Fasenra 30 mg x 1 stilou injector (pen) x 1 ml sol. inj

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Fasenra 30 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fasenra 30 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține benralizumab*30 mg în 1 ml.

Stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține benralizumab*30 mg în 1 ml.

*Benralizumab este un anticorp monoclonal umanizat produs în celulele ovariene de hamster chinezesc, prin tehnologie ADN recombinant. 

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în seringă preumplută (injecție)

Soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut (Fasenra Pen)

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben, care poate să conțină particule transparente, albe sau aproape albe. 

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Fasenra este indicat ca terapie adăugată la tratamentul de întreținere la pacienții adulți cu astm bronșic eozinofilic sever, care nu este controlat în mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei doze mari de corticosteroizi plus β-agoniști cu durată lungă de acțiune (vezi pct. 5.1). 

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Fasenra trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul astmului bronșic sever. 

După primirea instrucțiunilor adecvate privind tehnica de injectare subcutanată și a informațiilor despre semnele și simptomele reacțiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4), pacienții fără antecedente cunoscute de anafilaxie sau persoanele care îi au în grijă pot administra Fasenra dacă medicul consideră că este potrivit, cu monitorizare medicală dacă este necesar. Auto-administrarea trebuie avută în vedere doar la pacienții care au deja experiență cu tratamentul cu Fasenra. 

Doze

Doza recomandată este 30 mg de benralizumab, administrată prin injecție subcutanată, la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze, apoi la interval de 8 săptămâni. Dacă la data planificată este omisă o injecție, schema terapeutică trebuie reluată cât mai curând posibil, conform schemei de tratament recomandate; nu trebuie administrată o doză dublă. 

Fasenra este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită cel puțin anual, în funcție de severitatea afecțiunii, controlul exacerbărilor și numărul eozinofilelor din sânge. 

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală și hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Eficacitatea și siguranța Fasenra la copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt date disponibile pentru copii cu vârsta între 6 și 11 ani. Datele disponibile în prezent la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. 

Mod de administrare

Fasenra este administrat prin injecție subcutanată.

Fasenra trebuie injectat la nivelul coapsei sau abdomenului. Dacă injecția este administrată de un profesionist în domeniul sănătății sau de o persoană care vă are în grijă, atunci se poate administra și în partea superioară a brațului. Nu trebuie injectat în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, eritematos sau cu indurații. 

Instrucțiunile detaliate pentru administrare cu seringa preumplută/stiloul injector preumplut (Fasenra Pen) sunt furnizate în „Instrucțiunile de utilizare” 

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Fasenra nu trebuie utilizat în tratamentul acut al exacerbărilor astmului bronșic.

Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul bronșic nu este controlat sau dacă se agravează după inițierea tratamentului. 

Nu este recomandată întreruperea bruscă a corticoterapiei după iniţierea tratamentului cu Fasenra.

Dacă este necesar, scăderea dozelor de corticosteroizi trebuie să se facă treptat şi sub supravegherea unui medic. 

Reacții de hipersensibilitate

Reacții acute sistemice incluzând reacții anafilactice și reacții de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, urticarie papulomatoasă, erupție cutanată tranzitorie) au apărut după administrarea 

benralizumab (vezi pct. 4.8). Aceste reacții pot apărea în primele ore de administrare, dar, în unele cazuri, au avut un debut întârziat (adică în câteva zile)

Antecedente de anafilaxie care nu sunt asociate cu administrarea benralizumab pot constitui un factor de risc pentru apariția anafilaxiei după administrarea Fasenra (vexi pct. 4.3.). Conform practicii clinice curente, pacienții trebuie monitorizați o perioadă adecvată de timp după administrarea Fasenra. 

În cazul unei reacții de hipersensibilitate, tratamentul cu Fasenra trebuie oprit și trebuie inițiat tratamentul adecvat. 

Infecții parazitare (helmintice)

Eozinofilele pot fi implicate în răspunsul imunologic din unele infecții helmintice. Pacienții cu infecții helmintice preexistente au fost excluși de la participarea în studiile clinice. Nu se cunoaște dacă Fasenra poate influența răspunsul pacientului în infecțiile helmintice. 

Pacienții cu infecții helmintice preexistente trebuie tratați înaintea inițierii terapiei cu Fasenra. Dacă pacienții dezvoltă o infecție în timpul tratamentului cu Fasenra și nu răspund la tratamentul antihelmintic, tratamentul cu Fasenra trebuie întrerupt până la vindecarea infecției. 

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Într-un studiu randomizat, cu protocol dublu-orb, cu grupuri paralele, efectuat la 103 pacienți cu vârsta între 12 și 21 de ani cu astm bronșic sever, răspunsul imunității umorale prin anticorpi induși de vaccinarea sezonieră antigripală nu pare să fie afectat de tratamentul cu benralizumab. Nu se așteaptă un efect al benralizumab asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 

5.2).

Enzimele citocromului P450, pompele de eflux și mecanismele de legare de proteinele transport nu sunt implicate în eliminarea benralizumab. Nu există nicio dovadă a exprimării IL-5Rα pe hepatocite. 

Depleția eozinofilelor nu determină modificări sistemice cronice ale citokinelor proinflamatorii.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Există date limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcină) privind utilizarea benralizumab la gravide.

Studiile la animale nu indică efecte directe sau indirecte în legătură cu toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). 

Anticorpii monoclonali, așa cum este benralizumab, traversează placenta în mod liniar, pe măsura avansării sarcinii; astfel, expunerea potențială pentru făt este mai mare în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină. 

Este de preferat să se evite utilizarea Fasenra în timpul sarcinii. Administrarea la gravide trebuie luată în calcul numai dacă beneficiul aşteptat la mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt. 

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă benralizumab sau metaboliții acestuia se excretă în lapte la om sau la animale. Nu poate fi exclus riscul pentru copiii alăptați. 

Trebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere/oprire a utilizării Fasenra, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu există date privind fertilitatea la om. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse ale tratamentului cu benralizumab asupra fertilității (vezi pct. 5.3). 

4.7 Efecte asupra capacității de conduce vehicule și de a folosi utilaje

Fasenra nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în timpul tratamentului sunt cefaleea (8%) și faringita (3%).

Au fost raportate reacții anafilactice.

Descrierea reacției adverse selectate

Reacții la nivelul locului de administrare

În studiile clinice controlate cu placebo, reacțiile la locul injectării (de exemplu, durere, eriterm, prurit, papule) au apărut la 2,2% dintre pacienții tratați cu doza recomandată de benralizumab, comparativ cu 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. 

Siguranța pe termen lung

Într-un studiu clinic de extensie cu durata de 56 de săptămâni derulat pe pacienții cu astm bronsic din studiile clinice 1, 2 și 3, 842 de pacienți au fost tratați cu Fasenra în doza recomandată și au rămas în studiu. Profilul general al evenimentelor adverse a fost similar cu cel din studiile clinice din astm descrise mai sus. 

Copii și adolescenți

Există date limitate la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.1). S-a observat că frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la adolescenți au fost similare celor raportate pentru adulți. 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V. 

4.9 Supradozaj

În studiile clinice au fost administrate subcutanat doze de până la 200 mg la pacienți cu astm bronșic

eozinofilic, fără nicio dovadă a apariției toxicităților dependente de doză.

Nu există un tratament specific pentru supradozajul cu benralizumab. Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie să primească tratament suportiv, cu monitorizare adecvată, după cum este necesar. 

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale căilor respiratorii, codul ATC: R03DX10 

Mecanism de acțiune

Benralizumab este un anticorp monoclonal (IgG1, kappa) anti-eozinofilic, umanizat afucozilat. El se leagă cu afinitate și specificitate crescute de subunitatea alfa a receptorului pentru interleukina 5 umană (IL-5Rα). Receptorul pentru IL-5 este exprimat în mod specific pe suprafața eozinofilelor și bazofilelor. Absența fucozei din domeniul Fc al benralizumab are ca rezultat creșterea afinității pentru receptorii FcɣRIII de pe celulele imune efectoare, așa cum sunt celulele natural killer (NK). Aceasta determină apoptoza eozinofilelor și bazofilelor prin procesul de accentuare a citotoxicității mediate celular dependente de anticorpi (ADCC), reducând inflamația eozinofilică. 

Efecte farmacodinamice

Efectul asupra eozinofilelor sanguine

Tratamentul cu benralizumab determină depleția aproape completă a eozinofilelor sanguine în primele 24 de ore după administrarea primei doze, efect menținut pe toată perioada de tratament. Depleția eozinofilelor sanguine este însoțită de o reducere a proteinelor granulare eozinofilice - neurotoxina derivată din eozinofile (EDN) și proteina cationică eozinofilică (ECP) și de reducerea numărului bazofilelor sanguine. 

Efectul asupra eozinofilelor din mucoasa bronșică

La pacienții cu astm bronșic și număr crescut de eozinofile în spută (cel puțin 2,5%), efectul benralizumab asupra eozinofilelor din mucoasa bronșică a fost evaluat într-un studiu clinic de fază 1, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, benralizumab fiind administrat subcutanat SC în doze de 100 mg sau 200 mg. În acest studiu, în grupul de tratament cu

benralizumab a fost observată o reducere mediană de 96% față de momentul inițial a numărului eozinofilelor din mucoasa bronșică, comparativ cu o reducere de 47% în grupul la care s-a administrat placebo (p=0,039). 

Eficacitate clinică

Eficacitatea Fasenra a fost evaluată în 3 studii clinice randomizate, cu protocol dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele, cu durate între 28 și 56 de săptămâni, efectuate la pacienți cu vârsta între 12 și 75 de ani. 

În aceste studii, Fasenra a fost administrat în doză de 30 mg la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze și în continuare la interval de 4 sau 8 săptămâni ca terapie adăugată la tratamentul de fond și a fost evaluat în comparație cu placebo. 

Cele două studii privind exacerbările, SIROCCO (Studiul 1) și CALIMA (Studiul 2), au inclus în total 2510 pacienți cu astm bronșic sever necontrolat, 64% femei, cu vârsta medie de 49 de ani. Pacienții au avut în antecedente cel puțin 2 exacerbări ale astmului bronșic care a necesitat tratament cu corticosteroizi cu administrare orală sau sistemică (medie de 3) în ultimele 12 luni, scor ACQ-6 de 1,5 sau mai mult la screening și reducerea funcției pulmonare la momentul inițial (modificare medie anticipată a volumului expirator forțat într-o secundă [VEMS] pre-bronhodilatator de 57,5%), în pofida tratamentului regulat cu corticosteroid cu administrare inhalatorie (CSI) în doză mare (Studiul 1) sau cu doză de CSI medie sau mare (Studiul 2) plus un β-agonist cu durată lungă de acțiune (BADLA); cel puțin un tratament de control a fost administrat la 51% și respectiv 41% dintre acești pacienți.

În studiul privind reducerea dozei de corticosteroid cu administrare orală (CSO), ZONDA (Studiul 3), au fost înrolați în total 220 de pacienți cu astm bronșic (61% femei; vârsta medie de 51 de ani), tratați cu CSO zilnic (8 până la 40 mg/zi; media de 10 mg) în plus față de administrarea regulată de CSI în doză mare și un β-agonist cu durată lungă de acțiune (BADLA), cu cel puțin un tratament de control în 53% din cazuri. Studiul a inclus o perioadă de inducție de 8 săptămâni, în care doza CSO a fost stabilită treptat până la doza minimă eficace, fără pierderea controlului astmului bronșic. Pacienții au avut numărul de eozinofile sanguine ≥150 celule/μl și cel puțin o exacerbare în ultimele 12 luni. 

Având în vedere că în Studiile 1, 2 și 3 au fost evaluate 2 scheme terapeutice, schema terapeutică recomandată de administrare pentru Fasenra este la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze și, în continuare, la interval de 8 săptămâni (vezi pct. 4.2), pe baza faptului că nu a fost observat niciun beneficiu dacă administrarea a fost mai frecventă. Rezultatele au fost rezumate mai jos pentru schema terapeutică recomandată. 

Studii cu privire la exacerbări

Criteriul principal de evaluare a fost rata anuală a exacerbărilor astmului bronșic semnificative clinic la pacienți cu număr inițial de eozinofile sanguine ≥300 celule/μl, tratați cu doză mare de CSI și un β-agonist cu durată lungă de acțiune. Exacerbarea semnificativă clinic a astmului bronșic a fost definită prin agravarea astmului bronșic, care a necesitat administrarea orală/sistemică de 

corticosteroizi timp decel puțin 3 zile și/sau prezentare la camera de gardă, cu necesitate a utilizării orale/sistemice de corticosteroizi și/sau spitalizare. Pentru pacienții aflați în tratament de menținere cu corticosteroizi cu administrare orală, exacerbările au fost definite ca necesitatea unei creșteri temporare a dozei de corticosteroizi cu administrare orală/sistemică pe o perioadă de cel puțin 3 zile sau necesitatea administrării injectabile a unei doze unice de corticosteroizi, de tip depozit.

În ambele studii, în rândul pacienților cu număr al eozinofilelor sanguine ≥300 celule/μl, pacienții  tratați cu Fasenra au prezentat reducerea semnificativă a ratei anuale a exacerbărilor, comparativ cu placebo. În plus, din punct de vedere al modificării VEMS mediu, față de momentul inițial, beneficiul a fost observat începând după 4 săptămâni de terapie, acesta menținându-se până la finalul tratamentului.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica benralizumab a fost direct proporțională cu doza la pacienții cu astm bronșic după administrarea subcutanată a dozelor din intervalul 2 - 200 mg. 

Absorbție

După administrarea subcutanată la pacienții cu astm bronșic, timpul de înjumătățire plasmatică a fost de 3,5 zile. Pe baza analizelor de farmacocinetică populațională, biodisponibilitatea absolută estimată a fost de aproximativ 59% și nu a fost observată nicio diferență relevantă clinic privind biodisponibilitatea relativă în cazul administrării la nivelul abdomenului, coapsei sau brațului.

Distribuție

Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, volumul de distribuție central și periferic al benralizumab a fost de 3,1 l și, respectiv de 2,5 l, pentru o persoană cu greutatea de 70 kg. 

Metabolizare

Benralizumab este un anticorp monoclonal IgG1, care este degradat de enzimele proteolitice cu o largă distribuție în organism, nu numai în țesutul hepatic. 

Eliminare

O analiză de farmacocinetică populațională arată că benralizumab prezintă o farmacocinetică liniară, fără dovezi privind o cale de clearance mediată de receptorul țintă. Clearance-ul (Cl) sistemic estimat pentru benralizumab a fost de 0,29 l/zi. După administrarea subcutanată, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 15,5 zile. 

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (vârsta ≥65 ani)

Pe baza unei analize de farmacocinetică populațională, vârsta nu a influențat clearance-ul benralizumab. Cu toate acestea, nu există date disponibile la pacienții cu vârsta peste 75 de ani. 

Copii și adolescenți

Pe baza unei analize de farmacocinetică populațională, farmacocinetica benralizumab la adolescenți cu vârsta de la 12 la17 ani a fost similară celei observate la adulți. Benralizumab nu a fost studiat la copii (vârsta 5 – 11 ani) (vezi pct. 4.2). 

Sex, rasă

O analiză de farmacocinetică populațională a arătat că nu există niciun efect semnificativ al sexului și rasei asupra clearance-ului benralizumab. 

Insuficiență renală

Nu au fost realizate studii clinice specifice pentru a investiga efectul insuficienței renale asupra benralizumab. Pe baza unei analize de farmacocinetică populațională, clearance-ul benralizumab a fost comparabil la persoane cu valori ale clearance-ului creatininei între 30 și 80 ml/min și pacienți cu funcție renală normală. Sunt disponibile date limitate la pacienți cu clearance-ul creatininei cu valori sub 30 ml/min; totuși, benralizumab nu este excretat renal. 

Insuficiență hepatică

Nu au fost realizate studii clinice specifice pentru a investiga efectul insuficienței hepatice asupra benralizumab. Anticorpii monoclonali IgG nu sunt excretați în mod principal la nivel hepatic; nu se anticipează ca modificarea funcției hepatice să influențeze clearance-ul benralizumab. Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, nivelul inițial al biomarkerilor funcției hepatice (ALT, AST și bilirubină) nu au avut niciun efect clinic relevant asupra clearance-ului benralizumab. 

Interacțiuni medicamentoase

Nu se anticipează un efect al benralizumab asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent. Pe baza analizei de farmacocinetică populațională, medicamentele administrate concomitent în mod frecvent (montelukast, paracetamol, inhibitori ai pompei de protoni, antibiotice macrolide și teofilină/aminofilină) nu au avut niciun efect asupra clearance-ului benralizumab la pacienții cu astm bronșic. 

5.3 Date preclinice de siguranță

Având în vedere că benralizumab este un anticorp monoclonal, nu au fost realizate studii de genotoxicitate sau carcinogenitate. 

Studii toxicologice și/sau farmacologice la animale

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței sau toxicitatea după doze repetate la maimuțe. 

Administrarea intravenoasă și subcutanată la maimuțele cynomolgus s-a asociat cu scăderea numărului eozinofilelor în sângele periferic și în măduva osoasă, fără rezultate toxicologice. 

Sarcina

Într-un studiu privind dezvoltarea prenatală și postnatală efectuat la maimuțele cynomolgus gestante, nu au fost observate efecte materne, embrio-fetale sau postnatale asociate cu benralizumab. 

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice la animale. Nu a fost observată afectarea asociată cu benralizumab a parametrilor funcției de reproducere la maimuțele cynomolgus masculi și femele. Examinarea parametrilor de fertilitate surogat (inclusiv greutatea organelor și histopatologia țesuturilor organelor de reproducere) la animalele tratate cu benralizumab nu a sugerat nicio afectare a fertilității. Cu toate acestea, în timpul gestației, la puii de maimuță s-a observat o reducere a numărului eozinofilelor. 

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Histidină

Clorhidrat de histidină monohidrat

Dihidrat de trehaloză

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). Fasenra poate fi păstrat la temperatura camerei până la 25°C maximum 14 zile. După ce este scos din frigider, Fasenra trebuie utilizat în termen de 14 zile sau aruncat. A se păstra seringa preumplută/stiloul injector preumplut (Fasenra Pen) în ambalajul original pentru a fi protejată/protejat de lumină.

A nu se congela. A nu se agita. A nu se expune la căldură.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Seringa preumplută

Un ml de soluție injectabilă în seringă preumplută de unică folosință, din sticlă de tip I, cu ac încorporat din oțel inoxidabil de mărimea 29G ½ - inch (12,7 mm), capac rigid al acului și piston cu opritor învelit în FluroTec în poziția de siguranță.

Cutie cu 1 seringă preumplută de unică folosință.

Stiloul injector (pen) preumplut

Un ml de soluție injectabilă în stiloul injector (pen) preumplut de unică folosință, steril, din sticlă de tip I, cu ac încorporat din oțel inoxidabil de mărimea 29G ½ - inch (12,7 mm), capac rigid al acului și piston cu opritor învelit în FluroTec într-un stilou injector (pen) preumplut.

Cutie cu 1 stilou injector (pen) preumplut de unică folosință (Fasenra Pen).

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Fasenra soluție injectabilă este ambalat într-o seringă preumplută de unică folosință, sterilă sau stilou injector (pen) steril pentru uz individual. A nu se agita. A nu se congela.

Înainte de administrare, lăsați cutia cu Fasenra să se încălzească la temperatura camerei. Acest lucru durează în general 30 de minute.

Înainte de administrare, inspectați vizual Fasenra pentru observarea particulelor solide și a modificărilor de culoare. Fasenra este o soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galben, care poate să conțină particule transparente albe sau aproape albe. Nu utilizați Fasenra dacă soluția este tulbure, are modificări de culoare sau atunci când conține particule mari sau corpi străini.

Informații suplimentare și instrucțiuni pentru pregătirea și administrarea Fasenra utilizând seringa preumplută sau stiloul injector preumplut (Fasenra Pen) sunt furnizate în prospect și „Instrucțiuni de utilizare”.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/17/1252/001 1 seringă preumplută

EU/1/17/1252/002 1 stilou injector (pen) preumplut