 log10 UI/ml (vezi pct. 5.1).

Entecavir trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial

pentru copil (de exemplu, apariţia rezistenţei). Deoarece unii pacienţi copii şi adolescenţi pot necesita

tratament al hepatitei cronice active cu virus B pe termen lung sau chiar pe toată durata vieţii, trebuie

luat în considerare impactul entecavir asupra opţiunilor viitoare de tratament.

Pacienţii cu transplant hepatic: la pacienţii cu transplant hepatic trataţi cu ciclosporină sau tacrolimus,

funcţia renală trebuie evaluată cu atenţie înainte de sau în timpul terapiei cu entecavir (vezi pct. 5.2).

Infecţie concomitentă cu hepatită C sau D: nu există date privind eficacitatea entecavirului la pacienţii

infectaţi concomitent cu virusul hepatitei C sau D.

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul imunodeficienţei umane (HIV)/VHB cărora nu li se

administrează concomitent terapie antiretrovirală: entecavir nu a fost evaluat în cazul pacienţilor

infectaţi concomitent cu HIV/VHB şi cărora nu li s-a administrat un tratament eficace anti-HIV.

Apariţia rezistenţei HIV a fost observată când entecavir a fost utilizat pentru tratarea infecţiei cronice

cu virusul hepatitei B în cazul pacienţilor infectaţi cu HIV şi cărora nu li s-a administrat o terapie

antiretrovirală intens activă (HAART) (vezi pct. 5.1). Prin urmare, tratamentul cu entecavir nu trebuie

utilizat în cazul pacienţilor infectaţi concomitent cu HIV/VHB şi cărora nu li s-a administrat HAART.

Entecavir nu a fost studiat pentru tratamentul infecţiei HIV şi nu este recomandat pentru aceasta.

Pacienţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB cărora li se administrează concomitent terapie

antiretrovirală: entecavir a fost studiat la 68 adulţi infectaţi concomitent cu HIV/VHB cărora li se

administrează terapie HAART, care conţine lamivudină (vezi pct. 5.1). Nu sunt date disponibile

privind eficacitatea entecavirului la pacienţii cu AgHBe negativ, infectaţi concomitent cu HIV. Există

date limitate referitoare la pacienţii infectaţi concomitent cu HIV care au un număr mic de celule CD4

(<200 celule/mm3 ). 

Generale: pacienţii trebuie avertizaţi că terapia cu entecavir nu a dovedit că reduce riscul transmiterii

VHB, de aceea trebuie să continue să ia măsuri de precauţie adecvate.

Polizaharide din soia: Acest medicament conține polizaharide din soia. Pacienții cu alergie la soia, nu

trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece entecavirul este eliminat predominant pe cale renală (vezi pct. 5.2), administrarea

concomitentă cu medicamente care reduc funcţia renală sau intră în competiţie pentru secreţia tubulară

activă poate creşte concentraţiile plasmatice ale ambelor medicamente. Spre deosebire de lamivudină,

dipivoxil adefovir şi fumarat de disoproxil tenofovir, nu au fost evaluate efectele administrării

concomitente a entecavirului cu medicamente care sunt excretate pe cale renală sau afectează funcţia

renală. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru observarea reacţiilor adverse atunci când

entecavirul este administrat concomitent cu asemenea medicamente.

Nu s-au observat interacţiuni de ordin farmacocinetic între entecavir şi lamivudină, adefovir sau

tenofovir.

Entecavirul nu este substrat, inductor sau inhibitor al izoenzimelor citocromului P450 (CYP450) (vezi

pct. 5.2). Ca urmare, în cazul entecavirului este puţin probabil să apară interacţiuni medicamentoase

mediate prin intermediul CYP450.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă: având în vedere faptul că riscul potenţial asupra dezvoltării fetale nu

este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri de contracepţie eficace.

Sarcina: nu există date adecvate privind utilizarea entecavir la gravide. Studiile la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial

pentru om este necunoscut. Entecavir Accord nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia

cazurilor în care este absolut necesar. Nu există date privind efectul entecavirului asupra transmisiei

VHB de la mamă la nou-născut. Ca urmare, trebuie utilizate măsuri adecvate pentru a preveni

infectarea neo-natală cu VHB.

Alăptarea: nu se cunoaşte dacă entecavir se excretă în laptele uman. Datele toxicologice la animale au

evidenţiat excreţia entecavirului în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus

un risc la sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Entecavir Accord.

Fertilitatea: studiile de toxicologie efectuate la animale cărora li s-a administrat entecavir nu au

evidenţiat afectarea fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Ameţelile, fatigabilitatea şi somnolenţa sunt reacţii adverse frecvente care pot afecta capacitatea de a

conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

a. Rezumatul profilului de siguranţă

În cadrul studiilor clinice la pacienţii cu boală hepatică compensată, cele mai frecvente reacţii adverse

indiferent de severitate, cel puţin posibil legate de administrarea entecavirului, au fost cefaleea (9%),

fatigabilitatea (6%), ameţelile (4%) şi greaţa (3%). Exacerbarea hepatitei în timpul şi după întreruperea

terapiei cu entecavir a fost, de asemenea, raportată (vezi pct. 4.4 şi c. Descrierea anumitor reacţii

adverse).

b. Lista tabelară a reacţiilor adverse

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului şi pe

datele provenite din patru studii clinice în care la 1720 pacienţi cu infecţie cronică cu virus hepatic B

şi boală hepatică compensată s-a administrat tratament dublu-orb cu entecavir (n = 862) sau

lamivudină (n = 858) timp de până la 107 săptămâni (vezi pct. 5.1). În aceste studii, profilurile de

siguranţă, incluzând valorile anormale ale testelor de laborator, au fost comparabile pentru entecavir

0,5 mg administrat zilnic (679 pacienţi cu AgHBe pozitiv sau negativ, netrataţi anterior cu nucleozide

trataţi pe o perioadă mediană de 53 de săptămâni), entecavir 1 mg administrat zilnic (183 pacienţi

refractari la tratamentul cu lamivudină, trataţi pentru o perioadă mediană de 69 de săptămâni), şi

lamivudină. 

4.9 Supradozaj

Există experienţă limitată privind supradozajul cu entecavir raportat la pacienţi. Subiecţii sănătoşi

cărora li s-au administrat doze de până la 20 mg pe zi timp de până la 14 zile şi doze unice de până la

40 mg nu au prezentat reacţii adverse neaşteptate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat

pentru evidenţierea manifestărilor toxice şi i se va administra tratament de susţinere standard, în

funcţie de necesităţi.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori nucleozidici şi nucleotidici ai

reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF10.

Mecanism de acţiune: entecavir, un analog nucleozidic guanozinic cu acţiune împotriva VHB

polimerazei, este fosforilat eficient la forma de trifosfat activ (TF), care are un timp de înjumătăţire

intracelular de 15 ore. Prin competiţie cu substratul natural dezoxiguanozin TF, entecavir-TF inhibă

din punct de vedere funcţional cele 3 acţiuni ale polimerazei virale: (1) activarea polimerazei VHB,

(2) reverstranscripţia lanţului negativ ADN de pe ARN-ul mesager pregenomic şi (3) sinteza lanţului

pozitiv ADN VHB. Ki entecavir-TF pentru polimeraza ADN VHB este de 0,0012 μM. Entecavir-TF

este un inhibitor slab al polimerazelor ADN celulare α, β şi δ, cu valori ale Ki între 18 şi 40 μM. În

plus, expunerile mari la entecavir nu au prezentat reacţii adverse relevante asupra polimerazei γ sau

sintezei ADN-ului mitocondrial în celulele HepG2 (Ki > 160 µM).

Acţiunea antivirală: entecavir inhibă sinteza ADN VHB (reducere cu 50%, CE50) la o concentraţie de

0,004 μM în celulele umane HepG2, pe care s-a transferat VHB-tipul sălbatic. Valoarea mediană a

CE50 a entecavirului asupra VHB rLVD (rtL180M şi rtM204V) a fost de 0,026 μM (interval

0,010-0,059 μM). Virusurile recombinante care codifică substituţii de rezistenţă la adefovir la nivelul

rtN236T sau rtA181V au rămas pe deplin sensibile la entecavir.

O analiză a activităţii inhibitorii a entecavir faţă de o varietate de tulpini HIV-1 izolate clinic şi de

laborator, utilizând o varietate de celule şi de condiţii de testare a găsit valori ale CE50 cu limite de la

0,026 până la > 10 µM; cea mai mică valoare pentru CE50 a fost observată în cadrul testelor în care sau utilizat niveluri descrescătoare virale. În culturile celulare, entecavirul selectat pentru substituţia

M184I la concentraţii micromolare, a confirmat presiunea inhibitorie a concentraţiilor mari de

entecavir. Variantele de HIV conţinând substituţia M184V au prezentat pierderea sensibilităţii la

entecavir (vezi pct. 4.4).

În cadrul testărilor pe culturi celulare privind asocierile utilizate în tratamentul VHB, abacavirul,

didanozina, lamivudina, stavudina, tenofovirul sau zidovudina, într-un interval larg de concentraţii, nu

au prezentat acţiune antagonistă asupra acţiunii anti-VHB a entecavirului. În studiile antivirale HIV,

entecavir în concentraţii micromolare nu a avut acţiune antagonistă asupra acţiunii anti-HIV pe culturi

celulare a acestor şase INRT sau emtricitabină.

Rezistenţa în culturi celulare: în legătură cu tipul sălbatic VHB, virusurile rLVD conţinând

substituţii rtM204V şi rtL180M ale reverstranscriptazei prezintă o sensibilitate redusă de 8 ori la

entecavir. Încorporarea unor modificări adiţionale, care determină rETV, ale aminoacizilor la rtT184,

rtS202 sau rtM250, scade sensibilitatea la entecavir în culturi celulare. Substituţiile observate în

tulpinile izolate (rtT184A, C, F, G, I, L, M sau S; rtS202 C, G sau I; şi/sau rtM250I, L sau V) au

scăzut suplimentar sensibilitatea la entecavir a tipului sălbatic de virus de 16 până la 741 ori. Tulpinile

rezistente la lamivudină conținând substituții rtL180M plus rtM204V în asociere cu substituții ale

aminoacizilor la rtA181C au demonstrat o sensibilitate fenotipică la entecavir redusă de 16 până la

122 ori.Substituţiile asociate rETV apărute numai la reziduurile rtT184, rtS202 şi rtM250 au doar un

efect modest asupra sensibilităţii la entecavir şi nu au fost observate în absenţa substituţiilor asociate

rLVD în mai mult de 1000 de probe prelevate secvenţial de la pacienţi. Rezistenţa este mediată prin

legarea redusă a inhibitorului de reverstranscriptaza VHB modificată, iar VHB rezistent demonstrează

o capacitate redusă de replicare în culturile celulare.

Experienţa clinică: demonstrarea beneficiului se bazează pe răspunsurile histologice, virusologice,

biochimice şi serologice după 48 săptămâni de tratament în studiile clinice controlate activ la

1633 adulţi cu infecţie hepatică B cronică, dovezi de replicare virală şi boală hepatică compensată.

Siguranţa şi eficacitatea entecavir au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu clinic controlat activ la

191 pacienţi cu infecţie cu VHB şi boală hepatică decompensată şi într-un studiu clinic efectuat la

68 pacienţi infectaţi concomitent cu VHB şi HIV.

În studiile efectuate la pacienţi cu boală hepatică compensată, îmbunătăţirea histologică a fost definită

ca o scădere ≥ 2 puncte în scorul necro-inflamator Knodell de la momentul iniţial, fără agravarea

scorului de fibroză Knodell. Răspunsurile pentru pacienţii cu scoruri de fibroză Knodell la momentul

iniţial egale cu 4 (ciroză) au fost comparabile cu răspunsurile globale asupra tuturor parametrilor finali

de eficacitate (toţi pacienţii au avut afecţiuni hepatice compensate). Valorile iniţiale mari (> 10) ale 

scorului de necroinflamaţie Knodell au fost asociate cu ameliorări histologice mai mari la pacienţii

netrataţi anterior cu nucleozide. Valorile iniţiale ALT ≥ 2 ori LSVN şi valorile iniţiale ADN VHB

< 9,0 log 10 multiplicări/ml au fost asociate cu o rată crescută a răspunsului virusologic (48 săptămâni

ADN VHB < 400 multiplicări/ml) la pacienţii cu AgHBe pozitiv netrataţi anterior cu nucleozide.

Indiferent de caracteristicile iniţiale, majoritatea pacienţilor au prezentat răspuns histologic şi

virusologic la tratament.

Experienţa la pacienţii netrataţi anterior cu nucleozide, cu boală hepatică compensată:

În tabelul de mai jos sunt prezentate rezultatele la 48 săptămâni ale studiilor randomizate, dublu-orb,

care compară entecavir (ETV) cu lamivudină (LVD) la pacienţi cu AgHBe pozitiv (022) şi AgHBe

negativ.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

A se utiliza în decurs de 90 de zile după deschiderea flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fiecare cutie conţine fie:

 30 x 1 comprimat filmat; 3 blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, tip portofel,

din Al/Al, cu 10 x 1 comprimat filmat sau

 90 x 1 comprimat filmat; 9 blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, tip portofel,

din Al/Al, cu 10 x 1 comprimat filmat

Flaconul din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) conține un plic cu silicagel, este prevăzut cu un

capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, și conţine 30 comprimate

filmate. Fiecare cutie conţine un flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Spania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Entecavir Accord 0,5 mg comprimate filmate

Cutii cu flacon: EU/1/17/1211/001

Cutii cu blistere: EU/1/17/1211/002

EU/1/17/1211/003

Entecavir Accord 1 mg comprimate filmate

Cutii cu flacon: EU/1/17/1211/004

Cutii cu blistere: EU/1/17/1211/005

EU/1/17/1211/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 septembrie 2017