Norvir 100 mg x 30 compr. film.

Indicatii

Ritonavir este indicat in asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacientilor infectati cu HIV-1 (adulti si copii cu varsta de 2 ani si peste).

Dozaj

Ritonavir trebuie sa fie administrat de catre un medic cu experienta in tratamentul infectiei cu HIV.

Ritonavir comprimate filmate se administreaza pe cale orala si trebuie administrat impreuna cu alimentele (vezi pct. 5.2).

Comprimatele filmate de Norvir trebuie inghitite intregi si nu trebuie mestecate, sparte sau sfaramate. Doze

Ritonavir ca potentator farmacocinetic

Atunci cand ritonavir este utilizat ca potentator farmacocinetic concomitent cu alti inhibitori de proteaza, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru inhibitorul de proteaza respectiv.

S-au aprobat urmatorii inhibitori de proteaza HIV-1 pentru a fi utilizati in asociere cu ritonavir ca potentator farmacocinetic in dozele mentionate in continuare.

Adulti

Amprenavir 600 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi. Atazanavir 300 mg o data pe zi cu ritonavir 100 mg o data pe zi.

Fosamprenavir 700 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi.

Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg. Saquinavir 1000 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi la pacientii care au utilizat anterior tratament antiretroviral (TAR). La pacientii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral, tratamentul se incepe cu saquinavir 500 mg de doua ori pe zi, cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi timp de 7 zile, apoi saquinavir 1000 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi.

Tipranavir 500 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 200 mg de doua ori pe zi. Nu se utilizeaza tipranavir cu ritonavir la pacientii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral.

Darunavir 600 mg de doua ori pe zi cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi la pacientii tratati anterior cu TAR. La unii pacienti care au utilizat anterior TAR, se poate utiliza darunavir 800 mg o data pe zi cu ritonavir 100 mg o data pe zi.

Pentru informatii suplimentare privind doza administrata o data pe zi la pacientii care au utilizat anterior TAR, consultati Rezumatul caracteristicilor produsului al darunavir.

Darunavir 800 mg o data pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o data pe zi la pacientii netratati anterior cu antiretrovirale.

Copii si adolescenti

Ritonavir se recomanda copiilor cu varsta de 2 ani si peste. Pentru informatii suplimentare privind doza, cititi informatiile despre Inhibitorii de proteaza aprobati pentru a fi administrati concomitent cu ritonavir.

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Deoarece ritonavir este metabolizat in principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi adecvat pentru utilizarea cu prudenta ca potentator farmacocinetic la pacientii cu insuficienta renala in functie de inhibitorul de proteaza cu care se administreaza concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se asteapta scaderea clearance-ului total la pacientii cu insuficienta renala. Cititi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului de proteaza pe care-l administrati concomitent pentru a afla informatii specifice privind doza la pacientii cu insuficienta renala.

Insuficienta hepatica

Ritonavir nu se administreaza ca potentator farmacocinetic la pacientii cu boli hepatice decompensate (vezi pct. 4.3). In absenta studiilor de farmacocinetica la pacientii cu insuficienta hepatica severa stabila (Clasa C Child-Pugh) fara decompensare, se impune prudenta atunci cand ritonavir este utilizat ca potentator farmacocinetic, putand avea loc cresteri ale concentratiilor plasmatice ale inhibitorului de proteaza administrat concomitent. La pacientii cu insuficienta hepatica, recomandarile specifice pentru utilizarea ritonavir ca potentator farmacocinetic depind de inhibitorul de proteaza administrat concomitent. Pentru informatii specifice privind doza la acest grup populational, trebuie sa cititi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) al inhibitorului de proteaza administrat concomitent.

Ritonavir ca medicament antiretroviral Adulti

Doza recomandata de Norvir comprimate filmate este de 600 mg (6 comprimate) de doua ori pe zi (doza totala de 1200 mg pe zi) pe cale orala.

Cresterea treptata a dozei de ritonavir la initierea tratamentului poate imbunatatii toleranta. Tratamentul trebuie initiat cu 300 mg (3 comprimate) de doua ori pe zi pentru o perioada de trei zile si crescut cu 100 mg (1 comprimat) de doua ori pe zi, crestere pana la 600 mg de doua ori pe zi intr-o perioada de timp nu mai lunga de 14 zile. Doza de 300 mg doua ori pe zi nu trebuie sa se administreze pacientilor mai mult de 3 zile.

Copii si adolescenti (cu varsta de 2 ani si peste)

Doza de Norvir recomandata la copii este de 350 mg/m2 pe cale orala, de doua ori pe zi si nu trebuie sa depaseasca 600 mg de doua ori pe zi. Tratamentul cu Norvir trebuie initiat cu 250 mg/m2 si apoi crescut cu cate 50 mg/m2 de doua ori pe zi la intervale de 2-3 zile (va rugam sa cititi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Norvir 100 mg pulbere pentru suspensie orala).

Pentru copiii mai mari se poate incerca administrarea comprimatelor ca doza de intretinere, in locul pulberei pentru suspensie orala.

Grupe speciale de pacienti

Varstnici

Datele de farmacocinetica au aratat ca nu este necesara ajustarea dozei pentru pacientii varstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienta renala

In prezent, nu sunt disponibile date specifice pentru aceste grupe de pacienti si de aceea nu pot fi facute recomandari specifice privind doza. Clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, de aceea nu se asteapta o scadere a clearance-ului total la pacientii cu insuficienta renala. Deoarece ritonavir se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice, este putin probabil sa se elimine semnificativ prin hemodializa sau prin dializa peritoneala.

Insuficienta hepatica

Ritonavir este metabolizat si eliminat in principal la nivel hepatic. Datele farmacocinetice arata ca nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata (vezi

pct. 5.2). Ritonavir nu trebuie administrat pacientilor cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3).

Copii

Nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea utilizarii Norvir la copiii cu varsta mai mica de 2 ani. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct.5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Contraindicatii
Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau la oricare dintre excipientii medicamentului mentionati la pct. 6.1.

Atunci cand ritonavir se administreaza ca potentator farmacocinetic al altor IP, cititi punctul Contraindicatii din Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de proteaza care se administreaza concomitent.

Ritonavir nu trebuie administrat ca potentator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral pacientilor cu insuficienta hepatica decompensata.

Studii in vitro si in vivo au demonstrat ca ritonavir este un inhibitor potent al biotransformarilor mediate pe calea citocromului CYP 3A si a citocromului CYP 2D6. Urmatoarele medicamente sunt contraindicate atunci cand sunt utilizate in asociere cu ritonavir si, in afara de cazul in care este mentionat altfel, contraindicatia are la baza capacitatea ritonavir de a inhiba metabolizarea medicamentului administrat concomitent, rezultand o expunere crescuta la medicamentul administrat concomitent si risc de aparitie a reactiilor adverse semnificative clinic.

Atentionari
Ritonavir nu vindeca infectia cu HIV-1 sau SIDA. Pacientii care utilizeaza ritonavir sau oricare alt tratament antiretroviral pot continua sa dezvolte infectii oportuniste sau alte complicatii asociate infectiei cu HIV-1.

Atunci cand ritonavir se utilizeaza ca potentator farmacocinetic in asociere cu alti IP, trebuie luate in considerare detaliile complete privind atentionarile si precautiile importante pentru un anumit IP, prin urmare trebuie sa cititi Rezumatul caracteristicilor produsului al IP specific.

Doza de ritonavir folosita ca antiretroviral sau ca potentator farmacocinetic. Pacienti cu diaree cronica sau cu malabsorbtie

In cazul aparitiei diareei, se recomanda monitorizare suplimentara. Frecventa relativ crescuta a aparitiei diareei in timpul tratamentului cu ritonavir poate compromite absorbtia si eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scaderii compliantei). Varsaturile grave persistente si/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot compromite, de asemenea, functia renala. La pacientii cu insuficienta renala se recomanda sa se monitorizeze functia renala.

Hemofilie

La pacientii cu hemofilie de tip A sau B tratati cu inhibitori de proteaza s-a raportat accentuarea sangerarilor, inclusiv hematoame spontane cutanate si hemartroze. La unii pacienti s-a administrat factor VIII suplimentar. In mai mult de jumatate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de proteaza s-a continuat sau a fost reintrodus daca a fost intrerupt. S-a evocat o relatie de cauzalitate desi mecanismul prin care actioneaza nu a fost elucidat.

De aceea, pacientii cu hemofilie trebuie atentionati privind posibilitatea accentuarii sangerarilor.

Greutatea si parametrii metabolici

In timpul tratamentului antiretroviral poate sa apara o crestere a greutatii si a valorilor lipidelor sanguine si ale glicemiei. Intr-o anumita masura, astfel de modificari pot fi in legatura cu controlul bolii si cu stilul de viata. In unele cazuri, pentru cresterea lipidelor exista dovezi ca aceasta este un efect al tratamentului, in timp ce pentru cresterea in greutate nu exista dovezi foarte clare ca fiind in legatura cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine si a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburarile metabolismului lipidic trebuie tratate prin masuri clinice adecvate.

Pancreatita

Daca simptomele clinice (greata, varsaturi, durere abdominala) sau modificari ale valorilor parametrilor de laborator (cum este cresterea valorilor lipazei si amilazei plasmatice) sugereaza aparitia pancreatitei, acest diagnostic trebuie luat in considerare. Pacientii care prezinta aceste semne sau simptome trebuie evaluati, iar daca se confirma diagnosticul de pancreatita, trebuie intrerupt tratamentul cu Norvir (vezi pct. 4.8).

Sindrom inflamator de reconstructie imuna

La pacientii infectati cu HIV cu deficienta imuna severa in momentul initierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate sa apara o reactie inflamatorie fata de germenii patogeni oportunisti asimptomatici sau reziduali si aceasta poate determina modificari grave ale starii clinice sau agravarea simptomatologiei. In mod specific, aceste reactii s-au observat in primele saptamani sau

luni de la initierea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infectii generalizate sau localizate cu micobacterii si pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat si trebuie instituit tratament atunci cand este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna) care apar in cadrul reconstructiei imune; cu toate acestea, timpul de aparitie raportat este variabil si boala poate sa apara la mai multe luni dupa initierea tratamentului.

Boli hepatice

Ritonavir nu trebuie administrat pacientilor cu boli hepatice decompensate (vezi pct. 4.2). Pacientii cu hepatita cronica B sau C carora li se administreaza un tratament concomitent antiretroviral prezinta un risc crescut de aparitie a reactiilor adverse hepatice severe si potential amenintatoare de viata. In cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu cel pentru hepatita B sau C, va rugam sa cititi informatiile relevante privind aceste medicamente.

La pacientii cu disfunctii hepatice pre-existente, inclusiv hepatita cronica activa, disfunctiile hepatice sunt mai frecvente in timpul tratamentului antiretroviral combinat, acestia necesitand monitorizare in conformitate cu standardele clinice. La acesti pacienti trebuie luata in considerare intreruperea tratamentului in momentul in care este evidenta agravarea bolii hepatice.

Boli renale

Deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se asteapta o scadere a clearance-ului total la pacientii cu insuficienta renala (vezi si pct. 4.2).

In practica clinica, s-au raportat insuficienta renala, alterare a functiei renale, crestere a creatininei, hipofosfatemie si tubulopatie proximala (inclusiv sindrom Fanconi) in cazul utilizarii fumaratului de tenofovir disoproxil (FD) (vezi pct. 4.8).

Osteonecroza

Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV in stadiu avansat si/sau expunere indelungata la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecti sanatosi, s-a pus in evidenta ca ritonavir poate determina prelungirea redusa, asimptomatica, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3 la pacientii care au primit ritonavir si aveau boli cardiace structurale si tulburari de conducere pre- existente sau la pacientii care utilizau medicamente care determina prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La acesti pacienti, Norvir trebuie utilizat cu precautie (vezi pct. 5.1).

Interactiuni cu alte medicamente

Ritonavir ca medicament antiretroviral

Urmatoarele atentionari si precautii trebuie luate in considerare atunci cand ritonavir se utilizeaza ca antiretroviral. Nu se poate considera ca urmatoarele precautii si atentionari sunt valabile atunci cand ritonavir este utilizat ca potentator farmacocinetic in doze de 100 mg si 200 mg. Atunci cand ritonavir este utilizat ca potentator farmacocinetic, trebuie luate in considerare detaliile complete privind precautiile si atentionarile importante pentru un anume IP, de aceea trebuie sa cititi Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.4, pentru IP specific pentru a stabili daca informatiile de mai jos sunt aplicabile.

Inhibitori ai PDE5

La pacientii la care se administreaza ritonavir trebuie facuta cu deosebita prudenta prescrierea de sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul tulburarilor de erectie. Se asteapta ca administrarea

concomitenta a ritonavir cu aceste medicamente sa conduca la cresterea substantiala a concentratiilor lor plasmatice si la aparitia reactiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arteriala si erectie prelungita (vezi pct. 4.5). Este contraindicata utilizarea concomitenta de avanafil sau vardenafil cu ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicata utilizarea concomitenta de sildenafil cu ritonavir la pacienti cu hipertensiune arteriala pulmonara (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatina si lovastatina, sunt dependenti in mare masura de CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomanda utilizarea ritonavir concomitent cu simvastatina sau lovastatina din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliza. Sunt necesare precautii si trebuie luata in considerare reducerea dozei, atunci cand ritonavir se utilizeaza concomitent cu atorvastatina care este metabolizata intr-o mai mica masura de CYP3A4. Desi eliminarea rosuvastatinei nu este influentata de CYP3A, a fost raportata cresterea expunerii la rosuvastatina in cazul administrarii concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interactiuni nu este clar, dar poate fi rezultatul inhibarii transportorului. Atunci cand se utilizeaza impreuna cu doza de ritonavir ca potentator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie administrate cele mai mici doze de atorvastatina sau rosuvastatina. Metabolizarea pravastatinei si fluvastatinei nu este dependenta de CYP3A si nu se asteapta interactiuni atunci cand se utilizeaza impreuna cu ritonavir. Daca este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomanda pravastatina sau fluvastatina (vezi pct. 4.5).

Colchicina

La pacientii tratati cu colchicina si inhibitori puternici ai CYP3A, cum este ritonavir, au fost raportate interactiuni medicamentoase care au pus viata in pericol si au avut efect letal (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Digoxina

Sunt necesare precautii speciale atunci cand se prescrie ritonavir la pacientii care utilizeaza digoxina deoarece se asteapta ca administrarea concomitenta a ritonavir cu digoxina sa creasca concentratiile plasmatice ale digoxinei. Concentratiile crescute ale digoxinei pot descreste in timp (vezi pct. 4.5).

In cazul in care se initiaza tratament cu ritonavir pacientilor care sunt in tratament cu digoxina, doza de digoxina trebuie injumatatita fata de doza recomandata, iar pacientii trebuie urmariti mai atent decat in mod obisnuit, timp de cateva saptamani dupa instituirea administrarii concomitente a ritonavir cu digoxina.

In cazul pacientilor care utilizau ritonavir in momentul initierii tratamentului cu digoxina, digoxina trebuie introdusa treptat. Concentratiile plasmatice de digoxina trebuie monitorizate mai atent in acest timp, cu ajustarea dozei atat cat este necesar luandu-se in considerare datele clinice, electrocardiografice si concentratiile plasmatice ale digoxinei.

Etinilestradiol

Se recomanda utilizarea metodelor contraceptive de bariera sau a altor metode contraceptive nehormonale atunci cand se utilizeaza ritonavir in doze terapeutice sau mai mici, deoarece ritonavir reduce probabil efectul acestor medicamente si schimba profilul sangerarilor uterine in cazul in care se administreaza concomitent cu estradiol prezent in medicamentele contraceptive.

Glucocorticoizi

Administrarea concomitenta a ritonavir cu fluticazona sau cu alti glucocorticoizi care sunt metabolizati de catre CYP3A4 nu este recomandata decat daca beneficiul potential al tratamentului depaseste riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindromul Cushing si supresia suprarenalei (vezi pct. 4.5).

Trazodona

Atunci cand se prescrie ritonavir la pacientii care utilizeaza trazodona, se recomanda prudenta deosebita. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 si se asteapta ca administrarea concomitenta cu ritonavir sa determine cresterea concentratiilor plasmatice de trazodona. Intr-un studiu clinic privind

interactiunea medicamentoasa la voluntari sanatosi in care s-a folosit o doza unica, s-au observat reactii adverse precum greata, ameteli, hipotensiune arteriala si sincopa (vezi pct. 4.5).

Rivaroxaban

Din cauza riscului crescut de sangerare, nu se recomanda utilizarea ritonavirului la pacientii care primesc rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Riociguat

Din cauza riscului potential de crestere a expunerii la riociguat nu se recomanda utilizarea concomitenta cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Vorapaxar

Din cauza riscului potential de crestere a expunerii la vorapaxar nu se recomanda utilizarea concomitenta cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Bedaquilina

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, asa cum sunt inhibitorii de proteaza, pot sa creasca expunerea la bedaquilina ceea ce ar putea sa creasca riscul reactiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitata utilizarea concomitenta a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, daca beneficiul tratamentului depaseste riscul, administrarea concomitenta de bedaquilina cu lopinavir/ritonavir trebuie sa se faca cu precautie. Se recomanda monitorizarea mai frecventa a electrocardiogramei si monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 si consultati Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Delamanid

Administrarea concomitenta a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (ritonavir) poate sa creasca usor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, in cazul in care se considera necesara administrarea concomitenta a delamanid cu ritonavir, se recomanda monitorizarea frecventa a ECG pe tot parcursul intregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 si consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

Ritonavir ca potentator farmacocinetic

Profilurile de interactiune ale inhibitorilor de proteaza HIV administrati concomitent cu ritonavir in doze mici sunt dependente de inhibitorul de proteaza respectiv.

Pentru descrierea mecanismelor si a mecanismelor potentiale care contribuie la profilurile de interactiune ale inhibitorilor de proteaza, vezi pct. 4.5. Va rugam sa cititi si Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de proteaza potentat respectiv.

Saquinavir

Nu trebuie utilizat ritonavir in doze mai mari de 100 mg de doua ori pe zi. S-a pus in evidenta ca utilizarea unor doze mai mari de ritonavir s-a asociat cu cresterea incidentei reactiilor adverse.

Administrarea concomitenta a saquinavirului cu ritonavir a condus la reactii adverse severe, in principal cetoacidoza diabetica si disfunctii hepatice, in special la pacientii cu afectiuni hepatice pre-existente.

Saquinavir/ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicina din cauza riscului aparitiei hepatotoxicitatii severe (manifestata prin cresterea nivelurilor serice ale transaminazelor hepatice) in cazul in care aceste trei medicamente se administreaza concomitent (vezi pct. 4.5).

Tipranavir

Administrarea concomitenta a tipranavir cu ritonavir in doza de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor cazuri de hepatita si de decompensare hepatica inclusiv unele cu evolutie letala. La pacientii cu hepatita cronica B sau cu hepatita C este necesara atentie suplimentara deoarece acesti pacienti au un risc crescut de aparitie a hepatotoxicitatii.

Nu trebuie utilizat ritonavir in doza mai mica de 200 mg de doua ori pe zi deoarece poate modifica eficacitatea tratamentului concomitent.

Fosamprenavir

Administrarea concomitenta de fosamprenavir cu ritonavir in doze mai mari de 100 mg de doua ori pe zi nu s-a evaluat clinic. Nu se recomanda utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate altera profilul de siguranta al tratamentului concomitent.

Atazanavir

Nu s-a evaluat clinic administrarea concomitenta de atazanavir cu ritonavir in doze mai mari de 100 mg o data pe zi. Nu se recomanda utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate modifica profilul de siguranta al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luata in considerare cresterea dozei de ritonavir la 200 mg o data pe zi numai atunci cand atazanavir si

ritonavir se administreaza concomitent cu efavirenz. In acest caz, este obligatorie monitorizarea clinica atenta. Pentru informatii suplimentare, consultati rezumatul caracteristicilor produsului pentru atazanavir.

Sodiu

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic „nu contine sodiu”.

Interactiuni
Ritonavir ca potentator farmacocinetic sau ca antiretroviral

Ritonavir are o afinitate mare pentru cateva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) si poate inhiba oxidarea in urmatorul grad de marime: CYP3A4 mai mare de CYP2D6. Administrarea concomitenta de ritinavir si medicamente metabolizate in principal de catre CYP3A, poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinand cresterea sau prelungirea efectelor terapeutice si a frecventei reactiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot sa scada in timp. Ritonavir are si o afinitate crescuta pentru glicoproteina P si poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir (cu sau fara alti inhibitori de proteaza) asupra activitatii gp-P poate sa scada in timp (de exemplu digoxina si fexofenadina–vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor

non-antiretrovirale)”. Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea si oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 si prin CYP2C19 si astfel creste biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste cai si poate sa scada expunerea sistemica la aceste medicamente al caror efect terapeutic poate sa scada sau poate sa dureze un timp mai scurt.

Informatii importante privind interactiunile medicamentoase atunci cand ritonavir se administreaza ca potentator farmacocinetic se gasesc si in Rezumatul caracteristicilor produsului al inhibitorului de proteaza administrat concomitent.

Medicamente care influenteaza concentratiile plasmatice ale ritonavir

Utilizarea concomitenta de ritonavir cu preparate pe baza de plante medicinale care contin sunatoare (Hypericum perforatum) poate sa scada concentratiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se intampla din cauza inductiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de catre sunatoare. Preparate pe baza de plante medicinale care contin sunatoare nu trebuie administrate in asociere cu ritonavir. Daca un pacient utilizeaza deja preparate care contin sunatoare, trebuie sa opreasca administrarea acestora si se verifica pe cat este posibil, incarcatura virala. Concentratiile plasmatice ale ritonavir pot creste dupa oprirea administrarii preparatelor care contin sunatoare. Poate fi necesara ajustarea dozei de ritonavir. Efectul indus poate persista timp de cel putin 2 saptamani dupa intreruperea tratamentului cu sunatoare (vezi pct. 4.3).

Concentratiile plasmatice ale ritonavir pot fi influentate de anumite medicamente administrate concomitent (de exemplu delavirdina, efavirenz, fenitoina si rifampicina). Aceste interactiuni sunt mentionate in tabelul privind interactiunile medicamentoase de mai jos.

Medicamente ale caror concentratii plasmatice sunt influentate de utilizarea ritonavir

Interactiunile dintre ritonavir si inhibitorii de proteaza, medicamente antiretrovirale altele decat inhibitorii de proteaza si medicamentele non-antiretrovirale sunt enumerate in tabelul de mai jos. Nu se asteapta ca datele din tabel sa fie complete sau cuprinzatoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Interactiuni medicamentoase–Ritonavir in asociere cu inhibitori de proteaza
Medicament administrat concomitent
Doza medicamentului administratconcomitent (mg)
Doza de NORVIR(mg)
Medicamentul studiat
ASC
Cmin
Amprenavir
600 la intervalde 12 ore
100 la interval de 12 ore
Amprenavir1
↑ 64%
↑ 5 ori
Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale amprenavir ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranta si eficacitatea amprenavir in doza de 600 mg de doua ori pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi.

Pentru informatii suplimentare, medicul trebuie sa citeasca Rezumatul caracteristicilor produsului pentru amprenavir.

Atazanavir 300 la interval de 24 ore

100 la interval de 24 ore

Atazanavir ↑ 86% ↑ 11 ori

Atazanavir2 ↑ 2 ori ↑ 3-7 ori

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale atazanavir ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Studiile clinice au confirmat siguranta si eficacitatea atazanavir in doza de 300 mg o data pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg o data pe zi la pacientii tratati anterior. Pentru informatii suplimentare, medicul trebuie sa citeasca Rezumatul caracteristicilor produsului pentru atazanavir.

Darunavir 600 in doza unica

100 la interval

de 12 ore

Darunavir ↑ 14 ori

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale darunavir ca rezultat al inhibarii CYP3A. Darunavir trebuie administrat concomitent cu ritonavir pentru a i se asigura efectul terapeutic. Nu s-a studiat administrarea de doua ori pe zi a unei doze mai mari de 100 mg de ritonavir concomitent cu darunavir. Pentru informatii suplimentare, trebuie sa consultati Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir.

Fosamprenavir 700 la interval

de 12 ore

100 la interval de 12 ore

Amprenavir ↑ 2,4 ori ↑ 11 ori

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale amprenavir (din fosamprenavir) ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Fosamprenavir trebuie administrat cu ritonavir pentru a se asigura efectul terapeutic. Studiile clinice au confirmat siguranta si eficacitatea fosamprenavirului in doza de 700 mg de doua ori pe zi in asociere cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi. Nu s-a studiat ritonavir in doze mai mari de 100 mg de doua ori pe zi in asociere cu fosamprenavir. Pentru informatii suplimentare, medicul trebuie sa consulte Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fosamprenavir.

Indinavir 800 la interval de 12 ore

400 la interval

de 12 ore

100 la interval

de 12 ore

400 la interval

de 12 ore

Indinavir3 ↑ 178% ND

Ritonavir ↑ 72% ND

Indinavir3 ↔ ↑ 4 ori

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale indinavir ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvata pentru aceasta asociere, in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potentator farmacocinetic este atins la o doza mai mare de 100 mg de doua ori pe zi. In cazul administrarii concomitente a ritonavir (100 mg de doua ori pe zi) cu indinavir (800 mg de doua ori pe zi) se recomanda prudenta deosebita din cauza cresterii riscului de nefrolitiaza.
Nelfinavir
1250 la intervalde 12 ore
100 la interval de12 ore
Nelfinavir
↑ 20 pânăla 39%
ND
 
750, doză unică
500 lainterval de 12 ore
Nelfinavir
↑ 152%
ND
 
 
 
Ritonavir
↔
↔
Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale nelfinavir ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Nu s-a stabilit doza adecvata pentru aceasta asociere, in ceea ce priveste siguranta si eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potentator farmacocinetic este atins la o doza mai mare de 100 mg de doua ori pe zi.

Saquinavir 1000 la interval de 12 ore

400 la interval

de 12 ore

100 la interval de 12 ore

400 la interval de 12 ore

Saquinavir4 ↑ 15 ori ↑ 5 ori

Ritonavir ↔ ↔ Saquinavir4 ↑ 17 ori ND

Ritonavir ↔ ↔

Ritonavir creste concentratiile plasmatice ale saquinavir ca rezultat al inhibarii CYP3A4. Saquinavir nu trebuie administrat in asociere cu ritonavir. Ritonavir 100 mg de doua ori pe zi in asociere cu saquinavir 1000 mg de doua ori pe zi determina expunere sistemica la saquinavir peste 24 ore, similara sau mai mare decat aceea atinsa de saquinavir 1200 mg de trei ori pe zi fara ritonavir.

Intr-un studiu clinic la voluntari sanatosi in care s-a investigat interactiunea intre rifampicina 600 mg o data pe zi si saquinavir 1000 mg cu ritonavir 100 mg de doua ori pe zi, s-a evidentiat toxicitate severa a celulelor hepatice cu cresterea nivelurilor serice ale transaminazelor pana la mai mult de 20 ori fata de limita superioara a valorii normale, dupa 1 pana la 5 zi