Pemetrexed Ditrometamina 500 mg x 1 flacon pulbere pentru concentratpentru solutie perfuzabila

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pemetrexed ditrometamină Dr. Reddy’s 1000 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conţine pemetrexed 1000 mg (sub formă de pemetrexed ditrometamină dihidrat).

După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg/ml.

Înainte de administrare este necesară o diluare suplimentară a soluției.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere liofilizată albă până la galben deschis sau galben-verzui.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Mezoteliom pleural malign
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici
Pemetrexed în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie a cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastatic având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastatic, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror boală nu a progresat imediat după chimiotereapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze şi mod de administrare
Doze:
Pemetrexed trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specializat în utilizarea chemoterapiei antineoplazice.

Pemetrexed în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2, calculul facându-se pe baza ariei suprafeței corporale (ASC), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 ASC perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea, şi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de doză).

Pemetrexed în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza recomandată de pemetrexed este 500 mg/m2 ASC, administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Premedicaţie
Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Corticosteroidul trebuie să fie echivalent cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a reduce toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţilor trebuie să li se administreze zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamina B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Monitorizare
Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemoleucogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începrea oricărui ciclu de chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească următoarele condiții: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/minut. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3 ori decât limita superioară a valorilor normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori decât limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustări ale dozei
Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărului de

celule sanguine sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.

Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcție de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 și 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și cisplatină - toxicitate hematologică

NAN minim < 500/mm3 și număr minim de trombocite 75% din doza anterioară (atât pentru ≥ 50000/mm3 pemetrexed cât și pentru cisplatină)

Număr minim de trombocite < 50000/mm3 indiferent de 75% din doza anterioară (atât pentru valoarea minimă a NAN pemetrexed cât și pentru cisplatină) Număr minim de trombocite < 50000/mm3 însoțit de 50% din doza anterioară (atât pentru sângerarea, indiferent de valoarea minimă a NAN pemetrexed cât și pentru cisplatină) a Aceste criterii corespund definiției de sângerare de grad ≥ 2 conform Criteriilor commune de toxicitate ale

Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (CTC v2.0; NCI 1998).

Dacă pacienții dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), administrarea pemetrexed trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2.

Tabelul 2. Tabel pentru modificarea dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) și cisplatină - toxicitate non-hematologică a, b Doza de pemetrexed Doza de cisplatină (mg/m2) (mg/m2)

Orice toxicitate de grad 3 sau 4, cu 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară excepţia mucozitei

Orice diaree care necesită 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4Mucozită de grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară

a Conform criteriilor comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de pemetrexed şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabelul 3. Tabelul de modificarea a dozelor pentru pemetrexed (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate

CTC a Grade Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină (mg/m2)

0-00% din doza anterioară 100% din doza anterioară 2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară a Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu pemetrexed trebuie întrerupt dacă după 2 scăderi succesive ale dozelor un pacient prezintă orice toxicitate hematologică sau non-hematologică de grad 3 sau 4 sau imediat dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Grupe speciale de pacienți
Persoane vârstnice
În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Copii şi adolescenţi
Pemetrexed nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer bronhopulmonar fără celule mici.

Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/minut nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/minut, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Nu au fost identificate relaţii între AST (GOT), ALT (GPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt cei cu bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Mod de administrare
Pemetrexed ditrometamină Dr. Reddy’s 1000 mg este pentru administrare intravenoasă. Pemetrexed trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct.4.6).

Vaccinare concomitentă împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Pemetrexed poate să deprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei, mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozelor pentru ciclurile ulterioare de tratament se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când a fost administrat pretratament cu acid folic și vitamina B12 s-a raportat toxicitate mai redusă și reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad 3/4 cum ar fi neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să ia acid folic și vitamina B12 ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un corticosteroid, s-au raportat reacţii cutanate.

Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/minut. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/minut) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât la administrarea în monoterapie cât şi în asociere cu alte medicamente chimioterapice. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare, hipertensiune arterială sau diabet zaharat preexistente. Diabetul insipid nefrogen și necroza tubulară renală au fost raportate, de asemenea, în timpul perioadei după punerea pe piață, în cazul utilizării de pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapeutice. Majoritatea acestor evenimente s-au remis după oprirea utilizării pemetrexed. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru depistarea necrozei tubulare acute, disfuncției renale și semnelor și simptomelor sugestive pentru diabetul insipid nefrogen (de ex, hipernatremie).

Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază 2, efectuat cu pemetrexed la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.

Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardiovascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu neoplazii. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au efectuat radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratament, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance- ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitentă a altor substanţe excretate tubular (de exemplu probenecid, penicilină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Administrarea concomitentă cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/minut), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum sunt ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexed. În consecință, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/minut) este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari în asociere cu pemetrexed. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/minut), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, precum piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastro-intestinală.

Pemetrexed prezintă metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani arată că nu se anticipează ca pemetrexed să determine o inhibiție, semnificativă din punct de vedere clinic, a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.

Interacţiuni comune ale tuturor medicamentelor citotoxice:

Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu neoplazii, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intraindividuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia antineoplazică necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale. Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei şi bărbaţi

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed. Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.

Sarcina
Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide; dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după atenta evaluare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului alăptat nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea
Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, s-a raportat că pemetrexed poate să determine fatigabilitate. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.
4.8 Reacţii adverse
Rezumatul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed administrat atât în monoterapie cât şi în asociere sunt: supresie medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitate gastro-intestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecie, fatigabilitate, deshidratare, erupție cutanată, infecţie/sepsis şi neuropatie. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel
Tabelul de mai jos prezintă evenimentele adverse la medicament indiferent de relația de cauzalitate asociată cu administrarea pemetrexed fie în monoterapie sau în asociere cu cisplatină în studiile pivot (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN și PARAMOUNT) și raportările de după punerea pe piață.

Reacțiile adverse sunt enumerate clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe. Următoarea convenție a fost folosită pentru clasificarea frecvenței: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvența reacțiilor adverse de orice grad indiferent de relația de cauzalitate cu administrarea pemetrexed din studiile pivot: JMEI (pemetrexed comparativ cu docetaxel), JMDB (pemetrexed și cisplatină comparativ cu gemcitabină și cisplatină, JMCH (pemetrexed plus cisplatină comparativ cu cisplatină), JMEN și PARAMOUNT (pemetrexed plus terapie suportivă optimă comparativ cu placebo plus terapie suportivă optima) și din perioada de după punerea pe piață.

Aparate, Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu frecvență sisteme şi frecvente frecvente necunoscută organe (MedDRA)

Infecții și a Sepsisb

Infecție Dermo- infestări Faringită hipodermită

Tulburări Neutropenie Neutropenie Pancitopenie Anemie hematologice Leucopenie febrilă hemolitică şi limfatice Scăderea Scăderea autoimună

hemoglobi- numărului de nemiei trombocite Tulburări ale Reacţie Șoc sistemului alergică/hiper anafilactic imun sensibilitate

Tulburări Deshidratare metabolice şi de nutriţie

Tulburări ale Tulburări ale Accident sistemului gustului vascular nervos Neuropatie cerebral

periferică Accident motorie vascular Neuropatie ischemic periferică tranzitor senzitivă Hemoragii

Amețeală intracraniene

Tulburări Conjunctivită oculare Ochi uscați

Secreție lacrimală crescută

Keratoconjuc tivită uscată

Edem

periorbital Afectare a suprafeţei oculare

Tulburări Insuficienă Angină cardiace cardiacă pectorală

Aritmie Infarct miocardic

Boală coronariană
Aritmie supraventri- culară

Tulburări Ischemie vasculare perifericăc

Tulburări Embolie respiratorii, pulmonară toracice și Pneumonie mediastinale interstițialăbd

Tulburări Stomatită Dispepsie Hemoragie gastro- Anorexie Constipație rectală intestinale Vărsături Durere Hemoragie

Diareea abdominală Gastro-

Greață intestinală

Perforație intestinală

Esofagită

Colită e

Tulburări Creştere a Hepatită hepatobiliare valorilor

alanin- aminotransfer azei, creștere a valorilor aspartat- aminotransfer azei

Afecţiuni Erupţie Hiperpig- Eritem Sindrom cutanate şi cutanată mentare Stevens- ale ţesutului tranzitorie Prurit Johnsonb subcutanat Descuamare Eriterm Necrolizăb polimorf epidermică Alopecie toxicăb

Urticarie Pemfigus

Dermatită buloasă

Epidermoliză buloasă dobândită

Edem eritematosf

Pseudo- celuliă

Dermatită

Eczema

Prurit
Tulburări Clearance al Insuficiență Diabet renale şi ale creatininei renală insipid căilor urinare scăzut Scăderea nefrogen

Creştere a ratei creatininemie de filtrare Necroză ie glomerulară tubulară

renală Tulburări Fatigabilitate Febră generale şi la Durere nivelul Edem locului de Dureri administrare toracice

Inflamația mucoaselor

Investigații Creștere a diagnostice gamaglutamil

transferazei Leziuni, Esofagită de Fenomen intoxicații și iradiere ,,recall” complicații Pneumonită legate de de iradiere procedurile utilizate

a cu sau fără neutropenie

b letală, în unele cazuri

c conducând uneori la necrozarea extremităților

d cu insuficiență respiratorie

e observată doar în asocierea cu cisplatină

f în principal ale membrelor superioare

Raportarea reacţiilor adverse
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: [email protected].
4.9 Supradozaj
Simptomele raportate ale supradozajului includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului includ supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În abordarea terapeutică a supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04.

Pemetrexed este un medicament antineoplazic, antifolat multiţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Mecanism de acțiune
Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil- poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi într-o măsură mai mică în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu pemetrexed la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2) Eficacitate clinică

Mezoteliom
EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de fază 3, cu pemetrexed administrat concomitant cu cisplatină comparativ cu cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativă clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.

În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:

Eficacitatea pemetrexed administrat concomitent cisplatină comparativ cu cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne

Pacienţi randomizaţi şi trataţi Pacienţi cu suplimentare completă

Parametrul de Pemetrexed/ Cisplatină Pemetrexed/ Cisplatină eficacitate Cisplatină (N = 222) Cisplatină (N = 163)

(N = 226) (N = 168) Supravieţuirea 12,1 9,3 13,3 10,0 generală mediană (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) (luni) (IÎ 95%)

Valoarea p a testului 0,020 0,051

Log Rank*

Timpul median 5,7 3,9 6,1 3,9 până la progresia tumorii (luni) (IÎ (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5) 95%)

Valoarea p a testului 0,00,008

Log Rank*

Timpul până la 4,5 2,7 4,7 2,7 eşecul tratamentului (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) (luni) (II 95%)

Valoarea p a testului 0,00,001

Log Rank*

Rata generală de 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% răspuns** (IÎ 95%) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)

Valoarea p a testului exact Fisher* < 0,001 < 0,001

Prescurtare: IÎ= interval de încredere * valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament. ** În braţul cu pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167).

O ameliorare semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) față de braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi) a fost demonstrată utilizând scala de Simptome pentru Cancerul Pulmonar. Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în brațul tratat cu pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu pemetrexed în monoterapie.

Pemetrexed în doză de 500 mg/m2 a fost studiat în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie anterioară cu mezoteliom pleural malign. Rata generală de răspuns a fost 14,1%.

NSCLC, linia a doua de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 cu pemetrexed comparativ cu docetaxel la pacienţii cu NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat, după chimioterapie anterioară, a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu pemetrexed (populaţia în intenție de tratament, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia în intenție de tratament [ITT], n = 288). Chimioterapia anterioară nu a inclus pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n = 399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95% = 0,61-1,00, p = 0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n = 172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95% = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.

Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n = 41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n = 540).

Eficacitatea pemetrexed comparativ cu docetaxel la populaţia ITT de tratat cu NSCLC

Pemetrexed Docetaxel

Timpul de supravieţuire (luni) (n = 283) (n = 288)  Mediana (m) 8,3 7,9  IÎ 95% al medianei (7,0-9,4) (6,3-9,2)  RR  IÎ 95% al RR 0,99  Valoarea p de non-inferioritate (RR) (0,82-1,20) 0,226 Supravieţuirea fără progresie (luni) (n = 283) (n = 288)  Mediana 2,9 2,9  RR (IÎ 95%)

0,97 (0,82-1,16) Timpul până la eşecul tratamentului (TET - (n = 283) (n = 288) luni) 2,3 2,1  Mediana 0,84 (0,71-0,997)  RR (IÎ 95%)

Răspuns (nr. de pacienți calificaţi pt. evaluarea (n = 264) (n = 274) răspunsului) 9,1 (5,9-13,2) 8,8 (5,7-12,8)  Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 45,8 46,4  Boală stabilă (%) Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = inteție de tratament; N = mărimea totală a populației.

NSCLC, prima linie de tratament
Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat pemetrexed administrat concomitent cu cisplatină comparativ cu gemcitabină administrată concomitent cu cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că pemetrexed administrat concomitent cu cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] n = 862) a atins criteriul de evaluare principal şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei administrată concomitent cu cisplatină (ITT n = 863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC. Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru pemetrexed administrat concomitent cu cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină administrată concomitent cu cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94 - 1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3 - 33,9) pentru pemetrexed administrat concomitent cu cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0 - 31,4) pentru gemcitabină administrată concomitent cu cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare). Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.

Eficacitatea pemetrexed + cisplatină comparativ cu gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar fără celule mici - Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Populaţia ITT şi Supravieţuirea generală mediană în luni (IÎ Risc relativ Superioritate subgrupurile 95%) ajustat (RR) a valorii p histologice Pemetrexed + Gemcitabină + (IÎ 95%) Cisplatină Cisplatină

Populaţia ITT 10,3 N = 862 10,3 N = 863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8 - 11,2) (9,6 - 10,9) (0,84 - 1,05)

Adenocarcinom 12,6 N = 436 10,9 N = 41,84 0,033 (N = 847) (10,7 - 13,6) (10,2 - 11,9) (0,71 - 0,99)

Celule mari 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N = 153) (8,6 - 14,1) (5,5 - 9,0) (0,48 - 0,96)

Altele 8,6 N = 106 9,2 N = 146 1,08 0,586 (N = 252) (6,8 - 10,2) (8,1 - 10,6) (0,81 - 1,45)

Celule scuamoase 9,4 N = 244 10,8 N = 229 1,23 0,050 (N = 473) (8,4 - 10,2) (9,5 - 12,1) (1,00 - 1,51)

Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi. a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <0,001).

Curba Kaplan Meier a supravieţuirii generale în funcţie de tipul histologic

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al pemetrexed administrat concomitent cu cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice. Pacienţii trataţi cu pemetrexed și cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p < 0,001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p < 0,001) şi transfuzii de masă trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p = 0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p = 0,004) şi medicamente pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p = 0,021).

NSCLC, tratament de întreținere

JMEN
Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo controlat, de fază 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienților li s-a administrat tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienților li s-a administrat tratament de întreţinere cu pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu pemetrexed.

Studiul şi-a atins criteriul de evaluare primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu pemetrexed şi de 10,6 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p = 0,01192).

În concordanţă cu alte studii cu pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p = 0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p = 0,002). Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are niciun avantaj faţă de placebo.

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al pemetrexed în cadul subtipurilor histologice.

JMEN: Curba Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie a bolii (SFP) şi a supravieţuirii generale cu pemetrexed faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă:

Supravieţuire fără progresia bolii Supravieţuire generală

PARAMOUNT

Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3 (PARAMOUNT) a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=359) cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastatic (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie reprezentat de asocierea:pemetrexed cu cisplatină. Din 939 de pacienţi trataţi cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină, 539 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat să li se administreze tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet /parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca răspuns la tratamentul cu pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi randomizat la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Timpul median de la iniţierea tratamentului cu pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au utilizat tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au administrat, în medie, 4 cicluri de tratament de întreţinere cu pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo. Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu pemetrexed reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de pemetrexed. Studiul a îndeplinit criteriul de evaluare primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a SFP în braţul tratat cu pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n = 472, populaţie revizuită independent; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc = 0,64, 95% IÎ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de primă linie constând în inducţie cu pemetrexed plus cisplatină, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc = 0,59% 95% IÎ = 0,47-0,74).

Ulterior înducției cu pemetrexed plus cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu pemetrexed a fost superior din punct de vedere statistic față de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc = 0,78, 95% IÎ = 0,64-0,96, p = 0,0195). La momentul acestei analize finale a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienți erau în viață sau au decedat în perioada de urmărire în brațul tratat cu pemetrexed comparativ cu 21,7% în brațul cu placebo. Efectul relativ al tratamentului cu pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusive stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost de 58% respectiv 32% comparativ cu 45% şi 21% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu pemetrexed plus cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78 , 95% IÎ = 0,64 - 0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.

PARAMOUNT: Analiza Kaplan Meier a supravieţuirii fără progresie (SFP) şi a Supravieţuirii

Generale (SG) la continuarea pemetrexed în menţinere faţă de placebo la pacienţi cu NSCLC altul decât cu histologie predominant scuamoasă (măsurată de la randomizare) Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu pemetrexed din cele două studii JMEN şi

PARAMOUNT au fost similare.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea în monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi cu neoplazii cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 , perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70% - 90% din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este excretat activ pe calea OAT3 (organic anion transporter 3 - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este de 91,8 ml/minut iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore la pacienții cu funcție renală normală (clearance- ul creatininei 90 ml/minut). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proporţional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimetele de acidul folic administrate pe cale orală și vitamina B12 administrată intramuscular nu afectează farmacocinetica pemetrexed.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.

Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.

Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen.

Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Manitol

Trometamol (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilităţi
Pemetrexed ditrometamină Dr. Reddy’s este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. În absența unor alte studii privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie combinat cu alte medicamente.

Pemetrexed ditrometamină Dr. Reddy’s conține trometamol ca și excipient. Trometamol este incompatibil cu cisplatina, rezultând în degradarea cisplatinei. Acest medicament nu trebuie combinat cu alte medicamente. Liniile de perfuzare trebuie clătite înainte de administrarea de Pemetrexed ditrometamină Dr. Reddy’s.
6.3 Perioada de valabilitate
Flaconul nedeschis: 2 ani

Soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă:
Atunci când este preparată direct, în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de pemetrexed nu conţine conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 36 ore în condiţii de refrigerare (2°C - 8°C) și temperatura camerei (25°C).. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la 2°C - 8°C, cu excepția cazurilor în care reconstituirea/diluarea s- au efectuat în condiții aseptice controlate și validate.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Flaconul nedeschis:
Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon din sticlă de tip I cu dop din cauciuc si capsă albă cu sistem de siguranță, conţinând pemetrexed 1000 mg. Cutie cu 1 flacon.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.

2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de pemetrexed. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă.

3. Pentru un flacon de 1000 mg, reconstituirea se face cu 40 ml soluţie perfuzabilă de clorură de sodium 9 mg/ml (0,9%) (fără conservant) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%) (fără conservant), rezultând o soluţie ce conţine pemetrexed 25 mg/ml. Se roteşte uşor fiecare flacon până când pulberea se dizolvă complet. Soluţia rezultată este limpede şi este incoloră până la galbenă sau verde-gălbuie fără ca acest lucru să afecteze calitatea medicamentului. pH- ul soluţiei reconstituite este între 6,6 şi 7,8, iar osmolalitatea soluției recosntituite este între 560 și 630 mOsm/kg. Este necesară diluarea în continuare.

4. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la 100 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodium 9 mg/ml (0,9%) (fără conservant) sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5 %) (fără conservant) şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.

5. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu poliolefine.

6. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.

7. Soluţiile de pemetrexed sunt pentru o singură utilizare. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale pentru medicamentele citotoxice.

Precauţii pentru preparare şi administrare: Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Dr. Reddy’s Laboratories România S.R.L.

Str. Nicolae Caramfil, nr. 71-73, etaj 5, spaţiul 10, sect. 1,

Bucureşti, România
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
13839/2021/01
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data primei autorizări: Aprilie 2021
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Aprilie 2021