Inflectra 100mg x 1 flacon cu pulbere pentru concentrat pentru solutie perfuzabila

Indicații

Poliartrită reumatoidă 

Inflectra, în asociere cu metotrexatul, este indicat pentru diminuarea semnelor şi simptomelor, precum şi îmbunătăţirea stării fizice la: 

- pacienţi adulţi care prezintă boala în formă activă, în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (DMARDs), inclusiv metotrexat. 

- pacienţi adulţi cu boală severă, activă şi progresivă, netrataţi anterior cu metotrexat sau alte DMARDs. 

La aceste grupuri de pacienţi, s-a demonstrat prin determinări radiografice o reducere a vitezei de progresie a leziunilor articulare. 

Boala Crohn la adulţi Inflectra este indicat pentru: 

- tratamentul bolii Crohn activă moderată până la severă, la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic în pofida efectuării unei cure terapeutice complete şi adecvate cu un corticosteroid şi/sau un imunosupresor; sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii. 

- tratamentul bolii Crohn active, fistulizate, la pacienţi adulţi care nu au prezentat răspuns terapeutic în pofida efectuării unei cure terapeutice complete şi adecvate cu tratament convenţional (inclusiv antibiotice, drenaj şi terapie imunosupresoare). 

Boala Crohn la copii şi adolescenţi 

Inflectra este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, severe la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, care nu au prezentat răspuns la terapia convenţională cu corticosteroid administrat în asociere cu un imunomodulator şi la terapia nutriţională primară; sau care prezintă o intoleranţă, sau le sunt contraindicate aceste terapii. Infliximab a fost studiat doar în administrare concomitentă cu terapie imunosupresoare convenţională. 

Colita ulcerativă 

Inflectra este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active moderate până la severă la pacienţi adulţi care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la terapia convenţională care include corticosteroizi şi 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care nu tolerează sau prezintă contraindicaţii pentru astfel de terapii. 

Colita ulcerativă la copii şi adolescenţi 

Inflectra este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active severe la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani, care au prezentat răspuns inadecvat la terapia convenţională care include corticosteroizi şi 6-MP sau AZA, sau care prezintă intoleranţă sau contraindicaţii medicale pentru astfel de tratamente. 

Spondilita anchilozantă 

Inflectra este indicat pentru tratamentul spondilitei anchilozante active, severe la pacienţi adulţi care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la terapia convenţională.Artrita psoriazică 

Inflectra este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active şi progresive la pacienţi adulţi în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea DMARDs. 

Inflectra trebuie administrat: 

- în asociere cu metotrexat sau în monoterapie la pacienţi care prezintă intoleranţă la metotrexat sau la care este contraindicată administrarea metotrexatului.  

S-a demonstrat că infliximab ameliorează funcţia fizică la pacienţii cu artrită psoriazică şi reduce rata de progresie a afectării articulaţiilor periferice după cum o demonstrează examenul radiologic la pacienţii cu subtipurile articulare simetrice ale bolii (vezi pct. 5.1).Psoriazis

Inflectra este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienţi adulţi care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicaţie sau nu tolerează alte terapii sistemice inclusiv pe cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1). 

Dozaj

Tratamentul cu Inflectra trebuie iniţiat şi supravegheat de către medici specializaţi, cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea poliartritei reumatoide, bolilor inflamatorii intestinale, spondilitei anchilozante, artritei psoriazice sau psoriazisului. Inflectra trebuie administrat intravenos. Perfuziile cu Inflectra trebuie administrate de către profesionişti din domeniul sănătăţii calificaţi, instruit pentru a detecta orice probleme legate de perfuzii. Pacienţii trataţi cu Inflectra trebuie să primească prospectul şi Cardul Special de Alertare. 

Pe durata tratamentului cu Inflectra, alte terapii concomitente, de exemplu cele cu corticosteroizi şi imunosupresoare trebuie optimizate.Doze 

Adulţi (cu vârsta ≥ 18 ani)Poliartrita reumatoidă 

Doza recomandată este de 3 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de doze suplimentare de perfuzie de 3 mg/kg, la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi o dată la 8 săptămâni.  

Inflectra trebuie administrat concomitent cu metotrexatul. 

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în decurs de 12 săptămâni de tratament. Dacă un pacient prezintă un răspuns inadecvat sau nu mai răspunde după această perioadă, trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei cu aproximativ 1,5 mg/kg, până la maxim 7,5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni. Alternativ, poate fi luată în considerare administrarea unei doze de 3 mg/kg la intervale de 4 săptămâni. Dacă se obţine un răspuns adecvat, pacienţii trebuie să continue cu aceeaşi doză sau cu aceeaşi frecvenţă de administrare a dozelor. Continuarea terapiei trebuie reevaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 12 săptămâni de tratament sau după ajustarea dozei. 

Boala Crohn activă, moderată până la severă  

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de o perfuzie suplimentară a câte 5 mg/kg la 2 săptămâni după prima perfuzie. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 2 doze, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. Datele disponibile în prezent nu susţin continuarea tratamentului cu infliximab la pacienţii care nu răspund în 6 săptămâni după perfuzia iniţială. 

La pacienţii care prezintă răspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt: 

Întreţinere: Perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg la 6 săptămâni după doza iniţială, urmate de perfuzii la fiecare 8 săptămâni sau 

Readministrare: Perfuzie a câte 5 mg/kg dacă semnele şi simptomele de boală reapar. 

Deşi datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacienţii care au răspuns iniţial la doza de 5 mg/kg, dar la care ulterior a dispărut răspunsul, indică faptul că unii pacienţi pot prezenta din nou răspuns la creşterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei.Boala Crohn activă, fistulizată  

Doza recomandată este de 5 mg/kg, sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg, la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după administrarea acestor 3 doze, nu trebuie administrat în continuare tratament cu infliximab. 

La pacienţii care prezintă răspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt: 

Întreţinere: Perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni sau 

Readministrare: Perfuzie cu 5 mg/kg dacă semnele şi simptomele de boală reapar, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni. 

Deşi datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacienţii care au răspuns iniţial la doza de 5 mg/kg, dar la care ulterior a dispărut răspunsul, indică faptul că unii pacienţi pot prezenta din nou răspuns la creşterea dozei. Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei.  

În boala Crohn, experienţa privind readministrarea, în cazul reapariţiei semnelor şi simptomelor de boală, este limitată, iar datele comparative referitoare la raportul beneficiu/risc al strategiilor alternative de continuare a tratamentului sunt insuficiente. 

Colita ulcerativă 

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. 

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în 14 săptămâni de tratament, adică după 3 doze. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în această perioadă. 

Spondilita anchilozantă

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 6 sau 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic în 6 săptămâni (adică după administrarea a 2 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab. 

Artrita psoriazică 

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni.Psoriazis 

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie şi apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu infliximab.Readministrarea în cazul bolii Crohn şi al poliartritei reumatoide 

Dacă semnele şi simptomele bolii reapar, infliximab poate fi readministrat în decurs de 16 săptămâni după ultima perfuzie. În studiile clinice, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au fost mai puţin frecvente şi au apărut după intervale libere de administrare a infliximab de mai puţin de 1 an (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Siguranţa şi eficacitatea readministrării infliximab după un interval liber de peste 16 săptămâni nu au fost stabilite. Aceasta se referă atât la pacienţii cu boală Crohn, cât şi la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.Readministrarea în cazul colitei ulcerative

Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 8 săptămâni nu au fost stabilite.

Readministrarea în cazul spondilitei anchilozante 

Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 6 – 8 săptămâni nu au fost stabilite . 

Readministrarea în cazul artritei psoriazice 

Siguranţa şi eficacitatea readministrării, altfel decât la fiecare 8 săptămâni nu au fost stabilite. 

Readministrarea în cazul psoriazisului 

Experienţa limitată privind retratamentul cu o doză unică de infliximab în caz de psoriazis, după un interval de 20 săptămâni, sugerează o eficacitate scăzută şi o incidenţă crescută a reacţiilor la perfuzie, uşoare până la moderate, comparativ cu regimul iniţial de inducţie. 

Experienţa limitată obţinută din retratamentul pacienţilor cu un regim de administrare de re-inducţie, ca urmare a episoadelor de acutizare a bolii, sugerează o incidenţă mai mare a reacţiilor la perfuzie, inclusiv a celor grave, comparativ cu tratamentul de întreţinere de 8 săptămâni. 

Readministrarea în diferite indicaţii 

În cazul în care tratamentul de întreţinere este întrerupt şi este necesară reînceperea tratamentului, nu este recomandată utilizarea unui regim de re-inducţie. În această situaţie, tratamentul cu Inflectra va fi reiniţiat sub formă de doză unică, urmată de dozele de întreţinere recomandate, descrise mai sus. 

Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani): 

Nu s-au efectuat studii specifice cu Inflectra la pacienţi vârstnici. În studiile clinice nu au fost observate diferenţe majore ale clearance-ului sau volumului de distribuţie, datorate vârstei. Nu sunt necesare ajustări ale dozei. Pentru informaţii suplimentare cu privire la siguranţa utilizării Inflectra la pacienţii vârstnici. 

Insuficienţă renală şi/sau hepatică: 

Inflectra nu a fost studiat la aceste grupe de pacienţi. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele. 

Copii şi adolescenţiBoala Crohn (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) 

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de două perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg, la intervale de 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile nu susţin continuarea administrării de infliximab la copiii şi adolescenţii care nu au răspuns la tratament în primele 10 săptămâni. 

Pentru a menţine beneficiile clinice, unii pacienţi pot necesita un interval mai scurt între administrări, în timp ce în cazul altor pacienţi un interval mai lung între administrări poate fi suficient. Pacienţii care au avut intervalul dintre doze mai scurt de 8 săptămâni pot prezenta un risc crescut de reacţii adverse. Continuarea tratamentului cu un interval mai scurt între administrări trebuie fie evaluată cu atenţie la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic suplimentar după o modificare a intervalului dintre administrări. 

Siguranţa şi eficacitatea Inflectra la copii cu vârsta sub 6 ani cu boală Crohn nu au fost studiate. Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la punctul 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu vârstă sub 6 ani. 

Colită ulcerativă (vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) 

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă urmată de perfuzii suplimentare cu doze a câte 5 mg/kg la 2 şi 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile nu susţin continuarea tratamentului cu infliximab la copiii şi adolescenţii care nu au răspuns în primele 8 săptămâni de tratament.  

Siguranţa şi eficacitatea Inflectra la copii cu vârsta sub 6 ani cu colită ulcerativă nu au fost studiate. 

Psoriazis 

Siguranţa şi eficacitatea Inflectra la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicația de psoriazis nu au fost încă stabilite. 

Artrită idiopatică juvenilă, artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă 

Siguranţa şi eficacitatea Inflectra la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicații de artrită idiopatică juvenilă, artrită psoriazică şi spondilită anchilozantă nu au fost încă stabilite. 

Artrită reumatoidă juvenilă 

Siguranţa şi eficacitatea Inflectra la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicația de artrită reumatoidă juvenilă nu au fost încă stabilite.  

Insuficiență renală şi/sau hepatică: 

Inflectra nu a fost studiat la aceste grupe de pacienţi. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.2).Mod de administrare 

Inflectra trebuie administrat intravenos timp de 2 ore. Toţi pacienţii cărora li s-a administrat Inflectra trebuie ţinuţi sub observaţie timp de cel puţin 1-2 ore după perfuzie, pentru a se observa reacţiile adverse acute legate de perfuzie. Echipamentele pentru intervenţie de urgenţă, cum sunt adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii şi aparatura pentru intubare, trebuie să fie disponibile. Pacienţii pot fi trataţi anterior, de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon şi/sau paracetamol şi viteza perfuziei poate fi încetinită pentru a scădea riscul de apariţie a unor reacţii adverse legate de perfuzie în special dacă acestea au apărut anterior. 

Scurtarea duratei de perfuzie la adulţi 

La pacienţii atent selectaţi, care au tolerat cel puţin 3 perfuzii iniţiale cu Inflectra cu durată de 2 ore (faza de inducţie) şi la care se administrează tratament de întreţinere, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor următoare într-o perioadă cu durată de până la 1 oră, dar nu mai puţin. Dacă, în asociere cu scurtarea perioadei de perfuzie, apare o reacţie legată de perfuzie, se poate lua în considerare o viteză mai mică de perfuzie pentru perfuziile ulterioare dacă tratamentul trebuie continuat. Scurtarea perioadei de perfuzie la doze > 6 mg/kg nu a fost studiată (vezi pct. 4.8). 

Pentru instrucţiuni privind prepararea şi administrarea. 

Contraindicații 

Pacienţi cu antecedente de hipersensibilitate la infliximab, la alte proteine murine sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi. 

Pacienţi cu tuberculoză sau alte infecţii severe cum ar fi sepsis, abcese şi infecţii cu germeni oportunişti. 

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă moderată sau severă (clasa III/IV NYHA). 

Atenționări 

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, marca înregistrată şi numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate clar (sau menţionate) în dosarul pacientului.Reacţii legate de perfuzie şi hipersensibilitatea 

Administrarea de infliximab s-a asociat cu apariţia unor reacţii adverse acute legate de perfuzie, inclusiv şoc anafilactic şi reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat.

Reacţiile adverse acute legate de perfuzie, inclusiv reacţii anafilactice, pot să apară în timpul (în decurs de câteva secunde) sau în decurs de câteva ore după administrarea perfuziei. Dacă apar reacţii adverse acute legate de perfuzie, aceasta trebuie întreruptă imediat. Echipamentul de intervenţie de urgenţă, cum ar fi adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii şi aparatură pentru intubare, trebuie să fie disponibile. Pentru a preveni apariţia efectelor uşoare şi tranzitorii, pacienţii pot fi trataţi anterior cu antihistaminice, hidrocortizon şi/sau paracetamol.  

Pot să apară anticorpi la infliximab şi apariţia lor s-a asociat cu o creştere a frecvenţei reacţiilor legate de perfuzie. Un procent mic de reacţii legate de perfuzie a fost reprezentat de reacţii alergice grave. 

De asemenea, s-a observat şi o asociere între apariţia anticorpilor la infliximab şi scăderea duratei răspunsului terapeutic. Administrarea concomitentă de imunomodulatoare s-a asociat cu o incidenţă mai mică de apariţie a anticorpilor la infliximab şi cu reducerea frecvenţei reacţiilor legate de perfuzie. Efectul terapiei concomitente cu imunomodulatoare a fost mai evident la pacienţii trataţi episodic decât la pacienţii cărora li se administrează tratament de întreţinere. Pacienţii care întrerup tratamentul cu imunosupresoare înainte sau în timpul tratamentului cu infliximab prezintă un risc mai mare de apariţie a acestor anticorpi. Anticorpii la infliximab nu pot fi detectaţi întotdeauna în probele de ser. Dacă apar reacţii grave, trebuie să se administreze tratament simptomatic, iar administrarea ulterioară a perfuziilor cu Inflectra trebuie întreruptă. 

În studiile clinice s-au raportat reacţii de hipersensibilitate de tip întârziat. Datele disponibile sugerează un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii de tip întârziat odată cu creşterea intervalului liber dintre administrările Inflectra. Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului dacă apare orice eveniment advers de tip întârziat. Dacă pacienţilor li se readministrează tratament după o perioadă îndelungată de întrerupere, aceştia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se observa apariţia eventualelor semne şi simptome ale hipersensibilităţii de tip întârziat. 

Infecţii 

Pacienţii trebuie monitorizaţi strict în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor, inclusiv a tuberculozei înainte, în timpul şi după tratamentul cu Inflectra. Deoarece eliminarea infliximabului poate să dureze până la 6 luni, monitorizarea trebuie continuată de-a lungul acestei perioade. În plus, tratamentul cu Inflectra nu trebuie continuat dacă pacientul prezintă o infecţie severă sau sepsis. 

Utilizarea Inflectra la pacienţii cu infecţii cronice sau cu antecedente de infecţii recurente, inclusiv cu terapie imunosupresoare concomitentă, trebuie să se facă cu precauţie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să evite în mod adecvat expunerea la factorii de risc potenţiali pentru apariţia infecţiilor. 

Factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) este un mediator al inflamaţiei şi modulează răspunsul imunitar celular. Date experimentale arată că TNFα este esenţial pentru combaterea infecţiilor intracelulare. Experienţa clinică arată că apărarea gazdei împotriva infecţiilor este compromisă la unii pacienţi trataţi cu infliximab. 

Trebuie menţionat că supresia TNFα poate masca simptome ale infecţiei cum ar fi febra. Recunoaşterea precoce a prezenţei clinice atipice a infecţiilor grave şi a prezenţei clinice tipice a infecţiilor rare şi neobişnuite, este de extremă importanţă pentru a reduce la minim întârzierile de diagnostic şi tratament. 

Pacienţii care iau tratament cu blocante ale TNF sunt mai susceptibili la apariţia infecţiilor grave. 

La pacienţii trataţi cu infliximab s-a raportat apariţia tuberculozei, infecţiilor bacteriene, inclusiv a sepsisului şi pneumoniei, a infecţiilor fungice invazive, virale şi a altor infecţii cu germeni oportunişti. Unele dintre aceste infecţii au evoluat cu deces; cele mai frecvente infecţii oportuniste raportate, cu o rată a mortalităţii de > 5%, au inclus pneumocistoza, candidoza, listerioza si aspergiloza. 

Pacienţii care dezvoltă o infecţie nouă în timpul tratamentului cu Inflectra trebuie urmăriţi îndeaproape şi trebuie să fie supuşi unei evaluări diagnostice complete. Administrarea Inflectra trebuie întreruptă dacă un pacient dezvoltă o nouă infecţie gravă sau sepsis, şi trebuie iniţiat tratament antimicrobial şi antifungic corespunzător până la controlarea infecţiei. 

Tuberculoză 

La pacienţii la care s-a administrat infliximab s-a raportat apariţia de tuberculoză activă. Trebuie specificat faptul că în majoritatea cazurilor tuberculoza a fost extrapulmonară, prezentă fie cu localizare locală, fie ca boală diseminată. 

Înaintea începerii tratamentului cu Inflectra este necesară o evaluare atentă a pacienţilor, atât pentru depistarea tuberculozei active, cât şi a celei inactive (,,latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată care să conţină antecedentele personale de tuberculoză sau posibilele contacte anterioare cu focare de tuberculoză şi tratamentul anterior şi/sau curent cu imunosupresoare. 

Efectuarea testelor de screening adecvate, adică testul cutanat la tuberculină şi radiografia toracică, trebuie efectuate la toţi pacienţii (pot să existe recomandări locale referitoare la acestea). Se recomandă ca rezultatele acestor teste să fie consemnate în Cardul Special de Alertare al pacientului. Medicii care prescriu sunt atenţionaţi că la pacienţii cu boli severe sau la cei imunocompromişi pot să apară rezultate fals negative ale testului la tuberculină. 

Dacă s-a diagnosticat tuberculoză activă, tratamentul cu Inflectra nu trebuie început. 

Dacă se suspectează tuberculoză latentă, trebuie consultat un medic cu experienţă în tratarea tuberculozei. În toate situaţiile descrise mai jos, trebuie evaluat cu foarte mare atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Inflectra. 

Dacă s-a diagnosticat tuberculoză inactivă (,,latentă”), trebuie început tratamentul tuberculozei latente cu terapie antituberculoasă înaintea începerii tratamentului cu Inflectra şi în concordanţă cu recomandările locale. 

La pacienţii care au mai mulţi factori de risc sau factori de risc semnificativi pentru tuberculoză şi au un test negativ pentru tuberculoză latentă, trebuie avută în vedere terapia antituberculoasă înainte de începerea tratamentului cu Inflectra. 

Utilizarea terapiei anti-tuberculoase trebuie de asemenea avută în vedere înainte de începerea tratamentului cu Inflectra la pacienţii cu antecedente de tuberculoză activă sau latentă la care nu poate fi confirmat faptul că au urmat un regim terapeutic adecvat. 

Au fost raportate unele cazuri de tuberculoză activă la pacienții tratați cu infliximab în timpul și după tratamentul tuberculozei latente. 

Toţi pacienţii trebuie informaţi să solicite asistenţă medicală dacă apar semne/simptome sugestive pentru tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, scădere/pierdere în greutate, subfebrilitate), în timpul şi după tratamentul cu Inflectra. 

Infecţii fungice invazive

La pacienţii trataţi cu Inflectra, dacă aceştia dezvoltă o afecţiune sistemică gravă trebuie să fie suspectată o infecţie fungică invazivă cum ar fi aspergiloza, candidoza, pneumocistoza, histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza, şi într-un stadiu incipient, când aceşti pacienţi sunt investigaţi, trebuie consultat un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea infecţiilor fungice invazive. 

Infecţiile fungice invazive se manifestă mai degrabă ca afecţiune diseminată decât ca afecţiune localizată, şi analizele pentru antigene şi anticorpi pot fi negative la unii pacienţi cu infecţie activă. Trebuie luat în considerare un tratament antifungic empiric adecvat în timp ce se realizează investigaţiile diagnostice luând în calcul atât riscul infecţiei fungice severe, cât şi riscurile tratamentului antifungic. 

Pentru pacienţii care au locuit în sau au călătorit în zone în care infecţiile fungice invazive cum ar fi histoplasmoza, coccidioidomicoza sau blastomicoza sunt endemice, beneficiile şi riscurile tratamentului cu Inflectra trebuie analizate cu atenţie înaintea iniţierii tratamentului cu Inflectra. 

Boală Crohn fistulizată 

Pacienţii cu boală Crohn fistulizată, cu fistule acute supurative, nu trebuie să înceapă tratamentul cu Inflectra până când nu sunt excluse sursele posibile de infecţii, în special abcesele (vezi pct. 4.3).Reactivarea Hepatitei B (VHB) 

Reactivarea hepatitei B a apărut în cazul pacienţilor care primeau tratament cu un antagonist TNF, inclusiv infliximab şi care erau purtători cronici ai acestui virus. Unele cazuri au fost letale. 

Înainte de iniţierea tratamentului cu Inflectra, pacienţii trebuie testaţi pentru prezenţa infecţiei cu virusul hepatitic B (VHB). În cazul pacienţilor cu rezultat pozitiv pentru infecţia cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei de tip B. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Inflectra trebuie urmăriţi atent pentru orice semne şi simptome ale unei infecţii active cu VHB, pe toată durata tratamentului, cât şi mai multe luni după încheierea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate în ce priveşte tratamentul pacienţilor care sunt purtători de VHB şi care primesc terapie antivirală în asociere cu terapie cu antagonişti-TNF, pentru a împiedica reactivarea VHB. În cazul pacienţilor la care apare reactivarea VHB, tratamentul cu Inflectra trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată o terapie antivirală eficace, cu un tratament de susţinere adecvat.Evenimente hepatobiliare 

Conform experienţei acumulate după punerea pe piaţă a infliximab s-au observat cazuri de icter şi hepatită non-infecţioasă, unele cu caracter de hepatită autoimună. Au apărut cazuri izolate de insuficienţă hepatică care au condus la transplant hepatic sau deces. Pacienţii cu simptome sau semne de disfuncţie hepatică trebuie evaluaţi pentru evidenţierea lezării hepatice. Dacă apar(e) icterul şi/sau creşteri ale ALT ≥ 5 ori peste limita superioară a valorilor normalului, trebuie întreruptă administrarea Inflectra şi trebuie efectuată o investigaţie amănunţită a acestor anomalii.Administrarea concomitentă a inhibitorilor de TNF-alfa şi anakinra 

În studiile clinice în care s-au administrat concomitent anakinra şi alt medicament blocant al TNFα, etanercept, s-au observat infecţii grave şi neutropenie, fără a se observa un beneficiu clinic suplimentar comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Datorită naturii evenimentelor adverse observate în cazul tratamentului asociat cu etanercept şi anakinra, este posibil să apară efecte toxice similare în urma asocierii anakinra şi a altor medicamente blocante ale TNFα. De aceea, nu se recomandă asocierea dintre Inflectra şi anakinra.Administrarea concomitentă a inhibitorilor de TNF alfa şi abatacept 

În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a antagoniştilor TNF-alfa şi abatacept a fost asociată cu o creştere a riscului de infecţii, inclusiv infecţii grave, comparativ cu antagoniştii TNF în monoterapie, fără creşterea beneficiului clinic. Nu este recomandată asocierea dintre Inflectra şi abatacept.Administrarea concomitentă cu alte terapii biologice 

Nu există informaţii suficiente cu privire la utilizarea concomitentă a infliximab cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni ca infliximab. Utilizarea concomitentă de infliximab cu aceste medicamente biologice nu este recomandată datorită posibilităţii unui risc crescut de infecţie, precum şi de alte interacţiuni farmacologice potenţiale.Trecerea de la o terapie biologică DMARD la alta  

Se recomandă prudenţă, iar pacienţii trebuie să fie monitorizaţi în continuare în cazul trecerii de la o terapie biologică la alta, deoarece suprapunerea activităţii biologice poate creşte şi mai mult riscul de evenimente adverse, inclusiv infecţie.Vaccinuri cu germeni vii/agenţi infecţioşi terapeutici 

La pacienţii care primesc tratament anti-TNF sunt disponibile date limitate privind răspunsul imunologic la vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii sau referitoare la transmiterea secundară a infecţiilor după administrarea vaccinurilor cu germeni vii. Utilizarea de vaccinuri cu germeni vii poate duce la infecţii clinice, inclusiv infecţii diseminate. Administrarea concomitentă de vaccinuri cu germeni vii împreună cu Inflectra nu este recomandată.  

La sugarii expuși in utero la infliximab, a fost raportat decesul din cauza infecției diseminate cu bacilul Calmette-Guérin (BCG) în urma administrării vaccinului BCG după naștere. Se recomandă o perioadă de așteptare de cel puțin 6 luni după naștere înaintea administrării vaccinurilor cu germeni vii la sugarii expuși in utero la infliximab.

Utilizarea altor agenţi infecţioşi terapeutici cum ar fi bacteriile vii atenuate (de exemplu instilaţii BCG în vezica urinară pentru tratamentul cancerului) ar putea duce la infecţii clinice, inclusiv infecţii diseminate. Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenţi infecţioşi terapeutici împreună cu Inflectra.Procese autoimune 

Deficienţa relativă a TNFα determinată de terapia cu anti-TNF poate avea drept consecinţă iniţierea unui proces autoimun. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive de sindrom lupoid după tratamentul cu Inflectra şi prezintă anticorpi anti-ADN dublu catenar, nu trebuie administrat în continuare tratament cu Inflectra.

Evenimente neurologice 

Administrarea de medicamente blocante ale TNF, inclusiv infliximab, s-a asociat cu cazuri de debut sau agravare a simptomelor clinice şi/sau parametrilor radiologici ai tulburărilor de demielinizare ale sistemului nervos central, incluzând scleroză multiplă şi afecţiuni caracterizate prin demielinizare periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré. La pacienţii cu afecţiuni caracterizate prin demielinizare preexistente sau care au debutat recent, înainte de a începe tratamentul cu anti-TNF, trebuie luate în considerare cu atenţie beneficiile şi riscurile asociate tratamentului cu Inflectra. Dacă apar aceste tulburări, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Inflectra.Afecţiuni maligne şi tulburări limfoproliferative 

În fazele controlate ale studiilor clinice cu medicamente blocante ale TNFα, s-au observat mai multe cazuri de afecţiuni maligne, inclusiv limfom, la pacienţii care utilizau un blocant TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Pe parcursul studiilor clinice cu infliximab, efectuate pentru toate indicaţiile aprobate, incidenţa limfomului la pacienţii trataţi cu infliximab a fost mai mare decât cea preconizată în cadrul populaţiei generale, dar apariţia acestuia a fost rară. În perioada de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de leucemie la pacienţi trataţi cu antagonişti ai TNF. Există un risc de fond crescut de apariţie a limfomului şi leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie veche, intens activă, ceea ce complică estimarea riscului. 

Într-un studiu clinic explorator care a evaluat utilizarea infliximab la pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată până la severă, s-au raportat mai multe cazuri de afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu pacienţii din grupul de control. Toţi pacienţii au fumat mult. Decizia de tratare a pacienţilor cu risc crescut de apariţie a afecţiunilor maligne datorită fumatului în exces, trebuie luată cu precauţie. 

Pe baza datelor disponibile până în prezent, nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfoamelor sau a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu blocante ale TNFα (vezi pct. 4.8). Decizia de tratare cu blocante ale TNF a pacienţilor cu antecedente de afecţiuni maligne sau de continuare a tratamentului la pacienţii la care apare o afecţiune malignă, trebuie luată cu precauţie. 

De asemenea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu psoriazis care au urmat tratament imunosupresor intensiv în antecedente sau tratament PUVA prelungit. 

Afecţiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta sub 22 de ani) trataţi cu medicamente blocante ale TNF (iniţierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), inclusiv infliximab, în perioada de după punerea pe piaţă. Aproximativ jumătate din aceste cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de diverse afecţiuni maligne, inclusiv unele rare asociate de regulă cu imunosupresia. Riscul apariţiei afecţiunilor maligne la pacienţii trataţi cu medicamente blocante ale TNF nu poate fi exclus. 

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienţi care au primit medicamente blocante ale TNF, inclusiv infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie foarte agresivă şi conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagonişti TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au apărut la pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă şi cele mai multe au fost raportate la adolescenţi şi adulţi tineri, bărbaţi. . Riscul potenţial al asocierii de AZA sau 6-MP şi infliximab trebuie evaluat cu atenţie. Riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii aflaţi în tratament cu Inflectra nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8). 

Melanomul si carcinomul cu celule Merkel au fost raportate la pacienţii trataţi cu blocante ale TNF, inclusiv infliximab (vezi pct. 4.8). Examinarea periodică a tegumentelor este recomandată în special la pacienţii cu factori de risc pentru neoplazii cutanate. 

Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv care a utilizat date din registrele naționale de sănătate ale Suediei a fost descoperită o creștere a incidenței cancerului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani. Screening-ul periodic trebuie să continue la femeile tratate cu Inflectra, inclusiv la cele cu vârsta peste 60 ani. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă cu risc crescut de displazie sau carcinom de colon (de exemplu pacienţi cu colită ulcerativă de durată sau colangită sclerozantă primară) sau care au antecedente de displazie sau carcinom de colon, trebuie investigaţi pentru evidenţierea eventualei displazii, la intervale regulate înainte de tratament sau pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie şi biopsie, în funcţie de recomandările locale. Pe baza datelor existente, nu se ştie dacă tratamentul cu infliximab influenţează riscul de apariţie a displaziei sau a cancerului de colon. 

Deoarece nu s-a stabilit posibilitatea de existenţă a unui risc crescut de apariţie a cancerului la pacienţii cu displazie nou diagnosticată, trataţi cu infliximab, trebuie reevaluate cu atenţie riscurile şi beneficiile tratamentului pentru fiecare pacient în parte şi trebuie avută în vedere întreruperea terapiei. 

Insuficienţă cardiacă 

Inflectra trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, iar tratamentul cu Inflectra nu trebuie continuat la pacienţii care prezintă simptome noi sau agravarea insuficienţei cardiace.Reacţii hematologice .

La pacienţii ce primeau blocante ale TNF, inclusiv infliximab, au existat raportări de pancitopenie, leucopenie, neutropenie şi trombocitopenie. Toţi pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă semne şi simptome sugestive pentru discrazie sanguină (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerări, paloare). La pacienţii cu tulburări hematologice semnificative, confirmate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Inflectra. 

Alte precauţii 

Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte siguranţa tratamentului cu infliximab la pacienţii cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale, inclusiv artroplastii. Trebuie avut în vedere timpul de înjumătăţire lung al infliximabului dacă se planifică efectuarea unei intervenţii chirurgicale. Dacă această intervenţie este necesară la un pacient aflat în tratament cu Inflectra, acesta trebuie monitorizat cu atenţie în ceea ce priveşte apariţia infecţiilor şi trebuie luate măsurile adecvate. 

Lipsa de răspuns terapeutic în cazul bolii Crohn poate indica prezenţa stricturilor fibroase fixe care pot necesita tratament chirurgical. Nu există dovezi care să sugereze că infliximabul agravează sau determină apariţia stricturilor fibroase.Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani) 

În cazul pacienţilor trataţi cu infliximab, incidenţa infecţiilor grave a fost mai mare la pacienţii cu vârsta egală sau mai mare de 65 de ani faţă de cei cu vârsta sub 65 de ani. Câţiva dintre aceşti pacienţi au decedat. Când se tratează pacienţi vârstnici, trebuie acordată o atenţie specială riscului de infecţie. 

Copii şi adolescenţi 

Infecţii 

În studiile clinice, infecţiile au fost raportate într-o proporţie mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. 

Vaccinări 

Este recomandat, dacă este posibil, la copii şi adolescenţi să se administreze toate vaccinurile folosite în schema locală de vaccinare, înainte de începerea tratamentului cu Inflectra. 

Afecţiuni maligne şi tulburări limfoproliferative 

Afecţiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenţi şi adulţi tineri (cu vârsta sub 22 de ani) trataţi cu medicamente blocante ale TNF (iniţierea tratamentului la o vârstă ≤ 18 ani), incluzând infliximab, în perioada de după punerea pe piaţă. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de o varietate de afecţiuni maligne diferite, inclusiv unele afecţiuni maligne rare asociate de obicei cu imunosupresia. Riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copii şi adolescenţi trataţi cu medicamente blocante ale TNF nu poate fi exclus. 

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienţi trataţi cu medicamente blocante ale TNF, incluzând infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluţie foarte agresivă şi conduce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent sau imediat înainte de tratamentul cu antagonişti TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au apărut la pacienţi cu boală Crohn sau colită ulcerativă şi cele mai multe au fost raportate la adolescenţi sau adulţi tineri, bărbaţi. Riscul potenţial al asocierii de AZA sau 6-MP şi infliximab trebuie evaluat cu atenţie. Riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Inflectra nu poate fi exclus. 

Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenţi infecţioşi terapeutici împreună cu Inflectra. 

Interacțiuni 

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. 

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică şi boală Crohn, există indicii conform cărora utilizarea concomitentă a metotrexatului şi a altor imunomodulatoare determină diminuarea formării de anticorpi la infliximab şi creşterea concentraţiilor plasmatice de infliximab. Cu toate acestea, rezultatele sunt incerte datorită deficienţelor metodelor utilizate pentru analizele serice ale infliximabului şi ale anticorpilor la infliximab. 

Corticosteroizii nu par să afecteze farmacocinetica infliximabului într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

Nu se recomandă asocierea Inflectra cu alte terapii biologice utilizate pentru a trata aceleaşi afecţiuni ca Inflectra, cum ar fi anakinra şi abatacept. 

Se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu se administreze concomitent cu Inflectra ( De asemenea, se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu fie administrate la sugari după expunerea in utero la infliximab, pentru cel puțin 6 luni după naștere. 

Sarcina

Femei aflate la vârsta fertilă 

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare folosirea unei metode contraceptive adecvate pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue folosirea acesteia pentru cel puţin 6 luni după ultimul tratament cu Inflectra. 

Sarcina 

Numărul moderat de cazuri de sarcină cu expunere la infliximab, incluzând aproximativ 1100 cu expunere pe parcursul primului trimestru de sarcină, care au dus la nașteri vii, a căror evoluţie a fost cunoscută, a fost obţinut prospectiv şi nu a indicat o creștere a ratei malformațiilor la nou-născut . 

În baza unui studiu observațional desfășurat în Europa de Nord, a fost observat un risc crescut (RP, IÎ 95%; valoarea p) pentru cezariană (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), naștere prematură (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), dimensiuni reduse comparativ cu vârsta gestaţională (2,79, 1,54-5,04; p = 0,0007) și greutate scăzută la naștere (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) la femeile expuse la infliximab în timpul sarcinii (cu sau fără imunomodulatori/corticosteroizi, 270 sarcini), comparativ cu femeile expuse la imunomodulatori și/sau doar corticosteroizi (6460 sarcini). Contribuția potențială a expunerii la infliximab și/sau severitatea bolii subiacente în aceste rezultate rămâne neclară. 

Datorită inhibării TNFα, administrarea de infliximab în timpul sarcinii ar putea afecta răspunsurile imune normale la nou-născut. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării, efectuat la şoareci prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcţională a TNFα la animal, nu s-au obţinut date privind toxicitatea maternă, embriotoxicitatea sau teratogenitatea infliximabului. 

Experienţa clinică disponibilă este limitată. Infliximab trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă este absolut necasar. 

Infliximab traversează placenta, fiind detectat în serul sugarilor până la 6 luni după naștere. În urma expunerii in utero la infliximab sugarii pot avea un risc crescut de infecţii , inclusiv infecție diseminată gravă care poate avea evoluție letală. Administrarea vaccinurilor cu germeni vii (de exemplu vaccinul BCG) la sugarii expuși la infliximab, in utero nu este recomandată timp de cel puțin 6 luni după naștere. De asemenea, au fost raportate cazuri de agranulocitoză (vezi pct. 4.8).Alăptarea 

Nu se cunoaşte dacă infliximabul se excretă în laptele uman sau dacă este absorbit sistemic după ingestie. Deoarece imunoglobulinele umane se excretă în lapte, femeile nu trebuie să alăpteze timp de cel puţin 6 luni după tratamentul cu Inflectra.Fertilitatea 

Există date preclinice insuficiente care să permită formularea unor concluzii privind efectele infliximabului asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere. 

Condus auto 

Inflectra poate avea o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. După administrarea Inflectra poate să apară ameţeală. 

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă 

În studiile clinice, infecţiile căilor respiratorii superioare au fost raportate ca cele mai frecvente reacţii adverse la medicament (RAM), apărând la 25,3% dintre pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu 16,5% dintre pacienţii de control. Cele mai grave RAM asociate cu administrarea de medicamente blocante ale TNF care au fost raportate pentru infliximab includ reactivarea VHB, ICC, infecţii grave (incluzând sepsis, infecţii oportuniste şi TBC), boala serului (reacţie de hipersensibilitate cu debut întârziat), reacţii hematologice, lupus eritematos sistemic/sindrom asemănător lupusului, afecţiuni caracterizate prin demielinizare, reacţii hepatobiliare, limfom, LHSCT, leucemie, carcinom cu celule Merkel, melanom, boli maligne la copii şi adolescenţi, sarcoidoză/reacţie asemănătoare sarcoidozei, abces intestinal sau perianal (în boala Crohn), şi reacţii grave la perfuzie. 

Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse 

In tabelul 1 sunt enumerate RAM pe baza experienţei din studiile clinice, cât şi reacţiile adverse, unele cu rezultate letale, raportate ca urmare a experienţei după punerea pe piaţă. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de frecvenţa de apariţie, utilizând următoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.Tabel 1 Reacţii adverse în studiile clinice şi din raportările de după punerea pe piaţă a medicamentului 

Infecţii şi infestări Foarte frecvente: Infecţii virale (de exemplu gripă, infecţie cu virus herpetic). Frecvente: Infecţie bacteriană (de exemplu sepsis, celulită, abces). Mai puţin frecvente: Tuberculoză, infecţie fungică (de exemplu candidoză). Rare: Meningită, infecţii cu germeni oportunişti (cum ar fi infecţii fungice invazive, [pneumocistoză, histoplasmoză, aspergiloză, coccidioidomicoză, criptococoză, blastomicoză], infecţii bacteriene [cu micobacterii atipice, listerioza, salmoneloza] şi infecţii virale [cu citomegalovirus], infecţii parazitare, reactivarea hepatitei B. Cu frecvență necunoscută Suprainfecție la vaccinare (după expunerea in utero la infliximab)* 

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Rare: Limfom, limfom non-Hodgkin, boală Hodgkin, leucemie, melanom, cancer cervical. Cu frecvenţă necunoscută: Limfom hepatosplenic cu celule T (în special la pacienţi adolescenţi şi adulţi tineri cu boală Crohn şi colită ulcerativă), carcinom cu celule Merkel. 

Tulburări hematologice şi limfatice 

Frecvente: Neutropenie, leucopenie, anemie, limfadenopatie. 

Mai puţin frecvente: Trombocitopenie, limfopenie, limfocitoză. Rare: Agranulocitoză (inclusiv la copiii expuși in utero la infliximab), purpură trombocitopenică trombotică, pancitopenie, anemie hemolitică, purpură trombocitopenică idiopatică. 

Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente: Simptome alergice respiratorii. Mai puţin frecvente: Reacţii anafilactice, sindrom de tip lupus, boala serului sau reacţii asemănătoare bolii serului. Rare: Şoc anafilactic, vasculită, reacţie de tip sarcoidoză. 

Tulburări psihice Frecvente: Depresie, insomnie. Mai puţin frecvente: Amnezie, agitaţie, confuzie, somnolenţă, nervozitate. Rare: Apatie. 

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee. Frecvente: Vertij, ameţeli, hipoestezie, parestezie. Mai puţin frecvente: Convulsii, neuropatie. Rare: Mielită transversă, afecţiuni caracterizate prin demielinizare ale sistemului nervos central (afecţiune asemănătoare sclerozei multiple şi nevrită optică), afecţiuni caracterizate prin demielinizare periferice (cum este Sindromul Guillain- Barré, polineuropatia cronică inflamatorie de demielinizare şi neuropatia motorie multifocală). 

Tulburări oculare Frecvente: Conjunctivită. Mai puţin frecvente: Keratită, edem periorbital, orjelet. Rare: Endoftalmită. Cu frecvenţă necunoscută: Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în interval de 2 ore de la perfuzie. 

Tulburări cardiace Frecvente: Tahicardie, palpitaţii. Mai puţin frecvente: Insuficienţă cardiacă (debut sau agravare), aritmie, sincopă, bradicardie. Rare: Cianoză, efuziune pericardică. Cu frecvenţă necunoscută: Ischemie miocardică/infarct miocardic. 

Tulburări vasculare Frecvente: Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, echimoze, bufeuri, înroşirea tegumentelor. Mai puţin frecvente: Ischemie periferică, tromboflebită, hematom. Rare: Insuficienţă circulatorie, peteşii, vasospasm. 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: Infecţii ale căilor respiratorii superioare, sinuzită. Frecvente: Infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşită, pneumonie), dispnee, epistaxis. Mai puţin frecvente: Edem pulmonar, bronhospasm, pleurezie, hidrotorax. Rare: Boală pulmonară interstiţială (inclusiv boală pulmonară interstiţială rapid progresivă, fibroză pulmonară şi pneumonie). 

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: Dureri abdominale, greaţă. Frecvente: Hemoragie gastrointestinală, diaree, dispepsie, reflux gastroesofagian, constipaţie. Mai puţin frecvente: Perforaţie intestinală, stenoză intestinală, diverticulită, pancreatită, cheilită. 

Tulburări hepatobiliare Frecvente: Funcţie hepatică anormală, valori crescute ale transaminazelor hepatice. Mai puţin frecvente: Hepatită, afectare hepatocelulară, colecistită. Rare: Hepatită autoimună, icter. Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţă hepatică. 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Debut sau agravarea psoriazisului incluzând psoriazis pustular (în principal palmar şi plantar), urticarie, erupţii tranzitorii cutanate, prurit, hiperhidroză, xerodermie, dermatită micotică, eczemă, alopecie. Mai puţin frecvente: Erupţie buloasă, onicomicoză, seboree, acnee rozacee, papilomatoză cutanată, hiperkeratoză, pigmentare anormală a pielii. Rare: Necroliză toxică epidermică, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform, furunculoză. Cu frecvenţă necunoscută: Agravarea simptomelor de dermatomiozită. 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Artralgii, mialgii, dureri dorsale. 

Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente: Infecţii ale tractului urinar. Mai puţin frecvente: Pielonefrită. 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului Mai puţin frecvente: Vaginită. 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente: Reacţii legate de perfuzie, durere. Frecvente: Dureri în piept, oboseală, febră, reacţii la locul de injectare, frisoane, edem. Mai puţin frecvente: Tulburări de cicatrizare. Rare: Leziuni granulomatoase. 

Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente: Autoanticorpi prezenţi. Rare Modificări ale complementului seric. 

* inclusiv tuberculoză bovină (infecție BCG diseminată), vezi pct. 4.4Reacţii legate de perfuzie 

În studiile clinice, reacţia legată de perfuzie a fost definită ca fiind orice reacţie adversă care apare în timpul unei perfuzii sau în decurs de 1 oră după administrarea perfuziei. În studiile clinice de fază III, 18% dintre pacienţii cărora li s-a administrat infliximab, comparativ cu 5% dintre pacienţii trataţi cu placebo, au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie. În general, o proporţie mai mare dintre pacienţii la care s-a administrat infliximab în monoterapie au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie comparativ cu pacienţii la care s-a administrat infliximab în asociere cu imunomodulatoare. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor legate de perfuzie şi toţi pacienţii s-au recuperat cu sau fără tratament medical. Dintre pacienţii trataţi cu infliximab care au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul perioadei de inducţie, până la săptămâna 6, 27% au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul tratamentului de întreţinere, săptămâna 7 până la săptămâna 54. Dintre pacienţii care nu au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul tratamentului de inducţie, 9% au prezentat o reacţie adversă legată de perfuzie în timpul tratamentului de menţinere. 

Într-un studiu clinic cu pacienţi cu poliartrită reumatoidă (ASPIRE), perfuziile urmau să fie administrate în decurs de 2 ore pentru primele 3 perfuzii. Durata perfuziilor ulterioare putea fi scurtată la nu mai puţin de 40 minute la pacienţii care nu prezentau reacţii adverse legate de perfuzie. În acest studiu clinic, şaizeci şi şase la sută dintre pacienţi (686 din 1040) au primit cel puţin o perfuzie cu durată redusă de 90 minute sau mai puţin şi 44% dintre pacienţi (454 din 1040) au primit cel puţin o perfuzie cu durată redusă de 60 minute sau mai puţin. La pacienţii trataţi cu infliximab care au primit cel puţin o perfuzie cu durată redusă, reacţiile legate de perfuzie au apărut la 15% dintre pacienţi, iar reacţiile grave legate de perfuzie au apărut la 0,4% dintre pacienţi. 

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu boală Crohn (SONIC), reacţiile adverse legate de perfuzie au apărut la 16,6% (27/63) dintre pacienţii la care s-a administrat infliximab în monoterapie, la 5% (9/179) dintre pacienţii la care s-a administrat infliximab în asociere cu AZA, şi la 5,6% (9/161) dintre pacienţii la care s-a administrat AZA în monoterapie. O reacţie adversă gravă la perfuzie (< 1%) a apărut la un pacient la care s-a administrat infliximab în monoterapie. 

Conform experienţei dobândite după punerea pe piaţă a medicamentului, apariţia de cazuri de reacţii de tip anafilactic, incluzând edem laringian/faringian, bronhospasm sever şi convulsii, au fost asociate cu administrarea infliximab. Au fost raportate cazuri de pierdere temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de la perfuzie De asemenea, au fost raportate evenimente (unele letale) de ischemie miocardică sau infarct miocardic și aritmii, unele dintre ele în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab.Reacţii legate de perfuzie ca urmare a readministrării infliximab 

A fost conceput un studiu clinic, la pacienţi cu psoriazis de intensitate moderată până la severă, pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei tratamentului de întreţinere pe termen lung, comparativ cu retratamentul cu un regim de inducţie cu infliximab (maxim 4 perfuzii la 0, 2, 6 şi 14 săptămâni) în urma episoadelor de acutizare a bolii. Pacienţii nu au primit niciun tratament imunosupresor concomitent. În grupul de retratament, 4% (8/219) dintre pacienţi au avut o reacţie adversă gravă legată de perfuzie, comparativ cu < 1% (1/222) dintre cei care urmau tratament de întreţinere. 

Majoritatea reacţiilor adverse grave legate de perfuzie au apărut în timpul celei de-a 2-a perfuzii în săptămâna 2. Intervalul de timp între ultima doză de întreţinere şi prima doză de re-inducţie a fost de 35-231 de zile. Simptomele au inclus, fără a fi limitate la, dispnee, urticarie, edem facial şi hipotensiune. În toate cazurile, tratamentul cu infliximab a fost întrerupt şi/sau iniţiat alt tratament cu rezoluţia completă a semnelor şi simptomelor.Hipersensibilitatea cu debut întârziat 

În studiile clinice, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au fost mai puţin frecvente şi au apărut după intervale libere de administrare a infliximab de mai puţin de 1 an. În studiile privind psoriazisul, reacţiile de hipersensibilitate cu debut întârziat au apărut precoce în timpul tratamentului. Semnele şi simptomele au inclus mialgii şi/sau artralgii, febră şi/sau erupţii tranzitorii cutanate, iar unii pacienţi au prezentat prurit, edem facial, edem al mâinilor sau al buzelor, disfagie, urticarie, dureri în gât şi cefalee. 

Există date insuficiente privind incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate cu debut întârziat după intervale libere de administrare a infliximab de peste 1 an, dar datele limitate din studii clinice sugerează un risc crescut de apariţie a hipersensibilităţii cu debut întârziat, odată cu creşterea intervalului liber de administrare a infliximab (vezi pct. 4.4). 

Într-un studiu clinic de 1 an cu perfuzii repetate administrate la pacienţii cu boală Crohn (studiul ACCENT I), incidenţa reacţiilor asemănătoare bolii serului a fost de 2,4%.Imunogenitate 

Pacienţii care au prezentat anticorpi la infliximab au fost mai predispuşi (aproximativ de 2 - 3 ori) la reacţii legate de perfuzie. Utilizarea concomitentă a imunosupresoarelor se pare că a scăzut frecvenţa reacţiilor legate de perfuzie. 

În studiile clinice în care s-au utilizat doze unice şi multiple de infliximab, variind între 1 şi 20 mg/kg, anticorpii la infliximab au fost detectaţi la 14% dintre pacienţi, cărora li s-a administrat orice tip de terapie imunosupresoare şi la 24% dintre pacienţi care nu au utilizat terapie imunosupresoare. Dintre pacienţii cu poliartrită reumatoidă la care s-au utilizat în schemele terapeutice recomandate doze repetate de metotrexat, 8% dintre pacienţi au dezvoltat anticorpi la infliximab. La pacienţii cu artrită psoriazică care au primit 5 mg/kg cu sau fără metotrexat, au apărut anticorpi în total la 15% dintre pacienţi (anticorpii au apărut la 4% dintre pacienţii care au primit metotrexat şi la 26% dintre pacienţii care nu au primit metotrexat la momentul iniţial). La pacienţii cu boală Crohn care au utilizat tratament de întreţinere, au apărut anticorpi la infliximab în total la 3,3% dintre pacienţii cărora li s-au administrat imunosupresoare şi la 13,3% dintre pacienţii cărora nu li s-au administrat imunosupresoare. Incidenţa apariţiei anticorpilor a fost de 2 – 3 ori mai mare la pacienţii care au fost trataţi episodic. Datorită metodologiei limitate, o dozare negativă nu poate exclude prezenţa anticorpilor la infliximab. La unii pacienţi care au prezentat titruri crescute de anticorpi la infliximab s-a evidenţiat o eficacitate scăzută. La pacienţii cu psoriazis, trataţi cu infliximab ca tratament de întreţinere în absenţa tratamentului imunomodulator concomitent, aproximativ 28% au dezvoltat anticorpi la infliximab. 

Infecţii 

La pacienţii care au primit infliximab s-au observat tuberculoză, infecţii bacteriene, inclusiv sepsis şi pneumonie, infecţii fungice invazive, virale şi alte infecţii cu germeni oportunişti. Unele dintre acestea au evoluat cu deces: cel mai frecvent s-au raportat infecţiile oportuniste cu o rată a mortalităţii de > 5% incluzând pneumocistoza, candidoza, listerioza şi aspergiloza. 

În studiile clinice, 36% dintre pacienţii trataţi cu infliximab au fost trataţi pentru infecţii, comparativ cu 25% dintre cei trataţi cu placebo. 

În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidenţa infecţiilor grave, inclusiv pneumonie, a fost mai mare la pacienţii trataţi cu infliximab în asociere cu metotrexat comparativ cu cei trataţi cu metotrexat în monoterapie, în special în doze de 6 mg/kg sau mai mari. 

Infecţiile reprezintă cea mai frecventă reacţie adversă gravă semnalată în raportările spontane de după punerea pe piaţă a medicamentului. În unele cazuri au evoluat cu deces. Aproape 50% dintre decesele raportate au fost asociate cu infecţii. Au fost raportate cazuri de tuberculoză, uneori letală, incluzând tuberculoză miliară şi tuberculoză cu localizare extrapulmonară (vezi pct. 4.4).Tulburări limfoproliferative şi maligne 

În studiile clinice cu infliximab în care au fost trataţi 5780 pacienţi, reprezentând 5494 pacient-ani, au fost detectate 5 cazuri de limfom şi 26 cazuri de afecţiuni maligne non-limfom, comparativ cu absenţa apariţiei vreunui limfom şi a unui caz de afecţiune malignă non-limfom în rândul celor 1600 pacienţi trataţi cu placebo, reprezentând 941 pacient-ani.

În studiile clinice cu infliximab de urmărire pe termen lung până la 5 ani reprezentând 6234 pacient-ani (3210 pacienţi), au fost raportate 5 cazuri de limfom şi 38 cazuri de afecţiuni maligne non-limfom. 

Cazuri de afecţiuni maligne, incluzând limfomul, au fost de asemenea raportate în perioada după punerea pe piaţă. 

Într-un studiu clinic explorator care a inclus pacienţi cu BPOC moderată până la severă, care erau fumători sau fuseseră, 157 pacienţi adulţi au fost trata