Ibrance 125 mg x 21 capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

IBRANCE 125 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

IBRANCE 125 mg capsule

Fiecare capsulă conține palbociclib 125 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conține lactoză 93 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

IBRANCE 125 mg capsule

Capsulă opacă cu corp de culoare caramel (inscripționat „PBC 125” cu alb) și capac de culoare caramel (inscripționat cu „Pfizer” cu alb). Lungimea capsulei este de 21,7 ± 0,3 mm

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

IBRANCE este indicat în tratamentul cancerului mamar avansat local sau metastatic pozitiv pentru receptorul pentru hormoni (HR) și negativ pentru receptorul 2 pentru factorul uman de creștere epidermală (HER2): 

- în asociere cu un inhibitor de aromatază

- în asociere cu fulvestrant la femei cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior (vezi pct. 5.1) 

La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH). 

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu IBRANCE trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. 

Doze

Doza recomandată este de palbociclib 125 mg o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1), pentru a cuprinde un ciclu complet de 28 de zile. Tratamentul cu IBRANCE trebuie să fie continuat atâta timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic de la tratament sau până când apare toxicitatea inacceptabilă. 

Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile. Vă rugăm  să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru letrozol. Tratamentul femeilor în pre-/ perimenopauză cu combinaţia palbociclib plus letrozol trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al 

LHRH (vezi pct. 4.4).

Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15, 29 și, ulterior o dată pe lună. Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fulvestrant. 

Înainte de a începe tratamentul cu combinația de palbociclib plus fulvestrant și pe parcursul duratei acestuia, femeile la pre-/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agoniști de LHRH, în conformitate cu practica clinică locală. 

Pacienții trebuie să fie încurajați să își ia doza la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă pacientul are varsături sau omite o doză, nu trebuie luată o doză suplimentară în acea zi. Următoarea doză prescrisă trebuie luată la ora obișnuită. 

Ajustări ale dozei

Se recomandă modificarea dozei de IBRANCE în funcție de profilul de siguranță și de tolerabilitate al fiecărui pacient. 

Controlul unora dintre reacțiile adverse poate necesita întreruperi/întârzieri temporare ale dozei și/sau reducerea dozei sau întreruperea permanentă conform schemelor de reducere a dozei prevăzute în 

Insuficiență renală 

Nu este necesară ajustarea dozei de IBRANCE pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei [CrCl] ≥ 15 ml/minut). Sunt disponibile date insuficiente de la pacienți care necesită hemodializă pentru a oferi orice recomandări privind ajustarea dozei la această grupă de pacienți. (vezi pct. 4.4 și 5.2). 

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea IBRANCE la copii și adolescenți cu vârsta ≤18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

IBRANCE se administrează pe cale orală. Trebuie administrat cu alimente, de preferință o masă, pentru a asigura o expunere uniformă la palbociclib (vezi pct. 5.2). Palbociclib nu trebuie administrat cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5). 

Capsulele de IBRANCE trebuie înghițite întregi (nu trebuie mestecate, sfărâmate sau desfăcute înaintea înghițirii). Nicio capsulă nu trebuie ingerată dacă este sfărâmată, crăpată sau dacă nu este altfel intactă. 

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Utilizarea preparatelor conținând sunătoare (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Femei la pre-/perimenopauză

Ablația ovariană sau supresia cu un agonist de LHRH este obligatorie atunci când se administrează IBRANCE în asociere cu un inhibitor de aromatază la femei la pre-/perimenopauză, din cauza mecanismului de acţiune al inhibitorilor de aromatază. Palbociclib în asociere cu fulvestrant la femei  la pre-/perimenopauză a fost studiat doar în asociere cu un agonist LHRH. 

Boală viscerală critică

Eficacitatea şi siguranţa palbociclib nu au fost studiate la pacienţi cu boală viscerală critică (vezi pct. 5.1). 

Tulburări hematologice

Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4. Trebuie efectuată monitorizarea adecvată (vezi pct. 4.2 și 4.8). 

Infecții

Deoarece IBRANCE are proprietăți mielosupresive, poate predispune pacienții la infecții.

În studiile clinice randomizate, infecțiile au fost raportate cu o rată mai crescută la pacienții tratați cu

IBRANCE comparativ cu pacienții tratați în brațul de comparație corespunzător. Infecțiile de Grad 3 și

Grad 4 au avut loc la 4,5% și, respectiv, 0,7% dintre pacienții tratați cu IBRANCE în orice combinație (vezi pct. 4.8). 

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție și tratați așa cum este corespunzător din punct de vedere medical (vezi pct. 4.2). 

Medicii trebuie să îi avertizeze pe pacienți să raporteze prompt orice episod de febră.

Insuficiență hepatică

IBRANCE se administrează cu precauție pacienților cu insuficiență hepatică moderată sau severă, cu monitorizarea riguroasă a semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2 și 5.2). 

Insuficiență renală

IBRANCE se administrează cu precauție pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă, cu monitorizarea riguroasă a semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2 și 5.2). 

Tratament concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A4

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot conduce la o toxicitate crescută (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A în timpul tratamentului cu palbociclib trebuie evitată. 

Administrarea concomitentă trebuie avută în vedere numai după o evaluare atentă a potențialelor beneficii și riscuri. Dacă administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A nu poate fi  evitată, doza de IBRANCE se reduce la 75 mg o dată pe zi. Atunci când inhibitorul puternic este întrerupt, se creşte doza de IBRANCE (după 3 – 5 timpi de înjumătățire ai inhibitorului) până la doza utilizată anterior inițierii inhibitorului puternic al CYP3A (vezi pct. 4.5). 

Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A poate conduce la o expunere scăzută la palbociclib și, în consecință, la un risc pentru lipsă de eficacitate. Prin urmare, utilizarea concomitentă de palbociclib cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie să fie evitată. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru administrarea concomitentă de palbociclib cu inductori moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.5). 

Femeile aflate la vârsta fertilă sau partenerii lor

Femeile aflate la vârsta fertilă sau partenerii femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească o metodă contraceptivă deosebit de eficientă în timpul tratamentului cu IBRANCE (vezi pct. 4.6). 

Lactoză

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență de lactază Lapp sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament. 

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Palbociclib este metabolizat în principal de CYP3A și de enzima (SULT) sulfotransferază SULT2A1.

In vivo, palbociclib este un inhibitor slab și dependent de timp al CYP3A.

Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii palbociclib

Efectul inhibitorilor CYP3A

Administrarea concomitentă de doze multiple de itraconazol 200 mg cu o doză unică de de palbociclib 125 mg a crescut expunerea totală la palbociclib (ASCinf) și concentrația maximă (Cmax) cu  aproximativ 87% și, respectiv 34%, față de o doză unică de palbociclib 125 mg administrată în monoterapie. 

Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A, inclusiv, dar nu limitat la claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol și grapefruit sau suc de grapefruit trebuie evitată (vezi pct. 4.2 și 4.4). 

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru inhibitori ușori și moderați ai CYP3A.

Efectul inductorilor CYP3A

Administrarea concomitentă de doze multiple de rifampicină 600 mg cu o unică doză de palbociclib 125 mg a scăzut ASCinf și Cmax ale palbociclib cu 85% și, respectiv, 70%, față de o doză unică de palbociclib 125 mg administrat în monoterapie. 

Utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A inclusiv, dar nu limitat la carbamazepină, enzalutamidă, fenitoină, rifampicină și sunătoare trebuie evitată (vezi pct. 4.3 și 4.4). 

Administrarea concomitentă de doze multiple de modafinil 400 mg, un inductor moderat al CYP3A, cu o doză unică de IBRANCE 125 mg a scăzut ASCinf și Cmax ale palbociclib cu 32% și, respectiv, 11%, față de o doză unică de IBRANCE 125 mg administrat în monoterapie. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru inductori moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.4). 

Efectul agenților reducători de acizi

În condiții postprandiale (ingestia unei mese cu conținut moderat de grăsime), administrarea concomitentă de doze multiple din inhibitorul pompei protonice (IPP) rabeprazol cu o doză unică de IBRANCE 125 mg a scăzut Cmax a palbociclib cu 41%, dar a avut un impact limitat asupra ASCinf (scădere de 13%), comparativ cu o doză unică de IBRANCE 125 mg administrat în monoterapie. 

În condiții de repaus alimentar, administrarea concomitentă de doze multiple din inhibitorul pompei protonice (IPP) rabeprazol cu o unică doză de IBRANCE 125 mg a scăzut ASCinf și Cmax ale palbociclib cu 62% și, respectiv, 80%. Prin urmare, IBRANCE trebuie administrat cu alimente, de preferință o masă (vezi pct. 4.2 și 5.2). 

Având în vedere efectul redus asupra pH-ului gastric al antagoniștilor de receptori H2 și al antiacidelor locale comparativ cu IPP, nu este așteptat niciun efect relevant clinic al antagoniștilor de receptori H2  sau al antiacidelor locale asupra expunerii la palbociclib atunci când palbociclib este administrat cu alimente. 

Efectele palbociclib asupra farmacocineticii altor medicamente

Palbociclib este un inhibitor slab și dependent de timp al CYP3A în urma dozei zilnice de 125 mg în starea de echilibru. Administrarea concomitentă de doze multiple de palbociclib cu midazolam a crescut valorile ASCinf și Cmax ale midazolam cu 61% și, respectiv, 37%, comparativ cu administrarea midazolam în monoterapie. 

Poate fi necesară reducerea dozei de substraturi CYP3A sensibile cu un indice terapeutic îngust (de exemplu alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, everolimus, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus și tacrolimus) atunci când sunt administrate concomitent cu IBRANCE, deoarece 

IBRANCE le poate crește expunerea.

Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și letrozol

Datele din partea de evaluare a interacțiunilor medicamentoase dintr-un studiu clinic cu pacienți cu cancer mamar au arătat că nu a existat nicio interacțiune medicamentoasă între palbociclib și letrozol atunci când cele două medicamente au fost administrate concomitent. 

Efectul tamoxifenului asupra expunerii la palbociclib

Datele dintr-un studiu despre interacțiunile medicamentoase cu subiecți sănătoși de sex masculin au arătat că expunerile la palbociclib erau comparabile atunci când o doză unică de palbociclib a fost administrată concomitent cu doze multiple de tamoxifen și atunci când palbociclib a fost administrat în monoterapie. 

Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și fulvestrant

Datele dintr-un studiu clinic cu pacienți cu cancer mamar au arătat că nu au existat interacțiuni medicamentoase relevante între palbociclib și fulvestrant atunci când cele două medicamente au fost administrate concomitent. 

Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și contraceptivele orale

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă între palbociclib și contraceptivele orale (vezi pct. 4.6). 

Studii in vitro cu transportori

Pe baza datelor in vitro, se anticipează că palbociclib va inhiba transportul mediat de glicoproteina intestinală P (gp-P) și de proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP). Prin urmare, administrarea de palbociclib cu medicamente care sunt substrat pentru gp-P (de exemplu digoxin, dabigatran, colchicină) sau BCRP (de exemplu pravastatin, rosuvastatin, sulfasalazină) poate crește efectul terapeutic al acestora și reacțiile adverse. 

Pe baza datelor in vitro, palbociclib poate inhiba absorbția transportorului cationic organic OCT1 și apoi poate crește expunerea la medicamentele substrat pentru acest transportor (de exemplu metformină). 

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția

Femeile aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează acest medicament sau partenerii lor de sex masculin trebuie să folosească metode contraceptive corespunzătoare (de exemplu, contracepția de  barieră dublă) în timpul tratamentului și pentru cel puțin 3 săptămâni (femeile) sau 14 săptămâni  (bărbații) după încheierea tratamentului (vezi pct. 4.5). 

Sarcina

Datele provenite din utilizarea palbociclib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). IBRANCE nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. 

Alăptarea

Nu s-au efectuat studii la om sau animale pentru a evalua efectul palbociclib asupra producției de lapte, a prezenței sale în laptele matern sau efectele sale asupra copilului alăptat la sân. Nu se cunoaște dacă palbociclib se excretă în laptele uman. Pacientele cărora li se administrează palbociclib nu trebuie să alăpteze. 

Fertilitatea

Nu au existat efecte asupra ciclului estral (șobolani femele) sau asupra împerecherii și fertilității la șobolani (masculi sau femele) în studii non-clinice reproductive. Totuşi, nu s-au obținut date clinice despre fertilitate la oameni. Pe baza constatărilor despre organele reproducătoare masculine (degenerarea tubilor seminiferi în testicul, hipospermie epididimală, motilitate și densitate mai scăzută a spermei și secreție prostatică scăzută) în studii non-clinice de siguranță, fertilitatea masculină poate fi compromisă de tratamentul cu palbociclib (vezi pct. 5.3). 

Astfel, bărbații pot lua în considerare conservarea spermei anterior începerii tratamentului cu IBRANCE. 

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

IBRANCE are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, IBRANCE poate cauza oboseală și pacienții trebuie să manifeste precauție atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje. 

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranţă al IBRANCE se bazează pe date cumulate de la 872 pacienţi cărora li s-a administrat palbociclib în asociere cu terapie endocrină (N=527 în asociere cu letrozol şi N=345 în asociere cu fulvestrant), în studii clinice randomizate pentru cancerul mamar avansat sau metastatic  HR-pozitiv, HER2-negativ. 

Cele mai frecvente (≥20%) reacții adverse de orice grad raportate la pacienții cărora li s-a administrat palbociclib în studii clinice randomizate au fost neutropenie, infecții, leucopenie, oboseală, greață, stomatită, anemie, alopecie și diaree. Cele mai frecvente (≥2%) reacții adverse la medicament, de 

Grad ≥ 3, pentru palbociclib au fost neutropenie, leucopenie, anemie, oboseală și infecții.

Reducerile dozei sau modificările dozei din cauza oricărei reacții adverse la medicament au avut loc la 34,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat IBRANCE în studii clinice randomizate, indiferent de combinație. 

Întreruperea permanentă din cauza unei reacții adverse la medicament a avut loc la 4,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat IBRANCE în studii clinice randomizate, indiferent de combinație. 

Tulburări hematologice și limfatice

Neutropeniec

Leucopenie

Anemiee 

Trombocitopenief 

Neutropenie febrilă 

Tulburări metabolice și de nutriție

Scăderea apetitului alimentar 

Tulburări ale sistemului nervos

Disgeuzie 

Tulburări oculare

Vedere încețoșată

Lacrimație crescută 

Ochi uscați

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Epistaxis 

Tulburări gastro-intestinale

Stomatită

Greață 

Diaree 

Vărsături 

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Foarte frecvente

Erupție cutanată tranzitorieh

Alopecie 

Frecvente

Piele uscată

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare 

Foarte frecvente

Oboseală 

Astenie 

Pirexie 

Stomatită include următorii TP: stomatită aftoasă, cheilită, glosită, glosodinie, ulcerații bucale, inflamație a mucoasei, durere bucală, disconfort orofaringian, durere orofaringiană, stomatită.

Erupție cutanată tranzitorie include următorii TP: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată maculopapulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată papulară, dermatită, dermatită acneiformă, erupție cutanată toxică.

AST-aspartat aminotransferază; ALT-alanin aminotransferază; N-număr de pacienți; N/A-nu se aplică.

Notă: Rezultatele de laborator sunt clasificate în conformitate cu gradele de severitate NCI CTCAE versiunea 4.0.

* letrozol sau fulvestrant

Descrierea reacțiilor adverse selectate

În general, neutropenia de orice grad a fost raportată la 703 (80,6%) pacienți cărora li s-a administrat IBRANCE, indiferent de combinație, neutropenia de Grad 3 a fost raportată la 482 (55,3%) pacienți,iar neutropenia de Grad 4 a fost raportată la 88 (10,1%) pacienți (vezi tabelul 4).

Intervalul median până la primul episod de neutropenie de orice grad a fost de 15 zile (12-700 de zile), iar durata mediană a neutropeniei de Grad ≥3 a fost de 7 zile pe parcursul a 3 studii clinice randomizate.

Neutropenia febrilă a fost raportată la 0,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat IBRANCE în combinație cu fulvestrant și la 2,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat palbociclib în combinațiecu letrozol.

Neutropenia febrilă a fost raportată la aproximativ 2% dintre pacienții expuși la IBRANCE pe parcursul programului clinic în general.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii dindomeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemuluinațional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În eventualitatea unei supradoze de palbociclib, se poate produce atât toxicitate gastro-intestinală (de exemplu greață, vărsături), cât și toxicitate hematologică (de exemplu neutropenie) și trebuie asigurate măsuri generale de îngrijire.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază; codul ATC: L01XE33.

Mecanism de acțiune

Palbociclib este un inhibitor înalt selectiv, reversibil, al kinazelor ciclin-dependente (KCD) 4 și 6.

Ciclina D1 și KCD 4/6 se află în aval de multiple căi de semnalizare care conduc la proliferare celulară.

Efecte farmacodinamice

Prin inhibarea KCD 4/6, palbociclib a redus proliferarea celulară prin blocarea progresiei celulelor din faza G1 în faza S a ciclului celular. Testarea palbociclib pe un grup de linii celulare de cancer mamar profilate molecular a arătat o activitate crescută împotriva cancerelor mamare luminale, în special a cancerelor mamare ER-pozitive. În liniile celulare testate, pierderea de retinoblastom (Rb) a fost asociată cu pierderea activităţii palbociclib. Datele clinice disponibile sunt raportate la pct. Eficacitate și siguranță clinică (vezi pct. 5.1). Analizele mecaniciste au arătat că palbociclib în combinație cu agenții antiestrogenici au intensificat reactivarea Rb prin inhibarea fosforilării Rb care a dus la reducerea semnalizării E2F și la oprirea creșterii. Studiile in vivo folosind un model de xenogrefe de cancer mamar ER-pozitive derivate de la pacient (HBCx-34) au demonstrat cum combinația de palbociclib și letrozol a intensificat în continuare inhibarea fosforilării Rb, semnalizării în aval și creșterii tumorale dependente de doză. Studiile care investighează importanţa expresiei Rb pentru activitatea palbociclib în probe tumorale proaspete sunt în curs de desfăşurare.

Electrofiziologie cardiacă

Efectul palbociclib asupra intervalului QT corectat pentru frecvenţă cardiacă (QTc) a fost evaluat utilizând electrocardiograma (ECG) corelată cu timpul evaluând modificarea faţă de valoarea iniţială şi datele farmacocinetice corespunzătoare de la 77 de pacienţi cu cancer mamar avansat. Palbociclib nu a prelungit QTc într-o măsură relevantă clinic pentru doza recomandată de 125 mg zilnic (Schema 3/1).

Eficacitate și siguranță clinică

Studiul randomizat de fază 3 PALOMA-2: IBRANCE în combinație cu letrozol

Eficacitatea palbociclib în combinație cu letrozol comparativ cu letrozol plus placebo a fost evaluată într-un studiu multicentric internațional randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, efectuat la femei cu cancer mamar avansat local sau metastatic ER-pozitiv, HER2-negativ care nu putea fi tratat prin rezecţie sau radioterapie cu intenţie curativă cărora nu li s-a administrat anterior tratament sistemic pentru boala lor în stadiu avansat.

Au fost randomizate în total 666 de femei la postmenopauză, în raport 2:1 către brațul palbociclib plus letrozol sau brațul placebo plus letrozol și au fost stratificate în funcție de localizarea bolii (viscerală sau non-viscerală), intervalul fără boală de la terminarea tratamentului (neo)adjuvant până la recurența bolii (metastaze de novo versus 12 luni și versus >12 luni) și de tipul tratamentelor antineoplazice (neo)adjuvante anterioare (cu tratament hormonal anterior sau fără tratament hormonal anterior). Pacientele cu boală viscerală simptomatică avansată, cu risc, pe termen scurt, de complicaţii care pun viaţa în pericol (incluzând paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfagită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%) nu au fost eligibile pentru înrolarea în studiu.

Pacientele au continuat să primească tratamentul alocat până la progresia obiectivă a bolii, deteriorare simptomatică, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragere a consimțământului, oricare a survenit mai întâi. Trecerea de la un braț de tratament la altul nu a fost permisă.

Caracteristicile demografice și prognostice la momentul inițial au fost echilibrate între brațul palbociclib plus letrozol și brațul placebo plus letrozol. Vârsta mediană a pacientelor înrolate în acest studiu a fost de 62 de ani (interval 28 – 89), 48,3% dintre paciente făcuseră chimioterapie și 56,3% primiseră tratament antihormonal (neo)adjuvant anterior diagnosticului lor de cancer mamar avansat, în timp de 37,2% din paciente nu primiseră niciun tratament sistemic anterior (neo)adjuvant.

Majoritatea pacientelor (97,4%) au avut boală metastatică la momentul inițial, 23,6% din paciente au avut numai boală osoasă și 49,2% din paciente au avut boală viscerală.

Obiectivul primar al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată în concordanță cu Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST) v1.1, așa cum a fost evaluată de către investigator. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus răspunsul obiectiv (RO), răspunsul cu beneficiu clinic (RBC), siguranța și schimbarea în calitatea vieții (QoL).

Studiul și-a îndeplinit obiectivul primar de îmbunătățire a SFP. Rata de risc (RR) observată a fost de 0,576 (IÎ 95%: 0,46 – 0,72) în favoarea palbociclib plus letrozol, cu o valoare p a testului log-rank stratificat (unilateral) <0,000001. SFP mediană pentru pacienții din brațul palbociclib plus letrozol a fost de 24,8 luni (interval de încredere 95% [IÎ]: 22,1-NE) și 14,5 luni (IÎ 95%: 12,9 – 17,1) pentru pacienții din brațul placebo plus letrozol.

Datele de eficacitate din studiul PALOMA-2 sunt rezumate în Tabelul 6, iar curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 1.

O serie de analize SFP de subgrup prespecificate au fost efectuate pe baza factorilor de prognostic și a caracteristicilor de la momentul inițial pentru a investiga consecvența internă a efectului tratamentului.

A fost observată o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea brațului palbociclib plus letrozol la toate subgrupurile individuale de pacienți definite de factorii de stratificare și caracteristicile de la momentul inițial. Acest lucru a fost evident pentru pacienții cu metastaze viscerale (RR de 0,67 [IÎ 95%: 0,50 – 0,89], supraviețuirea fără progresia bolii mediană [SFPm] 19,2 luni versus 12,9 luni) sau fără metastaze viscerale (RR de 0,48 [IÎ 95%: 0,34 – 0,67], SFPm neatinsă [NR] versus 16,8 luni) și pacienți având numai boală osoasă (RR de 0,36 [IÎ 95%: 0,22-0,59], SFPm NR versus 11,2 luni) sau fără boală osoasă (RR de 0,65 [IÎ 95%: 0,51 – 0,84], SFPm 22,2 luni versus 14,5 luni). În mod similar, o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces la brațul palbociclib plus letrozol a fost observat la 512 de paciente a căror tumoră a avut un răspuns pozitiv la testul imunohistochimic (IHC) pentru proteina Rb (RR de 0,531 [IÎ 95%: 0,42-0,68], SFPm 24,2 luni versus 13,7 luni). Reducerea riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea brațului palbociclib plus letrozol nu a fost semnificativă la cele 51 de paciente a căror tumoră a avut un răspuns negativ la testul IHC pentru proteina Rb (RR de 0,675 [IÎ 95%: 0,31-1,48], SFPm NR versus 18,5 luni).

Rezultate adiţionale de eficacitate (RO şi TRT) evaluate în subgrupurile de paciente cu sau fără boală viscerală sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabel 7. Rezultatele de evaluare a eficacităţii în boala viscerală şi non-viscerală din studiul

PALOMA–2 (populația cu intenție de tratament)

Boală viscerală Boală non-viscerală

N=număr de pacienți; IÎ=interval de încredere; RO=răspuns obiectiv pe baza răspunsurilor confirmate și neconfirmate în conformitate cu RECIST 1.1; TRT=timpul până la primul răspuns tumoral.

Studiul randomizat de fază 3 PALOMA-3: IBRANCE în combinație cu fulvestrant

Eficacitatea palbociclib în combinație cu fulvestrant față de fulvestrant plus placebo a fost evaluată într-un studiu multicentric internațional randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, efectuat la femei cu cancer mamar HR-pozitiv, HER2-negativ avansat local care nu putea fi tratat prin rezecţie sau radioterapie cu intenţie curativă sau metastatic, indiferent de starea lor referitoare la menopauză, a căror boală a progresat după tratamentul endocrin anterior în configurație (neo)adjuvantă sau metastatică.

În total, 521 de femei în pre/peri- și postmenopauză care au progresat după sau în interval de 12 luni de la terminarea tratamentului endocrin adjuvant, ori după sau în interval de 1 lună de la tratamentul endocrin anterior pentru boală în stadiu avansat, au fost randomizate 2:1 către palbociclib plus fulvestrant sau placebo plus fulvestrant și stratificate după sensibilitatea dovedită la tratamentul hormonal anterior, starea referitoare la menopauză la intrarea în studiu (pre-/peri- versus postmenopauză) și prezența metastazelor viscerale. Femeile la pre-/peri-/menopauză au primitagonistul LHRH goserelin. Pacientele cu boală viscerală simptomatică avansată/metastatică, cu risc,pe termen scurt, de complicaţii care pun viaţa în pericol (incluzând paciente cu efuziuni masiv necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfagită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%) nu au fost eligibile pentru înrolarea în studiu.

Pacientele au continuat să primească tratamentul alocat până la progresia obiectivă a bolii, deteriorare simptomatică, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragere a consimțământului, oricare a survenit mai întâi. Trecerea de la un braț de tratament la altul nu a fost permisă.

Caracteristicile demografice și prognostice la momentul inițial au fost echilibrate între brațul palbociclib plus fulvestrant și brațul placebo plus fulvestrant. Vârsta mediană a pacientelor înrolate în acest studiu a fost de 57 de ani (interval 29 – 88). În fiecare braț de tratament majoritatea pacientelor au fost caucaziene, au avut o sensibilitate dovedită la tratamentul hormonal anterior și erau în postmenopauză. Aproximativ 20% dintre paciente erau în pre-/perimenopauză. Toate pacientele au primit tratament sistemic anterior și majoritatea pacientelor din fiecare braț de tratament a primit un regim anterior de chimioterapie pentru diagnosticul lor primar. Mai mult de jumătate (62%) au avut un SP ECOG de 0, 60% au avut metastaze viscerale și 60% au primit mai mult de 1 regim hormonal anterior pentru diagnosticul lor primar.

Obiectivul primar al studiului a fost SFP evaluată de investigator, în conformitate cu RECIST 1.1.

Analizele SFP de susținere s-au bazat pe o evaluare radiologică centrală independentă. Obiectivele secundare au inclus RO, RBC, SG, siguranța și criteriul compus al intervalului de timp până la deteriorare (ITD) pentru durere.

Studiul și-a atins obiectivul primar de a prelungi SFP evaluată de investigator la analiza intermediară realizată la 82% din evenimentele SFP planificate; rezultatele au intersectat limita de eficacitate prespecificată Haybittle-Peto (α=0,00135), demonstrând o prelungire semnificativă statistic a SFP și un efect semnificativ clinic al tratamentului.

O actualizare mai matură a datelor de eficacitate este raportată în Tabelul 8.

Tabelul 8 - Rezultate de eficacitate – PALOMA-3 (Evaluarea investigatorului, populație cu intenție de tratament)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.

A fost observată o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces la brațul palbociclib plus fulvestrant la toate subgrupurile individuale de pacienți definite de factorii de stratificare și caracteristicile de la momentul inițial. Aceasta a fost evidentă pentru femeile la pre-/perimenopauză RR de 0,46 [ÎI 95%: 0,28 – 0,75]) și la femeile în postmenopauză (RR de 0,52 [ÎI 95%: 0,40 – 0,66]) și la pacientele cu localizare viscerală a bolii metastatice (RR de 0,50 [ÎI 95%: 0,38 – 0,65]) și cu localizare non-viscerală a bolii metastatice (RR de 0,48 [ÎI 95%: 0,33 – 0,71]). Au fost de asemenea observate beneficii indiferent de liniile de tratament anterior în configurația metastatică, fie 0 (RR de 0,59 [ÎI 95%: 0,37 – 0,93]), 1 (RR de 0,46 [ÎI 95%: 0,32 – 0,64]), 2 (RR de 0,48 [ÎI 95%: 0,30 – 0,76]), sau ≥ 3 linii (RR de 0,59 [ÎI 95%: 0,28 – 1,22]). 

N=număr de pacienți; IÎ=interval de încredere; RO=răspuns obiectiv pe baza răspunsurilor confirmate și neconfirmate în conformitate cu RECIST 1.1; TRT=timpul până la primul răspuns tumoral.

Simptomele raportate de pacienți au fost evaluate utilizând chestionarul privind calitatea vieții (QLQ)- C30 de la Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului (EORTC) și modulul său pentru cancerul mamar (EORTC QLQ-BR23). În total, 335 de paciente din brațul de tratament cu palbociclib plus fulvestrant și 166 de paciente din brațul de tratament cu fulvestrant în monoterapie au completat chestionarul la momentul inițial și la cel puțin o vizită ulterioară momentului inițial.

Probabilitate de supraviețuire fără progresia bolii (%)

Număr de pacien Timp (luni) ți cu risc palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant

Intervalul de timp până la deteriorare a fost prestabilit ca intervalul de timp între momentul inițial și prima creștere cu ≥10 puncte față de momentul inițial a punctajelor cu privire la simptomul durere.

Adăugarea palbociclib la fulvestrant a dus la ameliorarea simptomelor prin întârzierea semnificativă a intervalul de timp până la deteriorare pentru durere comparativ cu placebo plus fulvestrant (mediana 8,0 luni versus 2,8 luni; RR = 0,64 [IÎ 95% 0,49 - 0,85]; p <0,001).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu IBRANCE la toate subgrupurile de copii și adolescenți în tratament pentru cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica palbociclib a fost caracterizată la pacienți cu tumori solide, inclusiv cancer mamar în stadiu avansat, și la voluntari sănătoși.

Absorbție

Media Cmax pentru palbociclib este observată în general între 6 și 12 ore după administrarea orală.

Biodisponibilitatea medie absolută a palbociclib după o doză orală de 125 mg este de 46%. În intervalul de doze de la 25 mg la 225 mg, aria de sub curbă (ASC) și Cmax cresc în general proporțional cu doza. Starea de echilibru a fost atinsă în decurs de 8 zile ca urmare a dozelor repetate o dată pe zi.

Cu administrarea repetată o dată pe zi, palbociclib se acumulează cu o rată mediană de acumulare de 2,4 (interval 1,5 – 4,2).

Efectul alimentelor

Absorbția și expunerea palbociclib au fost foarte scăzute la aproximativ 13% din populația aflată în condiții de repaus alimentar. Ingestia de alimente a crescut expunerea la palbociclib în acest mic subgrup de populație, dar nu a modificat expunerea la palbociclib la restul populației într-o măsură relevantă clinic. Comparativ cu palbociclib administrat în condiții de repaus alimentar nocturn, ASCinf și Cmax ale palbociclib au crescut cu 21% și 38% atunci când a fost administrat cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi, cu 12% și 27% atunci când a fost administrat cu alimente cu conținut scăzut degrăsimi și cu 13% și 24% împreună cu alimente cu conținut moderat de grăsimi, când fiecare dintre acestea au fost oferite cu 1 oră înainte și 2 ore după doza de palbociclib. În plus, ingestia de alimente a redus semnificativ variabilitatea expunerii la palbociclib între subiecți și la același subiect. Pe baza acestor rezultate, palbociclib trebuie luat cu alimente (vezi pct. 4.2).

Distribuție

Legarea palbociclib de proteinele plasmatice umane in vitro a fost de ~85%, indiferent de concentrație.

Fracția medie nelegată (fu) de palbociclib în plasma umană in vivo a crescut treptat odată cu deteriorarea funcției hepatice. Nu a existat nicio tendință evidentă privind fu medie de palbociclib în plasma umană in vivo odată cu deteriorarea funcției renale. In vitro, captarea palbociclib în hepatocitele umane a avut loc, în principal, prin difuziune pasivă. Palbociclib nu este un substrat

pentru OATP1B1 sau OATP1B3.

Metabolizare

Studiile in vitro și in vivo indică faptul că palbociclib suferă o metabolizare hepatică extensivă la om.

În urma administrării orale a unei doze unice de 125 mg de [14C]palbociclib la om, căile metabolice primare majore pentru palbociclib au implicat oxidarea și sulfonarea, acilarea și glucuronidarea contribuind în calitate de căi minore. Palbociclib a fost principala entitate circulantă plasmatică derivată din medicament.

Majoritatea materialului a fost excretat ca metaboliți. În materiile fecale, palbociclib conjugat cu acid sulfamic a fost principalul component legat de medicament, reprezentând 25,8% din doza administrată. Studiile in vitro cu hepatocite umane, enzimele hepatice din citosol și fracțiunile S9, precum și sulfotransferaza recombinantă (SULT) au indicat că CYP3A și SULT2A1 sunt în principal implicate în metabolizarea palbociclib.

Eliminare

Media geometrică a clearance-ului oral aparent (Cl/F) al palbociclib a fost de 63 l/h, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 28,8 ore la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat. La 6 subiecți sănătoși de sex masculin cărora li s-a administrat o doză orală unică de[14C]palbociclib, o mediană de 92% din totalul dozei radioactive administrate a fost recuperată în15 zile; calea principală de excreție (74% din doză) a fost prin materiile fecale, cu 17% din dozărecuperată din urină. Excreția de palbociclib nemodificat în materiile fecale și urină a fost de 2% și,

respectiv, 7% din doza administrată.

In vitro, palbociclib nu este un inhibitor al CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 și 2D6, și nu este un inductor al CYP1A2, 2B6, 2C8 și 3A4 la concentrațiile relevante clinic.

Evaluările in vitro indică faptul că palbociclib are potențial scăzut de a inhiba activitățile transportorului anionic organic (TAO)1, TAO3, ale transportorului cationic organic (TCO)2, ale polipeptidului transportor al anionilor organici (PTAO)1B1, PTAO1B3 și ale pompei de export a sărurilor biliare (BSEP) la concentrațiile relevante clinic.

Grupe speciale de pacienți

Vârstă, sex și greutate corporală

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale la 183 pacienți cu cancer (50 de pacienți de sex masculin și 133 de pacienți de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 22 şi 89 de ani, și greutatea corporală variind de la 38 la 123 kg), sexul nu a avut niciun efect asupra expunerii la palbociclib, iar vârsta și greutatea corporală nu au avut niciun efect clinic important asupra expunerii la palbociclib.

Copii și adolescenți

Farmacocinetica palbociclib nu a fost evaluată la pacienții cu vârsta 18 ani.

Insuficiență hepatică

Datele dintr-un studiu farmacocinetic la subiecți cu grade diferite ale funcției hepatice indică faptul că expunerea la palbociclib liber (ASCinf neconjugat) a scăzut cu 17% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa Child-Pugh A) și a crescut cu 34% și 77% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Clasa Child-Pugh B), respectiv severă (Clasa Child-Pugh C) față de subiecții cu funcție hepatică normală. Expunerea maximă la palbociclib liber (Cmax neconjugat) a crescut cu 7%, 38% și 72% pentru insuficiența hepatică ușoară, moderată și respectiv severă față de subiecții cu funcție hepatică normală. În plus, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale care a inclus 183 de pacienți cu cancer avansat, în care 40 de pacienți aveau insuficiență hepatică ușoară pe baza clasificării Institutului

Național de Cancer (INC) (bilirubina totală ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN) și aspartat aminotransferaza (AST) > LSVN sau bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 × LSVN și orice AST),insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii palbociclib.

Insuficiență renală

Datele dintr-un studiu farmacocinetic la subiecți cu grade diferite ale funcției renale indică faptul că expunerea totală la palbociclib (ASCinf) a crescut cu 39%, 42% și 31% la subiecții cu insuficiență renală ușoară (60 ml/minut ≤ CrCl < 90 ml/minut), moderată (30 ml/minut ≤ CrCl < 60 ml/minut) și respectiv severă (CrCl < 30 ml/minut) față de subiecții cu funcție renală normală (CrCl ≥ 90 ml/minut). Expunerea maximă la palbociclib (Cmax) a crescut cu 17%, 12% și 15% pentru insuficiența renală ușoară, moderată și respectiv severă față de subiecții cu funcție renală normală. În plus, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale care a inclus 183 de pacienți cu cancer avansat în care 73 de pacienți aveau insuficiență renală ușoară și 29 de pacienți aveau insuficiență renală moderată, insuficiența renală ușoară și moderată nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii palbociclib. Farmacocinetica palbociclib nu a fost studiată la pacienții care necesită hemodializă.

Rasă

Într-un studiu de farmacocinetică pe voluntari sănătoși, valorile ASCinf și Cmax pentru palbociclib au fost cu 30% și respectiv 35% mai mari la subiecții japonezi comparativ cu subiecții non-asiatici după o singură doză orală. Totuși, această descoperire nu a fost reprodusă în mod sistematic în cadrul studiilor ulterioare cu pacienții cu cancer mamar japonezi sau asiatici, după doze multiple. Pe baza analizei datelor cumulative de farmacocinetică, siguranță și eficacitate în cadrul populațiilor asiatice și nonasiatice, nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei pentru pacienții de rasă asiatică.

5.3 Date preclinice de siguranță

Constatările principale despre organul țintă cu relevanță potențială pentru oameni au inclus efecte asupra organelor hematolimfopoietice și organelor reproducătoare masculine la șobolan și câine în studii cu o durată de până la 39 de săptămâni. Efectele asupra metabolismului glucozei au fost asociate cu constatări la nivelul pancreasului și efecte secundare asupra ochiului, dinților, rinichiului și țesutului adipos în studii cu o durată ≥ 15 săptămâni, numai la șobolan și modificări osoase au fost observate numai la șobolan ca urmare a 27 de săptămâni de dozaj. Aceste toxicități sistemice au fost observate în general la expuneri relevante clinic pe baza ASC. În plus, au fost identificate efecte cardiovasculare (prelungirea intervalului QTc, ritm cardiac scăzut și interval RR crescut și tensiune arterială sistolică crescută) la câine telemăsurați, la de ≥ 4 ori expunerea clinică umană bazată pe Cmax.

Reversibilitatea efectelor asupra homeostaziei glucozei, pancreasului, ochiului, rinichiului și osului nu a fost stabilită în urma unei perioade fără dozaj de 12 săptămâni; pe de altă parte, a fost observată inversarea parțială până la completă a efectelor asupra sistemelor hematolimfopoietic și reproducător masculin, asupra dinților și a țesutului adipos.

Carcinogenitate

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu palbociclib.

Genotoxicitate

Palbociclib nu a fost mutagen într-un test de mutație inversă bacteriană (Ames) și nu a indus aberații cromozomiale structurale în testul in vitro pentru aberații cromozomiale ale limfocitelor umane.

Palbociclib a indus micronuclei printr-un mecanism aneugenic la celule ovariene de hamster chinezesc in vitro și în măduva osoasă a șobolanilor masculi la doze ≥ 100 mg/kg/zi. Expunerea animalelor la nivelul fără efecte adverse observabile pentru aneugenicitate a fost de aproximativ 7 ori expunerea clinică umană bazată pe ASC.

Afectarea fertilității

Palbociclib nu a afectat împerecherea sau fertilitatea la șobolanii femele în nicio doză testată până la 300 mg/kg/zi (aproximativ de 3 ori expunerea clinică umană bazată pe ASC) și nu au fost observate efecte adverse în țesuturile reproducătoare feminine în studii de toxicitate cu doză repetată până la 300 mg/kg/zi la șobolan și 3 mg/kg/zi la câine (aproximativ de 5 și, respectiv, 3 ori expunerea clinică umană bazată pe ASC).

Se consideră că palbociclib are potențial de a deteriora funcția de reproducere și fertilitatea la bărbați pe baza constatărilor non-clinice la șobolan și câine. Constatările legate de palbociclib în testicul, epididim, prostată și veziculele seminale au inclus greutate scăzută a organului, atrofie sau degenerare, hipospermie, detritus celular intratubular, motilitate și densitate mai scăzută a spermei și secreție scăzută. Aceste constatări au fost observate la șobolan și/sau la câine la expuneri de  7 ori sau subterapeutice comparativ cu expunerea clinică umană bazată pe ASC, respectiv. Reversibilitatea parțială a efectelor asupra organelor reproducătoare masculine a fost observată la șobolan și câine după o perioadă fără doze de 4 și respectiv 12 săptămâni. În ciuda acestor constatări la nivelul organelor reproducătoare masculine, nu a existat niciun efect asupra împerecherii sau fertilității la șobolanii masculi la niveluri de expunere proiectate de 13 ori față de expunerea clinică umană bazatăpe ASC.

Toxicitate asupra dezvoltării

Palbociclib este un inhibitor reversibil al kinazelor ciclin-dependente 4 și 6 care sunt implicate în reglarea ciclului celular. Prin urmare, ar putea prezenta un risc de afectare fetală dacă este folosit în timpul sarcinii. Palbociclib a fost fetotoxic la animalele gestante. A fost observată o incidență crescută a variației scheletice (incidență crescută a unei coaste prezente la cea de-a șaptea vertebră cervicală) la ≥ 100 mg/kg/zi la șobolan. Au fost observate greutăți corporale fetale scăzute la doza toxică maternă de 300 mg/kg/zi la șobolan (de 3 ori expunerea clinică umană bazată pe ASC) și o incidență crescută a variațiilor scheletice, inclusiv falange mici la membrele anterioare, la doza toxică maternă de 20 mg/kg/zi la iepuri (de 4 ori expunerea clinică umană bazată pe ASC). Expunerea fetală reală și transferul transplacentar nu au fost examinate.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Amidonglicolat de sodiu tip A

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Învelișul capsulei

Gelatină

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Cerneală pentru inscripționare

Șelac

Dioxid de titan (E171)

Hidroxid de amoniu (soluţie 28%)

Propilenglicol

Simeticonă

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

22

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al conținând 7 capsule (o capsulă pe lăcaş). Fiecare cutie conţine

21 capsule (cutie cu 3 blistere) sau 63 capsule (cutie cu 9 blistere).

Flacoane din PEÎD cu capac din PP ce conțin 21 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

IBRANCE 75 mg capsule

EU/1/16/1147/001

EU/1/16/1147/002

EU/1/16/1147/007

IBRANCE 100 mg capsule

EU/1/16/1147/003

EU/1/16/1147/004

EU/1/16/1147/008

IBRANCE 125 mg capsule

EU/1/16/1147/005

EU/1/16/1147/006

EU/1/16/1147/009

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 09 noiembrie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.