Fluconazole Teva 150mg x 1blist. x 1cps.

Indicatii
Fluconazol este indicat in tratamentul urmatoarelor infectii fungice (vezi pct. 5.1). Fluconazol este indicat la adulti pentru tratamentul:

Meningitei criptococice (vezi pct. 4.4).
Coccidiodomicozei (vezi pct. 4.4).
Candidozei invazive.
Candidozei mucoaselor, inclusiv candidozei orofaringiene, esofagiene, candiduriei si candidozei cronice cutaneomucoase
Candidozei cronice orale atrofice (stomatitei datorate protezei dentare) daca igiena dentara sau tratamentul local sunt insuficiente.
Candidozei vaginale, acute sau recurente, cand tratamentul local nu este indicat.
Balanitei candidozice cand tratamentul local nu este indicat.
Dermatomicozelor incluzand tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor si infectii cutanate cu Candida, cand este indicat tratamentul sistemic.
Tinea unguinium (onicomicoza) cand alte medicamente nu sunt indicate.
Fluconazol este indicat la adulti pentru prevenirea:

Recidivelor meningitei criptococice la pacientii cu risc mare de reaparitie.
Recidivelor candidozei orofaringiene sau esofagiene la pacientii cu SIDA, care prezinta risc crescut de recadere.
Reducerea incidentei candidozei vaginale recurente (cu minimum 4 episoade pe an)
Infectiilor cu Candida la pacientii cu neutropenie prelungita (precum pacientii cu neoplazii hematologice aflati in tratament cu medicamente chimioterapice sau pacientii cu transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1)).
Fluconazol este indicat la nou-nascuti la termen, sugari, copii mici, copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 0 si 17 ani:
Fluconazol este utilizat in tratamentul candidozei mucoaselor (orofaringiana, esofagiana), candidozei invazive, meningitei criptococice si pentru profilaxia infectiilor candidozice la pacientii imunodeprimati. Fluconazol poate fi utilizat ca tratament de mentinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezinta risc crescut de recadere (vezi pct. 4.4).
Tratamentul poate fi instituit inainte de a afla rezultatul culturilor sau al altor analize de laborator; totusi, odata ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antiinfectios va fi ajustat corespunzator. Trebuie luate in considerare recomandarile ghidurilor oficiale privind utilizarea adecvata a medicamentelor antimicotice.
Dozaj
Doza de fluconazol trebuie stabilita in functie de natura si severitatea infectiei fungice. Tratamentul infectiilor care necesita administrarea unor doze multiple trebuie continuat, pana in momentul in care parametrii clinici sau rezultatele investigatiilor de laborator demonstreaza faptul ca infectia fungica activa a fost oprita. O perioada de tratament insuficienta poate duce la recidiva infectiei active.

Adulti:
Idicatii terapautice
Doza
Durata tratamentului
Criptococoză
- Tratamentul meningitei criptococice.
Doza de incarcare: 400 mg in Ziua 1.Doza ulterioara: 200 mg - 400 mg pe zi
In general, cel putin 6- 8 saptamani. In infectiile ce pot pune viata în pericol, doza zilnica poate fi crescuta la 800 mg.
- Terapie de intretinere pentru prevenirea recaderilor in meningita criptococica la pacientii care prezinta risc crescut de recadere.
200 mg pe zi
Nelimitata, utilizand o doza de 200 mg pe zi
Coccidioidomicoza
 
200 mg - 400 mg
11 luni pana la 24 de luni sau mai mult, in functie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi in cazul anumitor infectii si in special in afectiunile meningiene.
Candidoza invaziva
 
Doza de incarcare: 800 mg in Ziua 1. Doza ulterioara: 400 mg pe zi
In general, durata recomandata pentru tratamentul candidemiei este de 2 saptamani dupa primul rezultat negativ al culturilor de sange si dupa disparitia semnelor si simptomelor decandidemie
Tratamentul candidozelor mucoaselor
- Candidoza orofaringiana
Doza de încarcare: 200 mg - 400 mg in Ziua 1. Doza ulterioara: 100 mg pana la 200 mg pe zi
7 pana la 21 zile (pana la remisia candidozei orofaringiene). Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitate sever compromisa.
- Candidoza esofagiana
Doza de incarcare: 200 mg - 400 mg in Ziua 1. Doza ulterioara: 100 mg - 200 mg pe zi
14 pana la 30 zile, (pana la remisia candidozei esofagiene). Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitate sever compromisa.
- Candidurie
200 mg - 400 mg pe zi
7 pana la 21 zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacientii cu imunitate sever compromisa.
- Candidoza cronica
50 mg pe zi
14 zile
 
atrofica
 
 
- Candidoza cronica cutaneomucoasă
50 mg - 100 mg pe zi
Maximum 28 de zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi in functie de severitatea infectiei cat si de deprimarea imunitara si infectia de fond.
Prevenirea recidivelor candidozei mucoaselor la pacientii cu SIDA, care prezinta risc crescut de recadere
- Candidoza orofaringiana
100 mg - 200 mg pe zi sau 200 mg de 3 ori pe saptamana
Nelimitata la pacientii cu deprimare imunitara cronica
- Candidoza esofagiana
100 mg - 200 mg pe zi sau 200 mg de 3 ori pe saptamana
Candidoza genitala
 
150 mg
Doză unică
- Tratamentul si profilaxia candidozei vaginale recurente (4 sau mai multe episoadepe an)
150 mg din 3 in 3 zile, in total 3 doze (ziua 1,4, şi 7) urmate de o doza saptamanala de intretinere de 150 mg
Doza de intretinere: 6 luni.
Dermatomicoze
- infectii cu candida
150 mg o data pe saptamana sau 50 mg o data pe zi
2 pana la 4 saptamani; in cazul tinea pedis tratamentul poate dura pana la 6 saptamani.
- tinea versicolor
300 mg – 400 mg o data pe saptamana
1 pana la 3 saptamani
50 mg o dată pe zi
Durata tratamentului: 2până la 4 săptămâni
- tinea unguium (onicomicoza)
150 mg o data pe saptamana
Tratamentul trebuie continuat pana cand unghia infectata este inlocuita (pana cand creste unghia neinfectata). Cresterea unghiilor de la maini si de la picioare are loc in mod normal in 3 pana la 6 luni, respectiv, in 6 pana la 12 luni.Totusi, viteza de crestere poate varia mult interindividual si in functie de varsta.Dupa succesul tratamentului in infectiile cronice de lunga durata, este posibil ca uneori unghiile sa ramanadesfigurate
Prevenirea infectiilor cu Candida la
 
200 mg - 400 mg
Tratamentul trebuie inceput la cateva zile
 
Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Dozele se vor ajusta dupa functia renala (vezi pct. “Pacienti cu insuficienta renala”).

Pacienti cu insuficienta renala

Nu sunt necesare modificari ale dozelor in cazul tratamentului cu doza unica.

La pacientii cu insuficienta renala (inclusiv copii si adolescenti), la care se administreaza doze multiple de fluconazol, poate fi administrata doza initiala de incarcare de 50 pana la 400 mg, bazata pe doza zilnica recomandata conform indicatiilor terapeutice. Dupa aceasta doza initiala de incarcare, dozele zilnice, conform indicatiilor terapeutice, vor urma indicatiile din tabel:
Clearance-ul creatininei (ml/min)
Procent din doza recomandata
> 50
100%
≤50 (pacienti care nu efectueaza dializa)
50%
Pacienti care efectueaza dializa
100% dupa fiecare sedinta de dializa
In cazul pacientilor care efectueaza dializa regulat, se administreaza 100% din doza recomandata dupa fiecare sedinta de dializa; in zilele in care nu se efectueaza dializa, se administreaza doze reduse, corespunzatoare clearance-ului creatininei.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacientii cu insuficienta hepatica, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti nu trebuie depasita o doza maxima zilnica de 400 mg.

Similar altor infectii asemanatoare la adulti, durata tratamentului este in functie de raspunsul clinic si micologic. Fluconazolul se administreaza o data pe zi.

Pentru copiii cu afectiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienti cu insuficienta renala”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiata la copii si adolescenti cu insuficienta renala (pentru “Nou-nascuti la termen” care, frecvent, prezinta imaturitate renala primara, vezi mai jos).

Sugari, copii mici si copii (cu varsta cuprinsa intre 28 de zile si 11 ani):
Indicatie terapeutica
Doza
Recomandari
- Candidozele mucoaselor
Doza initiala: 6 mg/kg

Doza ulterioara: 3 mg/kg pe zi
In prima zi, se poate administra doza initiala pentru a atinge mai repede starea de echilibru
 
Doza: 6 - 12 mg/kg pe zi
In functie de severitatea afectiunii
- Tratament de mentinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezinta risc crescut derecadere
Doza: 6 mg/kg pe zi
In functie de severitatea afectiunii
- Prevenirea infectiilor cu Candida la pacientii imunodeprimati
Doza: 3 - 12 mg/kg pe zi
In functie de gradul si durata neutropeniei induse (a se vedea dozele recomandate pentru adulti)
Candidoza invaziva
Meningita criptococica
Adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani):

In functie de greutate si dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzatoare (cea pentru adulti sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii fata de adulti. Doze de 100, 200 si 400 mg la adulti corespund la doze de 3, 6 si 12 mg/kg la copii si conduc la o expunere sistemica comparabila.

Siguranta si eficacitatea la copii si adolescenti nu au fost stabilite in indicatia candidoza genitala. Datele privind siguranta disponibile in prezent pentru alte indicatii la copii si adolescenti sunt prezentate la pct. 4.8. Daca este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani), trebuie utilizate aceleasi doze ca in cazul adultilor.

Nou-nascuti la termen (0 pana la 27 de zile):

Fluconazolul se excreta mai lent la nou-nascuti. Exista un numar mic de date farmacocinetice care sustin aceasta posologie la nou-nascutii la termen (vezi pct. 5.2).

 
Grup de varsta
Doza
Recomandari
Nou-nascuti la termen (0 pana la 14 zile)
Doza administrata este aceeasi ca in cazul sugarilor, copiilor mici si copiilor, in mg/kg, la fiecare 72 de ore
Nu trebuie depasita doza maxima de 12 mg/kg la fiecare 72 de ore
Nou-nascuti la termen (15 până la 27 de zile)
Doza administrata este aceeasi ca in cazul sugarilor, copiilor mici si copiilor, in mg/kg, la fiecare 48 de ore
Nu trebuie depasita doza maxima de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore
Pentru fluconazol capsule 150 mg (cutie cu o capsula) indicat in Candidoza vaginala acuta si balanita candidozica.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Daca nu exista dovezi de insuficienta renala, se recomanda dozele uzuale.

Pacienti cu insuficienta renala

Fluconazolul este excretat predominant prin urina sub forma de substanta activa nemodificata. Nu sunt necesare ajustari in cazul tratamentului cu doza unica.

Pacienti cu insuficienta hepatica

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacientii cu insuficienta hepatica, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenta la pacientii cu disfunctie hepatica (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8).

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea in indicatia candidoza genitala nu au fost stabilite la copii si adolescenti. Datele disponibile in prezent pentru alte indicatii la copii si adolescenti sunt prezentate la pct. 4.8. Daca este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 12 si 17 ani), trebuie utilizate aceleasi doze ca in cazul adultilor.

Mod de administrare

Fluconazol se poate administra atat pe cale orala, cat si in perfuzie intravenoasa, alegerea caii de administrare depinzand de starea clinica a pacientului. La trecerea de la calea de administrare intravenoasa la calea de administrare orala sau invers, nu este necesara modificarea dozei zilnice.

Capsulele trebuie inghitite intregi si independent de momentul meselor.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa, la alti compusi azolici inruditi sau la oricare dintre excipientii medicamentului (vezi pct. 6.1).

Este contraindicata administrarea concomitenta de terfenadina la pacientii care sunt in tratament cu fluconazol in doze multiple de 400 mg pe zi sau mai mari, pe baza rezultatelor unui studiu de interactiuni medicamentoase in care s-au folosit doze multiple. Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care prelungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450, precum cisaprida, astemizol, pimozida, chinidina si eritromicina la pacientii aflati in tratament cu fluconazol (vezi pct. 4.4 si pct. 4.5).

Atentionari
Tinea capitis

S-au efectuat studii privind utilizarea fluconazolului pentru tratamentul tinea capitis la copii. S-a demonstrat ca nu este superior griseofulvinei, iar rata globala de succes a fost mai mica de 20%. Prin urmare, fluconazolul nu trebuie utilizat pentru tratamentul tinea capitis.

Criptococoza

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului in tratamentul criptococozei cu alte localizari (de exemplu criptococoza pulmonara si cutanata) sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Micoze endemice profunde

Datele disponibile referitoare la eficacitatea fluconazolului in tratamentul altor forme de micoze endemice, precum paracoccidioidomicoza, sporotricoza limfocutanata si histoplasmoza sunt limitate si nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Aparatul renal

Fluconazolul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie renala (vezi pct. 4.2).

Sistemul hepato-biliar

Fluconazolul trebuie administrat cu precautie la pacientii cu disfunctie hepatica.

Tratamentul cu fluconazol a fost asociat cu rare cazuri de toxicitate hepatica severa, uneori letala, in special la pacienti cu afectiuni de fond grave. In aceste cazuri de hepatotoxicitate asociata tratamentului cu fluconazol, nu s-a observat nicio relatie evidenta cu doza zilnica totala, cu durata tratamentului, cu sexul sau cu varsta pacientilor. Hepatotoxicitatea fluconazolului, in general, a fost reversibila la intreruperea tratamentului.

Pacientii care prezinta valori anormale ale testelor hepatice in timpul tratamentului cu fluconazol trebuie sa fie monitorizati atent, pentru a se observa eventuala aparitie a unor afectiuni hepatice mai grave.

Pacientul trebuie informat cu privire la simptomele caracteristice afectarii hepatice mai grave (astenie severa, anorexie, greata persistenta, varsaturi si icter). Administrarea fluconazolului trebuie intrerupta imediat si pacientul trebuie sa se adreseze medicului.

Aparat cardio-vascular

Tratamentul cu anumiti derivati azolici, inclusiv cu fluconazol, a fost asociat cu prelungirea electrocardiografica a intervalului QT. In cadrul activitatii de supraveghere dupa punerea pe piata, au fost raportate foarte rar cazuri de prelungire a intervalului QT si torsada a varfurilor la pacienti carora

li s-a administrat fluconazol. Acesti pacienti erau in evidentele medicale cu afectiuni grave, cu factori multipli de risc, precum afectiuni cardiace organice, dezechilibre eletrolitice si medicatie concomitenta cu potential iatrogen.

La pacientii cu astfel de afectiuni predispozante la tulburari de ritm cardiac, se recomanda administrarea cu prudenta a fluconazolului. Este contraindicata administrarea concomitenta a altor medicamente care alungesc intervalul QT si care sunt metabolizate pe calea izoenzimei CYP 3A4 a citocromului P450 (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Insuficienta corticosuprerenaliana

Ketoconazolul este cunoscut a cauza insuficienta corticosuprerenaliana si aceasta poate aparea , desi rar, si la fluconazol.

Insuficienta corticosuprerenaliana rezultata in urma administrarii concomitente de fluconazol si prednison este descrisa in pct. 4.5 Efectul fluconazolului asupra altor medicamente.

Halofantrina

S-a demonstrat ca halofantrina administrata in dozele terapeutice recomandate prelungeste intervalul QTc si este substrat pentru CYP3A4. Prin urmare, nu se recomanda administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina (vezi pct. 4.5).

Reactii adverse cutanate

Unii pacienti au dezvoltat rar, in timpul tratamentului cu fluconazol, reactii cutanate exfoliative, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica. Pacientii cu SIDA prezinta o tendinta mai crescuta la reactii cutanate severe la multe medicamente. Daca apare eruptie cutanata tranzitorie atribuita fluconazolului, la un pacient tratat pentru o infectie fungica superficiala, se va intrerupe tratamentul cu fluconazol. Daca pacientii cu infectii fungice invazive sau sistemice dezvolta eruptie cutanata tranzitorie, vor fi monitorizati cu atentie si in cazul aparitiei leziunilor buloase sau a eritemului polimorf, tratamentul cu fluconazol va fi intrerupt.

Hipersensibilitate

Au fost raportate cazuri rare de soc anafilactic (vezi pct. 4.3).

Citocromul P450

Fluconazolul este un inhibitor potent al CYP2C9 si un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al CYP2C19. Se recomanda monitorizarea pacientilor aflati in tratament cu fluconazol, care sunt tratati concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic, metabolizate pe calea CYP2C9, CYP2C19 si CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Terfenadina

In cazul administrarii concomitente de fluconazol in doze mai mici de 400 mg pe zi si terfenadina, pacientii trebuie monitorizati atent (vezi pct. 4.3 si pct. 4.5).

Excipienti

Capsulele contin lactoza monohidrat, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente este contraindicata: Cisaprida

La pacientii la care s-au administrat simultan fluconazol si cisaprida au fost raportate cazuri de

evenimente cardiace, inclusiv torsada varfurilor. Intr-un studiu controlat, administrarea de fluconazol in doza de 200 mg o data pe zi, concomitent cu cisaprida in doza de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o crestere semnificativa a concentratiei plasmatice a cisapridei si prelungirea intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol si cisaprida este contraindicat (vezi pct.4.3.)

Terfenadina

S-au desfasurat studii de interactiune datorita aparitiei unor aritmii grave, secundare prelungirii intervalului QTc la pacienti care erau in tratament cu azoli antifungici si concomitent utilizau terfenadina. Intr-un studiu in care s-a administrat fluconazol in doza zilnica de 200 mg nu s-a observat prelungirea intervalului QTc. Intr-un alt studiu in care s-a administrat fluconazol in doze zilnice de 400 mg si 800 mg s-a demonstrat ca administrarea concomitenta de terfenadina si fluconazol in doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice a terfenadinei. Este contraindicata folosirea concomitenta de fluconazol, in doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadina. Administrarea concomitenta de fluconazol in doze zilnice mai mici de 400 mg si terfenadina trebuie monitorizata cu atentie.

Astemizol

Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol poate determina scaderea clearance-ului astemizolului. Cresterea concentratiei plasmatice a astemizolului rezultata poate determina prelungirea intervalului QT si aparitia, in cazuri rare, a torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si astemizol este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Pimozida

Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida poate determina inhibarea metabolizarii pimozidei. Cresterea concentratiei plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, aparitia torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si pimozida este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Chinidina

Desi nu s-au desfasurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina poate determina inhibarea metabolizarii chinidinei. Tratamentul cu chinidina a fost asociat cu prelungirea intervalului QT si, in cazuri rare, cu aparitia torsadei varfurilor. Administrarea concomitenta de fluconazol si chinidina este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Eritromicina

Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Administrarea concomitenta de fluconazol si eritromicina este contraindicata (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente nu este recomandata: Halofantrina

Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei plasmatice a halofantrinei, datorita efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitenta de fluconazol si halofantrina poate creste riscul aparitiei cardiotoxicitatii (prelungirea intervalului QT, torsada varfurilor) si poate conduce la moarte subita de origine cardiaca. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).

Amiodarona

Administrarea concomitenta de fluconazol cu amiodarona poate avea ca rezultat prelungirea intervalului QT. Prin urmare, administrarea concomitenta a fluconazolului cu amiodarona trebuie facuta cu prudenta mai ales la doze mari de fluconazol (800 mg).

Administrarea concomitenta cu urmatoarele medicamente necesita precautie si ajustarea dozelor:

Efectul altor medicamente asupra fluconazolului

Rifampicina

Administrarea concomitenta de fluconazol si rifampicina a determinat o scadere cu 25% a ASC si o scadere cu 20% a timpului de injumatatire plasmatica a fluconazolului. In cazul tratamentului concomitent cu rifampicina, trebuie luata in considerare cresterea dozei de fluconazol.

Studii de interactiune au aratat ca absorbtia fluconazolului nu este afectata clinic semnificativ, in cazul administrarii concomitente cu alimente, cimetidina, antiacide sau in urma iradierii totale a organismului pentru transplant de maduva hematogena.

Hidroclorotiazida

Intr-un studiu de interactiune farmacocinetica, administrarea concomitenta de doze multiple de hidroclorotiazida la voluntari sanatosi care au primit fluconazol a crescut concentratia plasmatica a fluconazolului cu 40%. Un efect de o asemenea magnitudine nu ar trebui sa necesite modificarea regimului de doze al fluconazolului la pacientii care primesc concomitent diuretice.

Efectul fluconazolului asupra altor medicamente

Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) si un inhibitor moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19.

In plus fata de interactiunile observate/documentate mentionate mai jos exista riscul cresterii concentratiei plasmatice ale altor medicamente metabolizate pe calea CYP2C9 sau CYP3A4 administrate concomitent cu fluconazol. Prin urmare, este necesara prudenta in cazul utilizarii acestor asocieri, iar pacientii trebuie atent monitorizati. Efectul de inhibare enzimatica determinat de fluconazol persista 4-5 zile dupa intreruperea tratamentului cu fluconazol datorita timpului lung de injumatatire plasmatica al acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil

In timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) si alfentanil administrat pe cale intravenoasa (20 µg/kg) la voluntari sanatosi, ASC a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesara ajustarea dozei de alfentanil.

Amitripilina, nortriptilina:

Fluconazolul potenteaza efectul amitriptilinei si nortriptilinei. Trebuie luata in considerare determinarea concentratiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei si/sau S-amitriptilinei la inceputul tratamentului concomitent si apoi dupa o saptamana. Poate fi necesara ajustarea dozei de amitriptilina/nortriptilina.

Amfotericina B

Administrarea concomitenta de fluconazol si amfotericina B la soareci infectati, cu imunitate normala si deprimata, a determinat: potentarea usoara a efectului antifungic in cazul infectiilor sistemice cu C. albicans, nicio interactiune in cazul infectiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans si antagonizarea actiunii celor doua medicamente in infectia sistemica cu A. fumigatus. Nu se cunoaste semnificatia clinica a rezultatelor obtinute in aceste studii.

Anticoagulante

Similar altor antifungice de tip azolic, dupa punerea pe piata a medicamentului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie si melena) asociate cu cresterea timpului de protrombina, la pacientii la care s-a administrat fluconazol concomitent cu warfarina. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol si warfarina, timpul de protrombina a crescut de pana la doua ori, probabil datorita inhibarii metabolizarii warfarinei pe calea CYP2C9.

Se recomanda monitorizarea atenta a timpului de protrombina la pacientii in tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau indandiona. Poate fi necesara ajustarea dozei de anticoagulant.

Benzodiazepine (cu durata scurta de actiune), de exemplu: midazolam, triazolam

In urma administarii orale de midazolam, fluconazolul a determinat cresterea substantiala a concentratiilor acestuia, si a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza de 200 mg si de midazolam in doza de 7,5 mg pe cale orala a determinat cresterea de 3,7 ori a ASC si de 2,2 ori a timpului de injumatatire plasmatica al midazolamului. Administrarea concomitenta de fluconazol in doza zilnica de 200 mg si de triazolam in doza de 0,25 mg pe cale orala a determinat cresterea de 4,4 ori a ASC si de 2,3 ori a timpului de injumatatire plasmatica al triazolamului. Daca este necesar tratamentul concomitent cu benzodiazepine la pacientii tratati cu fluconazol, trebuie luata in considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacientii trebuie atent supravegheati.

Carbamazepina

Fluconazolul inhiba metabolizarea carbamazepinei, fiind observata o crestere cu 30% a concentratiilor serice ale carbamazepinei. Exista riscul aparitiei toxicitatii carbamazepinei. Poate fi necesara ajustarea dozei de carbamazepina in functie de valorile concentratie/efect.

Blocante ale canalelor de calciu

Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipina, isradipina, amlodipina verapamil si felodipina) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creste expunerea sistemica a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse.

Celecoxib

In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) si celecoxib (200 mg), C si ASC max ale celecoxibului au crescut cu 68% si, respectiv, cu 134%. In cazul tratamentului asociat cu fluconazol, poate fi necesara doar jumatate din doza de celecoxib.

Ciclofosfamida

Tratamentul asociat cu ciclofosfamida si fluconazol determina cresterea bilirubinei serice si a creatininei serice. Cele doua medicamente pot fi administrare concomitent daca se acorda atentie deosebita riscului de crestere a concentratiilor bilirubinei serice si a creatininei serice.

Fentanil:

A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interactiuni intre fentanil si fluconazol. In plus, fluconazolul a determinat intarzierea semnificativa a eliminarii fentanilului la voluntari sanatosi. Concentratii crescute de fentanil pot determina aparitia deprimarii respiratorii. Pacientii trebuie monitorizati atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesara ajustarea dozei de fentanil.

Inhibitori de HMG-CoA reductaza

In cazul administrarii concomitente de fluconazol si inhibitori de HMG CoA reductaza metabolizati pe calea CYP3A4, precum atorvastatina si simvastatina sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatina, creste riscul aparitiei miopatiei si rabdomiolizei. Daca tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmarita la pacient aparitia simptomelor de miopatie si rabdomioliza si trebuie monitorizata concentratia de creatinkinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductaza trebuie intrerupt daca se observa o crestere semnificativa a creatin kinazei sau daca este diagnosticata sau se suspecteaza aparitia miopatiei/rabdomiolizei.

Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporina, everolimus, sirolimus si tacrolimus)

Ciclosporina

Fluconazolul determina cresterea semnificativa a concentratiei plasmatice si a ASC ale ciclosporinei. In timpul tratamentului concomitent cu fluconazol in doza de 200 mg pe zi si ciclosporina (2,7 mg/kg si zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Aceasta asociere se poate utiliza daca se reduce doza de ciclosporina in functie de concentratia plasmatica a ciclosporinei.

Everolimus

Desi nu s-au desfasurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creste concentratia plasmatica a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.

Sirolimus

Fluconazolul creste concentratia plasmatica a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizarii sirolimusului pe calea CYP3A4 si glicoproteinei P. Aceasta asociere se poate utiliza daca se ajusteaza doza de sirolimus in functie de raportul efect/concentratie plasmatica.

Tacrolimus

Fluconazolul poate determina cresterea cu pana la 5 ori a concentratiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orala deoarece inhiba metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificari farmacocinetice semnificative in cazul administrarii tacrolimusului pe cale intravenoasa. Concentratii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomanda scaderea dozei orale de tacrolimus in functie de concentratia plasmatica.

Losartan

Fluconazolul inhiba metabolizarea losartanului la metabolitul sau activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare in timpul tratamentului cu losartan. Se recomanda monitorizarea continua a tensiunii arteriale.

Metadona

Fluconazolul poate determina cresterea concentratiei serice a metadonei. Poate fi necesara ajustarea dozei de metadona.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene

Administrarea concomitenta de fluconazol si flurbiprofen a determinat cresterea cu 23%, respectiv cu 81% a C si ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. In mod max asemanator, administrarea concomitenta de fluconazol si ibuprofen racemic (400 mg) a determinat cresterea cu 15%, respectiv cu 82% a C si ASC ale izomerului activ din punct de vedere max farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.

Desi nu s-a studiat in mod specific, fluconazolul poate determina cresterea expunerii sistemice a altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac).

Este recomandata monitorizarea frecventa a reactiilor adverse si a