Grasustek 6 mg x 1 seringa preumpluta x 0.6 ml solutie injectabila (6 mg)
Prospect Grasustek 6 mg x 1 ser. preumpl. x 0.6 ml sol. inj. (6 mg)
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Grasustek 6 mg soluție injectabilă în seringă preumplută
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare seringă preumplută conține pegfilgrastim* 6 mg în 0,6 ml soluție injectabilă. Concentrația este de 10 mg/ml strict pe baza proteinei**.
* Produs în celule de Escherichia coli prin tehnologie de recombinare ADN, urmată de conjugare cu polietilenglicol (PEG).
** Concentrația este de 20 mg/ml dacă este inclusă fracțiunea PEG.
Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu potența altor proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru mai multe informații, vezi pct. 5.1.
Excipient(ți) cu efect cunoscut
Fiecare seringă preumplută conține sorbitol (E 420) 30 mg (vezi pct. 4.4).
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție injectabilă.
Soluție injectabilă limpede, incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Reducerea duratei neutropeniei și a incidenței neutropeniei febrile la pacienții adulți tratați cu chimioterapie citotoxică pentru neoplasme maligne (cu excepția leucemiei mieloide cronice și sindroamelor mielodisplazice).
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu pegfilgrastim trebuie inițiat și supravegheat numai de către medici specializați în oncologie și/sau hematologie.
Doze
Este recomandată o doză de pegfilgrastim 6 mg (o singură seringă preumplută) pentru fiecare ciclu de chimioterapie, administrată la cel puțin 24 ore după chimioterapia citotoxică.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este recomandată modificarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv la cei cu boală
renală în stadiu terminal.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea pegfilgrastimului la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandareprivind dozele.
Mod de administrare
Grasustek se injectează subcutanat. Injecțiile trebuie administrate la nivelul coapsei, abdomenului sau brațului.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Datele clinice limitate sugerează un efect comparabil asupra timpului de remitere a neutropeniei severe pentru pegfilgrastim comparativ cu filgrastim, la pacienții cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo (vezi pct. 5.1). Cu toate acestea, efectele pe termen lung ale pegfilgrastimului în LMA nu au fost stabilite; prin urmare, acesta trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți.
Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare poate favoriza creșterea celulelor mieloide in vitro și pot fi observate efecte similare la unele celule non-mieloide in vitro.
Siguranța și eficacitatea pegfilgrastimului nu au fost investigate la pacienții cu sindrom mielodisplazic, leucemie mieloidă cronică și la pacienții cu LMA secundară; prin urmare, acesta nu trebuie utilizat laastfel de pacienți. Trebuie acordată o atenție specială diagnosticului diferențial între transformarea blastică din cadrul leucemiei mieloide cronice și LMA.
Siguranța și eficacitatea administrării de pegfilgrastim la pacienții cu LMA de novo cu vârsta < 55 ani cu citogenetică t(15;17) nu au fost stabilite.
Generalități
Siguranța și eficacitatea pegfilgrastimului nu au fost investigate la pacienții cărora li se administrează doze mari de chimioterapie. Acest medicament nu trebuie utilizat pentru creșterea dozei de chimioterapie citotoxică peste schemele terapeutice stabilite.
Evenimente adverse pulmonare
Au fost raportate reacții adverse pulmonare, în special pneumonie interstițială, după administrarea de G-CSF. Pacienții cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot prezenta risc mai crescut (vezi pct. 4.8).
Debutul semnelor pulmonare, cum sunt tusea, febra și dispneea, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare, și deteriorarea funcției pulmonare însoțită de un număr crescut de neutrofile pot reprezenta semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie acută (SDRA). În astfel de circumstanțe, administrarea de pegfilgrastim trebuie încetată conform deciziei medicului și trebuie administrat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.8).
Glomerulonefrită
Glomerulonefrita a fost raportată la pacienții cărora li s-au administrat filgrastim și pegfilgrastim. În general, evenimentele de glomerulonefrită s-au remis după reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu filgrastim și pegfilgrastim. Este recomandată monitorizarea sumarului de urină.
Sindrom de permeabilitate capilară
După administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare a fost raportat sindromul de permeabilitate capilară, care este caracterizat prin hipotensiune arterială, hipoalbuminemie, edem și hemoconcentrație. Pacienții care dezvoltă simptome ale sindromului de permeabilitate capilară trebuie monitorizați cu atenție și trebuie să li se administreze tratamentul simptomatic standard, care poate include necesitatea terapiei intensive (vezi pct. 4.8).
Splenomegalie și ruptură splenică
Au fost raportate cazuri în general asimptomatice de splenomegalie și cazuri de ruptură splenică, inclusiv unele cazuri letale, în urma administrării de pegfilgrastim (vezi pct. 4.8). Prin urmare, dimensiunea splinei trebuie monitorizată cu atenție (de exemplu, examinare clinică, ecografie). Un diagnostic de ruptură splenică trebuie luat în considerare la pacienții care raportează durere în etajul abdominal superior stâng sau durere la nivelul vârfului umărului.
Trombocitopenie și anemie
Tratamentul cu pegfilgrastim în monoterapie nu exclude apariția trombocitopeniei și anemiei, întrucât doza întreagă de chimioterapie mielosupresivă este menținută conform schemei prescrise. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite și a hematocritului. Trebuie avută o grijă deosebită la administrarea de medicamente chimioterapice în monoterapie sau în asociere, care sunt cunoscute a cauza trombocitopenie severă.
Siclemie
Crizele de siclemie au fost asociate cu utilizarea de pegfilgrastim la pacienții cu anemie falciformă sau siclemie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, medicii trebuie să exercite precauție atunci când prescriu pegfilgrastim la pacienți cu anemie falciformă sau siclemie, trebuie să monitorizeze parametrii clinici corespunzători și testele de laborator și să fie atenți la posibila asociere a acestui medicament cu creșterea în dimensiuni a splinei și cu crizele vaso-ocluzive.
Leucocitoză
A fost observat un număr de leucocite (LEU) de 100 x 109 /l sau mai mare la mai puțin de 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat pegfilgrastim. Nu au fost raportate evenimente adverse care să poată fi atribuite în mod direct acestui grad de leucocitoză. O astfel de creștere a numărului de leucocite este tranzitorie, observată în mod tipic la 24 până la 48 ore după administrare, și este în concordanță cu efectele farmacodinamice ale acestui medicament. În concordanță cu efectele clinice și cu potențialul de leucocitoză, determinarea LEU trebuie efectuată periodic pe parcursul terapiei. Dacă numărul de leucocite depășește 50 x 109 /l după pragul minim estimat, administrarea acestui medicament trebuieîncetată imediat.
Hipersensibilitate
La pacienții tratați cu pegfilgrastim s-au raportat reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții anafilactice, în cazul tratamentului inițial sau ulterior. Administrarea de pegfilgrastim trebuie oprită definitiv la pacienții cu hipersensibilitate semnificativă din punct de vedere clinic. Pegfilgrastim nu trebuie administrat la pacienții cu istoric de hipersensibilitate la pegfilgrastim sau filgrastim. Dacă apare o reacție alergică gravă, trebuie administrată terapia corespunzătoare, cu urmărirea atentă a pacientului pe parcursul mai multor zile.
Sindromul Stevens-Johnson
Sindromul Stevens-Johnson (SJS), care poate pune viaţa în pericol sau poate fi letal, a fost raportat rar în asociere cu tratamentul cu pegfilgrastim. În cazul în care un pacient a dezvoltat SJS în urma utilizării pegfilgrastimului, pacientul respectiv nu trebuie să reînceapă tratamentul cu pegfilgrastim în niciun moment.
Imunogenitate
Similar tuturor proteinelor folosite în scop terapeutic, există un potențial de imunogenitate. Frecvențagenerării anticorpilor anti-pegfilgrastim este în general scăzută. Anticorpii de legare apar așa cum este de așteptat în cazul tuturor medicamentelor biologice; cu toate acestea, la momentul actual, aceștia nu au fost asociați cu activitate neutralizantă.
Aortită
Aortita a fost raportată după administrarea de G-CSF la subiecții sănătoși și la pacienții cu cancer.
Simptomele manifestate au inclus febră, durere abdominală, stare generală de rău, dorsalgie și markeri inflamatori crescuți (de exemplu proteina C-reactivă și numărul de leucocite). În majoritatea cazurilor, aortita a fost diagnosticată prin scanare TC și în general s-a remis după întreruperea administrării GCSF. Vezi și pct. 4.8.
Alte atenționări
Siguranța și eficacitatea pegfilgrastimului în ceea ce privește mobilizarea celulelor sanguine progenitoare la pacienți sau la donatori sănătoși nu au fost evaluate în mod adecvat.
Activitatea hematopoietică crescută a măduvei osoase ca răspuns la terapia cu factor de creștere a fost asociată cu rezultate imagistice osoase pozitive, tranzitorii. Acest lucru trebuie luat în considerare în interpretarea rezultatelor imagistice osoase.
Excipienți
Acest medicament conține 30 mg sorbitol per fiecare doză de 6 mg, care este echivalent cu 50 mg/ml.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 6 mg, adică practic „nu conține sodiu”.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Din cauza posibilei sensibilități la chimioterapia citotoxică a celulelor mieloide cu diviziune rapidă, pegfilgrastimul trebuie administrat cu cel puțin 24 ore după administrarea terapiei citotoxice. În studiile clinice, pegfilgrastimul a fost administrat în siguranță cu 14 zile înaintea chimioterapiei.
Utilizarea concomitentă a pegfilgrastimului cu orice medicament chimioterapic nu a fost evaluată la pacienți. În modelele animale, administrarea concomitentă de pegfilgrastim și 5-fluorouracil (5-FU) sau alți antimetaboliți a evidențiat potențarea mielosupresiei.
Posibilele interacțiuni cu alți factori de creștere hematopoietici și cu citokine nu au fost investigate în mod specific în studiile clinice.
Interacțiunea posibilă cu litiul, care favorizează de asemenea eliberarea neutrofilelor, nu a fost studiată în mod specific. Nu există dovezi privind faptul că o astfel de interacțiune ar fi dăunătoare.
Siguranța și eficacitatea Grasustek la pacienții cărora li se administrează chimioterapie asociată cu întârzierea mielosupresiei (de exemplu, nitrozuree) nu au fost evaluate.
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacțiunile sau metabolizarea; cu toate acestea, studiile clinice nu au indicat o interacțiune a pegfilgrastimului cu niciun alt medicament.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea pegfilgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Grasustek nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
Alăptarea
Există informații insuficiente cu privire la excreția pegfilgrastimului/metaboliților acestuia în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Grasustek având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Pegfilgrastimul nu a afectat performanța reproductivă sau fertilitatea șobolanilor masculi sau femele la doze săptămânale cumulative de aproximativ 6 până la 9 ori mai mari decât doza recomandată la om (pe baza suprafeței corporale) (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Pegfilgrastimul nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost durerea osoasă (foarte frecventă) și durerea musculo-scheletică (frecventă). Durerea osoasă a fost în general de severitate ușoară până la moderată, tranzitorie, și a putut fi controlată cu analgezice standard la majoritatea pacienților.
Reacțiile de hipersensibilitate, inclusiv erupție cutanată tranzitorie, urticarie, angioedem, dispnee, eritem, bufeuri de căldură și hipotensiune arterială au apărut în cazul tratamentului inițial sau ulterior cu pegfilgrastim (mai puțin frecvente [≥ 1/1000 și < 1/100]). Pot apărea reacții alergice grave, inclusiv anafilaxie, la pacienții cărora li se administrează pegfilgrastim (mai puțin frecvente) (vezi pct. 4.4).
Sindromul de permeabilitate capilară, care poate fi letal în cazul în care tratamentul este administrat cu întârziere, a fost raportat mai puțin frecvent (≥ 1/1000 și < 1/100) la pacienții cu cancer care au urmat chimioterapie după administrarea factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare; vezi pct. 4.4 și pct. „Descrierea reacțiilor adverse selectate” mai jos.
Splenomegalia, în general asimptomatică, este mai puțin frecventă.
Ruptura splenică, inclusiv unele cazuri letale, este raportată mai puțin frecvent în urma administrării de pegfilgrastim (vezi pct. 4.4).
Au fost raportate reacții adverse pulmonare mai puțin frecvente, inclusiv pneumonie interstițială, edem pulmonar, infiltrate pulmonare și fibroză pulmonară. Mai puțin frecvent, aceste cazuri au dus la insuficiență respiratorie sau SDRA, care pot fi letale (vezi pct. 4.4).
Cazuri izolate de crize de siclemie au fost raportate la pacienții cu anemie falciformă sau cu siclemie (mai puțin frecvente la pacienții cu anemie falciformă) (vezi pct. 4.4).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Datele din tabelul de mai jos descriu reacțiile adverse provenite din studiile clinice și sistemul de raportare spontană. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
1 Vezi pct. „Descrierea reacțiilor adverse selectate” de mai jos. 2 Această reacție adversă a fost identificată prin supraveghere după punerea pe piață a pegfilgrastimului, dar nu a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate, la adulți. Categoria de frecvență a fost estimată printr-un calcul statistic, pe baza unui număr de 1576 pacienți cărora li s-a administrat pegfilgrastim în nouă studii clinice randomizate.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Au fost raportate cazuri mai puțin frecvente de sindrom Sweet, deși în unele cazuri neoplasmele maligne hematologice subiacente pot avea un rol.
Au fost raportate evenimente mai puțin frecvente de vasculită cutanată la pacienții tratați cu pegfilgrastim. Mecanismul vasculitei la pacienții cărora li se administrează pegfilgrastim este necunoscut.
Reacții la locul de injectare, inclusiv eritem la nivelul locului de injectare (mai puțin frecvente), precum și durere la nivelul locului de injectare (evenimente frecvente), au apărut în cazul tratamentului inițial sau ulterior cu pegfilgrastim.
Au fost raportate cazuri frecvente de leucocitoză (număr de leucocite [WBC] > 100 x 109 /l) (vezi pct. 4.4).
Creșterile reversibile, ușoare până la moderate ale acidului uric și ale fosfatazei alcaline, fără efecte clinice asociate, au fost mai puțin frecvente, creșterile ușoare până la moderate ale lactat dehidrogenazei, fără efecte clinice asociate, au fost mai puțin frecvente la pacienții cărora li s-a administrat pegfilgrastim în urma chimioterapiei citotoxice.
Greața și vărsăturile au fost observate foarte frecvent la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie.
Creșteri mai puțin frecvente ale testelor funcției hepatice pentru ALT (alanin aminotransferază) sau
AST (aspartat aminotransferază) au fost observate la pacienți după administrarea de pegfilgrastim în urma chimioterapiei citotoxice. Aceste creșteri sunt tranzitorii și se revine la valoarea inițială.
Au fost raportate cazuri frecvente de trombocitopenie.
În perioada după punerea pe piață au fost raportate cazuri de sindrom de permeabilitate capilară în condițiile utilizării factorului de stimulare a coloniilor granulocitare. Acestea au apărut în general la pacienți cu boli maligne avansate, cu sepsis, cărora li s-au administrat mai multe medicamente chimioterapice sau care au efectuat afereză (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Experiența la copii și adolescenți este limitată. A fost observată o frecvență mai crescută a reacțiilor adverse grave la copiii mai mici, cu vârsta cuprinsă între 0 și 5 ani (92%), comparativ cu copiii mai mari/adolescenții, cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, respectiv 12 și 21 ani (80% și 67%), și adulți.
Reacția adversă raportată cel mai frecvent a fost durerea osoasă (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Au fost administrate subcutanat doze unice de 300 μg/kg unui număr limitat de voluntari sănătoși și pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular, fără apariția de reacții adverse grave. Evenimentele adverse au fost similare cu cele apărute la subiecții cărora li s-au administrat doze mai mici de pegfilgrastim.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunostimulatoare, factori de stimulare a coloniilor; codul ATC:
L03AA13.
Grasustek este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției
Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu .
Factorul uman de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) este o glicoproteină care reglează producerea și eliberarea neutrofilelor de la nivelul măduvei osoase. Pegfilgrastimul este un conjugat covalent al G-CSF recombinant uman (r-metHuG-CSF), cu o singură moleculă de polietilenglicol (PEG) de 20 kd. Pegfilgrastimul este o formă de durată susținută a filgrastimului, datorită clearanceului renal scăzut. S-a evidențiat că pegfilgrastimul și filgrastimul au moduri de acțiune identice, determinând o creștere pronunțată a numărului de neutrofile din sângele periferic în interval de 24 ore și creșteri minore ale numărului de monocite și/sau limfocite. Similar cu filgrastimul, neutrofilele produse ca răspuns la pegfilgrastim prezintă funcție normală sau crescută, așa cum au evidențiat testele funcției chemotactice și fagocitare. La fel ca în cazul altor factori de creștere hematopoietică, G-CSF a demonstrat proprietăți de stimulare in vitro asupra celulelor endoteliale umane. G-CSF poate favoriza in vitro creșterea celulelor mieloide, inclusiv a celulelor maligne, și pot fi observate efecte similare la unele celule non-mieloide in vitro.
În două studii pivot randomizate, în regim dublu-orb, la pacienți cu cancer de sân de stadiul II-IV cu risc crescut care au efectuat chimioterapie mielosupresivă constând în doxorubicină și docetaxel, utilizarea de pegfilgrastim, în doză unică o dată la fiecare ciclu, a redus durata neutropeniei și incidența neutropeniei febrile similar efectului observat în cazul administrării zilnice de filgrastim (un număr median de 11 administrări zilnice). În absența factorului de susținere a creșterii, s-a raportat că această schemă a determinat o durată medie de 5 până la 7 zile a neutropeniei de gradul 4 și o incidență de 30-40% a neutropeniei febrile. Într-un studiu (n = 157), care a utilizat o doză fixă de pegfilgrastim 6 mg, durata medie a neutropeniei de gradul 4 în cadrul grupului de tratament cu pegfilgrastim a fost de 1,8 zile, comparativ cu 1,6 zile în cadrul grupului de tratament cu filgrastim (diferență de 0,23 zile, IÎ 95% de -0,15, 0,63). Pe parcursul întregului studiu, rata neutropeniei febrile a fost de 13% la pacienții tratați cu pegfilgrastim, comparativ cu 20% la pacienții tratați cu filgrastim (diferență de 7%, IÎ 95% de -19%, 5%). Într-un al doilea studiu (n = 310), care a utilizat o doză ajustată în funcție de greutate (100 μg/kg), durata medie a neutropeniei de gradul 4 în cadrul grupului de tratament cu pegfilgrastim a fost de 1,7 zile, comparativ cu 1,8 zile în cadrul grupului de tratament cu filgrastim (diferență de 0,03 zile, IÎ 95% de -0,36, 0,30).
Rata generală a neutropeniei febrile a fost 9% la pacienții tratați cu pegfilgrastim și 18% la pacienții tratați cu filgrastim (diferență de 9%, IÎ 95% de -16,8%, -1,1%).
Într-un studiu controlat cu placebo, în regim dublu-orb la paciente cu cancer de sân, efectul pegfilgrastimului asupra incidenței neutropeniei febrile a fost evaluat în urma administrării unei scheme de chimioterapie corelată cu o rată a neutropeniei febrile de 10-20% (docetaxel 100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri). Nouă sute douăzeci și opt de paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie o doză unică de pegfilgrastim, fie placebo la aproximativ 24 ore (ziua 2) după chimioterapie în cadrul fiecărui ciclu. Incidența neutropeniei febrile a fost mai scăzută la pacientele randomizate pentru a li se administra pegfilgrastim, comparativ cu placebo (1% față de 17%, p < 0,001). Incidența spitalizărilor și a administrării de medicamente antiinfecțioase pe cale intravenoasă asociată cu un diagnostic clinic de neutropenie febrilă a fost mai scăzută în cadrul grupului de tratament cu pegfilgrastim, comparativ cu placebo (1% față de 14%, p < 0,001; și 2% față de 10%, p < 0,001).
Un studiu de mici dimensiuni (n = 83), de fază II, randomizat, în regim dublu-orb, la pacienți cărora li s-a administrat chimioterapie pentru leucemie mieloidă acută de novo, a comparat pegfilgrastimul (doză unică de 6 mg) cu filgrastimul, administrate în timpul chimioterapiei de inducere. Timpul median de recuperare după neutropenia severă a fost estimat la 22 zile în ambele grupuri de tratament.
Evoluția pe termen lung nu a fost studiată (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu de fază II (n = 37), multicentric, randomizat, în regim deschis la pacienți copii și adolescenți cu sarcom cărora li s-a administrat pegfilgrastim 100 μg/kg în urma ciclului 1 de chimioterapie cu vincristină, doxorubicină și ciclofosfamidă (VAdriaC/IE), a fost observată o durată mai mare (8,9 zile) a neutropeniei severe (neutrofile < 0,5 x 109 ) la copiii mai mici, cu vârsta cuprinsă între 0 și 5 ani comparativ cu copiii mai mari/adolescenții, cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani și 12 și 21 ani (6 zile și respectiv 3,7 zile) și adulți. În plus, a fost observată o incidență mai mare a neutropeniei febrile la copiii mai mici, cu vârsta cuprinsă între 0 și 5 ani (75%), comparativ cu copiii mai mari/adolescenții, cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani și 12 și 21 ani (70% și respectiv 33%), și adulți (vezi pct. 4.8 și 5.2).
5.2. Proprietăți farmacocinetice
După administrarea subcutanată a unei doze unice de pegfilgrastim, concentrația serică maximă de pegfilgrastim apare la 16 - 120 ore după administrare și concentrațiile serice de pegfilgrastim se mențin pe perioada de neutropenie după chimioterapia mielosupresivă. Eliminarea pegfilgrastimului este liniară în raport cu doza; clearance-ul seric al pegfilgrastimului scade odată cu creșterea dozei.
Pegfilgrastimul pare să fie eliminat în principal prin clearance-ul mediat de neutrofile, care devine saturat la doze mai crescute. Conform unui mecanism autoreglat de clearance, concentrația serică de pegfilgrastim scade rapid odată cu revenirea neutrofilelor la valori normale (vezi figura 1).
Figura 1. Profilul valorilor mediane ale concentrației serice de pegfilgrastim și numărului absolut de neutrofile (NAN) la pacienții tratați cu chimioterapie după o injecție unică de 6 mg
Datorită mecanismului de clearance mediat de neutrofile, nu se așteaptă ca farmacocinetica pegfilgrastimului să fie afectată de insuficiența renală sau hepatică. Într-un studiu în regim deschis, cu doză unică (n = 31), diferite stadii ale insuficienței renale, inclusiv boala renală în stadiu terminal, nu au avut niciun impact asupra farmacocineticii pegfilgrastimului.
Vârstnici
Date limitate indică faptul că farmacocinetica pegfilgrastimului la subiecții vârstnici (> 65 ani) este similară cu cea la adulți.
Copii și adolescenți
Farmacocinetica pegfilgrastimului a fost studiată la 37 pacienți copii și adolescenți cu sarcom, cărora li s-a administrat pegfilgrastim 100 μg/kg după încetarea administrării chimioterapiei VAdriaC/IE. Cel mai tânăr grup de vârstă (0-5 ani) a avut o expunere medie mai mare la pegfilgrastim (ASC) (± abatere standard) (47,9 ± 22,5 μg·oră/ml) decât copiii mai mari/adolescenții, cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani și 12 și 21 ani (22,0 ± 13,1 μg·oră/ml și respectiv 29,3 ± 23,2 μg·oră/ml) (vezi pct. 5.1). Cu excepția celui mai tânăr grup de vârstă (0-5 ani), ASC medie la subiecții copii și adolescenți a părut să fie similară cu cea a pacienților adulți cu cancer de sân în stadiul II-IV cu risc crescut cărora li s-a administrat pegfilgrastim 100 μg/kg după finalizarea chimioterapiei cu doxorubicină/docetaxel (vezi pct. 4.8 și 5.1).
5.3. Date preclinice de siguranță
Datele preclinice provenite din studiile convenționale privind toxicitatea după doze repetate au evidențiat efectele farmacologice așteptate, inclusiv creșteri ale numărului de leucocite, hiperplazie mieloidă a măduvei osoase, hematopoieză extramedulară și creșterea în dimensiuni a splinei.
Nu au fost observate efecte adverse la puii femelelor de șobolan gestante cărora li s-a administrat pegfilgrastim subcutanat, dar la iepuri, s-a evidențiat că pegfilgrastimul a cauzat toxicitate embriofetală (pierderea embrionului) la doze cumulative de aproximativ 4 ori mai mari decât doza recomandată la om, ceea ce nu a fost observat atunci când femelele de iepure gestante au fost expusela doza recomandată la om. În studiile la șobolan, s-a evidențiat că pegfilgrastimul poate traversa placenta. Studiile la șobolan au indicat că performanța reproductivă, fertilitatea, ciclurile estrale, zilele dintre împerechere și coitus și supraviețuirea intrauterină nu au fost afectate de pegfilgrastimul administrat subcutanat. Relevanța pentru om a acestor constatări nu este cunoscută.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1. Lista excipienților
Acetat de sodiu*
Sorbitol (E420)
Polisorbat 20
Apă pentru preparate injectabile
*Acetatul de sodiu este format prin titrarea acidului acetic glacial cu hidroxid de sodiu.
6.2. Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, în special cu soluții de clorură de sodiu.
6.3. Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4. Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2°C – 8°C).
Grasustek poate fi păstrat la temperatura camerei (nu mai mare de 30°C) pentru o singură perioadă de timp de maximum 72 ore. Grasustek lăsat la temperatura camerei timp de peste 72 ore trebuie eliminat.
A nu se congela. Expunerea accidentală la temperaturi de îngheț pentru o singură perioadă de sub 24 ore nu afectează în mod advers stabilitatea Grasustek.
A se ține recipientul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
6.5. Natura și conținutul ambalajului
Seringă preumplută (sticlă de tip I), cu un dop din cauciuc (butilic) și un ac din oțel inoxidabil cu gardă automată a acului. Acul prezintă protecție flexibilă, rigidă a acului.
Fiecare seringă preumplută conține pegfilgrastim 6 mg în 0,6 ml de soluție injectabilă.
Mărime de ambalaj de o seringă preumplută cu gardă automată a acului (0,6 ml) și furnizată în ambalaj pentru eliberare conținând o seringă.
6.6. Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Înainte de administrare, soluția de Grasustek trebuie inspectată vizual pentru prezența particulelor.
Doar o soluție care este limpede și incoloră trebuie injectată.
Agitarea excesivă poate agrega pegfilgrastimul, acesta devenind inactiv din punct de vedere biologic.
Lăsați seringa preumplută să atingă temperatura camerei înainte de injectare.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Juta Pharma GmbH,
Gutenbergstr 13,
24941 Flensburg,
Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU/1/19/1375/001
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: 20 iunie 2019
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu .
| SKU | 100024 |
|---|---|
| OTC | Nu |
| EAN | 04260582610028 |
| Brand | LABORMED PHARMA |
| Line | Nici unul |