Reyataz 150 mg x 60 caps.

Indicatii
REYATAZ capsule, administrat concomitent cu ritonavir in doza mica, este indicat pentru tratamentul infectiei cu virusul imunodeficientei umane dobandite (HIV-1) la adulti, copii si adolescenti cu varsta de cel putin 6 ani, in asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice si clinice disponibile de la pacienti adulti, nu se asteapta niciun beneficiu la pacientii cu rezistenta multipla la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutatii de rezistenta la IP).

Alegerea REYATAZ in tratamentul pacientilor adulti, copii si adolescenti tratati anterior, trebuie sa se bazeze pe testarea individuala a rezistentei virale si pe antecedentele terapeutice ale pacientului

(vezi pct. 4.4 si 5.1).

Dozaj
Tratamentul trebuie initiat de catre un medic experimentat in abordarea terapeutica a infectiei cu HIV. Doze

Adulti

Doza recomandata de REYATAZ capsule este de 300 mg o data pe zi administrat cu ritonavir 100 mg

o data pe zi si cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavir (vezi pct. 4.5 si 5.1). (vezi si pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai in conditii restrictive).

Copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 ani si mai putin de 18 ani si care au o greutate corporala de minimum 15 kg)

Doza de atanazavir capsule pentru copii si adolescenti se bazeaza pe greutatea corporala asa cum este prezentat in Tabelul 1 si nu trebuie sa depaseasca doza recomandata la adulti. REYATAZ capsule trebuie administrat cu ritonavir si trebuie administrat impreuna cu alimente.

Tabelul 1: Doza pentru pacienti copii si adolescenti (cu varsta cuprinsa intre 6 ani si mai putin de 18 ani si care au o greutate corporala de minimum 15 kg) pentru asocierea REYATAZ capsule si ritonavir
Greutate corporala (kg) Doza de REYATAZ administrata

o data pe zi Doza de ritonavira administrata o data pe zi
15 pana la mai putin de 35 200 mg 100 mg

cel putin 35 300 mg 100 mg

a Ritonavir capsule, comprimate sau solutie orala.

Copii (cu varsta de cel putin 3 luni si greutate corporala minima de 5 kg): REYATAZ pulbere orala este disponibil pentru pacientii copii cu varsta de cel putin 3 luni si greutate corporala minima de 5 kg (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru REYATAZ pulbere orala). Se recomanda trecerea la tratamentul cu REYATAZ capsule de la REYATAZ pulbere orala imediat ce pacientii sunt capabili sa inghita in mod constant capsule.

La trecerea de la o forma farmaceutica la alta, este posibil sa fie necesara schimbarea dozei. Consultati tabelul cu dozele recomandate pentru forma farmaceutica respectiva (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru REYATAZ pulbere orala)

Grupe speciale de pacienti

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozei. Nu se recomanda administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir la pacientii care efectueaza hemodializa (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficienta hepatica

Administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir nu a fost studiata la pacientii cu insuficienta hepatica. Administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir trebuie efectuata cu precautie la pacientii cu insuficienta hepatica usoara. Asocierea dintre REYATAZ si ritonavir nu trebuie utilizata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa (vezi pct. 4.3, 4.4 si 5.2).

In cazul retragerii ritonavir din schema terapeutica activata cu ritonavir recomandat (vezi pct. 4.4), REYATAZ neactivat poate fi mentinut la pacienti cu insuficienta hepatica usoara la o doza de 400 mg, si la pacientii cu insuficienta hepatica moderata cu o doza redusa de 300 mg o data pe zi impreuna cu alimente (vezi pct. 5.2). Reyataz neactivat nu trebuie sa fie utilizat la pacientii cu insuficienta hepatica severa.

Sarcina si perioada postpartum

In timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina:

Este posibil ca asocierea dintre REYATAZ 300 mg si ritonavir 100 mg sa nu furnizeze o expunere suficienta la atazanavir, in special atunci cand activitatea atazanavir sau a intregii scheme terapeutice poate fi compromisa din cauza rezistentei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate si din cauza variabilitatii intre pacienti pe durata sarcinii, se poate lua in considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scaderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de asteptat atunci cand atazanavir este administrat impreuna cu medicamente cunoscute ca reduc expunerea la atazanavir (de exemplu tenofovir disoproxil sau antagonisti ai receptorilor H2).

Daca este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H2, se poate lua in considerare cresterea dozei la 400 mg REYATAZ in asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 si 5.2).

Nu se recomanda utilizarea REYATAZ in asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se

administreaza atat tenofovir disoproxil, cat si un antagonist al receptorilor H2. (Vezi pct. 4.4 Retragerea ritonavir numai in conditii restrictive).

In timpul perioadei postpartum:

Dupa o posibila scadere a expunerii la atazanavir in timpul celui de-al doilea si al treilea trimestru de sarcina, expunerea la atazanavir poate creste in primele doua luni dupa nastere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate in perioada postpartum pentru reactii adverse.

In aceasta perioada, pacientele aflate in perioada postpartum trebuie sa urmeze aceeasi recomandare de doza ca si pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitenta a medicamentelor cunoscute ca influenteaza expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Copii (cu varsta mai mica de 3 luni)

REYATAZ nu trebuie utilizat la copii cu varsta mai mica de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranta, in special luand in considerare riscul posibil de icter nuclear.

Mod de administrare:

Pentru administrare pe cale orala. Capsulele trebuie inghitite intregi.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

REYATAZ este contraindicat la pacienti cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2). Asocierea dintre REYATAZ si ritonavir este contraindicata la pacienti cu insuficienta hepatica moderata (vezi pct. 4.2, 4.4 si 5.2).

Administrarea concomitenta cu simvastatina sau lovastatina (vezi pct. 4.5). Asocierea cu rifampicina (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci cand se utilizeaza numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitenta a sildenafil in tratamentul disfunctiei erectile, vezi pct. 4.4 si 4.5.

Administrarea concomitenta cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 si care au un indice terapeutic mic (de exemplu quetiapina, lurasidona, alfuzosin, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precautii referitoare la administrarea parenterala a midazolamului, vezi pct. 4.5), lomitapida si alcaloizi din secara cornuta, in special ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu medicamente care contin grazoprevir, incluzand combinatia in doze fixe de elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu medicamente care contin combinatia in doze fixe de glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitenta cu medicamente care contin sunatoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Atentionari
Nu s-a evaluat clinic administrarea asocierii dintre REYATAZ si ritonavir in doze mai mari de 100 mg o data pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranta a administrarii atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) si de aceea, nu este recomandata. Poate fi luata in considerare o crestere a dozei de ritonavir la 200 mg o data pe zi, numai cand atazanavir si ritonavir se administreaza concomitent cu efavirenz. In acest caz, este necesara o monitorizare clinica atenta (vezi mai jos Interactiuni cu alte medicamente).

Pacienti cu afectiuni concomitente

Insuficienta hepatica: Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic si, de aceea, s-a observat cresterea concentratiilor plasmatice la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2 si 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranta si eficacitate ale administrarii REYATAZ la pacientii cu tulburari hepatice semnificative concomitente. Pacientii cu hepatita cronica B sau C si care efectueaza terapie antiretrovirala combinata prezinta un risc crescut pentru aparitia reactiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces. In cazul efectuarii tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informatiile continute in Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacientii cu disfunctie preexistenta a ficatului, inclusiv hepatita cronica activa, prezinta o frecventa crescuta a anomaliilor functiei hepatice in timpul terapiei antiretrovirale combinate si, de aceea, trebuie monitorizati conform standardelor de practica medicala. Daca se observa la astfel de pacienti semne ale agravarii bolii hepatice, trebuie luata in considerare intreruperea sau incetarea tratamentului.

Insuficienta renala: Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala. Cu toate acestea, nu se recomanda administrarea REYATAZ la pacientii care efectueaza hemodializa (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Prelungirea intervalului QT: In studiile clinice in care s-a utilizat REYATAZ, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doza, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute ca determina prelungirea intervalului PR trebuie facuta cu precautie. La pacientii cu tulburari preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai inalt sau blocuri complexe de ramura), REYATAZ trebuie utilizat cu precautie si doar daca beneficiile terapeutice depasesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea REYATAZ in asociere cu medicamente care au potential de a determina prelungirea intervalului QT si/sau la pacienti cu factori de risc preexistenti (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 si 5.3)) trebuie facuta cu precautie deosebita.

Pacienti cu hemofilie: La pacienti cu hemofilie A si B tratati cu inhibitori de proteaze s-au raportat cresterea incidentei sangerarilor, incluzand hematoame cutanate spontane si hemartroze. La unii pacienti s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumatate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat daca tratamentul fusese intrerupt. S-a sugerat o relatie de cauzalitate, desi mecanismul de actiune nu a fost elucidat. De aceea, pacientii hemofilici trebuie avertizati asupra posibilitatii cresterii incidentei sangerarilor.

Greutate corporala si parametri metabolici

In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale si a concentratiei lipidelor plasmatice si a glicemiei. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu controlul asupra bolii si cu stilul de viata. In cazul cresterii valorilor de lipide, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect ca urmare a administrarii tratamentului, in timp ce pentru cresterea greutatii corporale nu exista dovezi convingatoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice si a glicemiei se realizeaza in conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

In studiile clinice, s-a demonstrat ca REYATAZ (administrat in asociere cu ritonavir sau in monoterapie) induce dislipidemie intr-o masura mai mica decat comparatorii.

Hiperbilirubinemie

La pacientii care au primit REYATAZ au aparut cresteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugata) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacientii care au primit REYATAZ, trebuie evaluate si alte etiologii ale cresterii valorilor concentratiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociata cu valori crescute ale bilirubinemiei. Daca icterul cutanat sau scleral creaza disconfort pacientului, poate fi luata in considerare terapie antiretrovirala alternativa celei cu REYATAZ. Nu se recomanda reducerea dozei de atazanavir deoarece aceasta poate determina o diminuare a efectului terapeutic si aparitia rezistentei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociaza cu hiperbilirubinemie indirecta (forma neconjugata) datorita inhibarii UGT. Nu s-a studiat administrarea REYATAZ cu indinavir si, de aceea, aceasta nu se recomanda (vezi pct. 4.5).

Retragerea ritonavir numai in conditii restrictive

Tratamentul standard recomandat, asigurand atingerea parametrilor farmacocinetici optimi si a unui nivel adecvat de supresie virusologica, este REYATAZ activat cu ritonavir.

Retragerea ritonavir din schema terapeutica cu REYATAZ activat nu este recomandata, insa poate fi luata in considerare la pacientii adulti, administrandu-se in doza de 400 mg o data pe zi impreuna cu alimente, cu respectarea urmatoarelor conditii restrictive coroborate:

absenta esecului virusologic anterior

incarcatura virala nedetectabila in ultimele 6 luni sub schema terapeutica actuala

tulpini virale fara mutatii asociate cu rezistenta (MAR) la schema terapeutica actuala.

Administrarea REYATAZ fara ritonavir nu trebuie avuta in vedere la pacientii tratati cu scheme terapeutice de fond care contin tenofovir disoproxil si cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavir (vezi pct. 4.5 – In cazul retragerii ritonavir din schema terapeutica recomandata cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianta.

Administrarea REYATAZ fara ritonavir trebuie evitata la pacientele gravide deoarece poate determina niveluri suboptime de expunere cu relevanta deosebita pentru controlul infectiei mamei si riscul transmiterii verticale.

Colelitiaza

Colelitiaza a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat REYATAZ (vezi pct. 4.8). Unii pacienti au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar si unii au avut complicatii. Daca apar semne sau simptome de colelitiaza, se poate lua in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.

Boala renala cronica

In timpul supravegherii dupa punerea pe piata, la pacientii infectati cu HIV tratati cu atazanavir, cu sau fara ritonavir in asociere, a fost raportata boala renala cronica. Un mare studiu observational prospectiv, a aratat o asociere intre o incidenta crescuta a bolii renale cronice si expunerea cumulativa la scheme terapeutice care contine atazanavir / ritonavir, la pacientii infectati cu HIV cu o valoare a RFGe (rata estimata a filtrarii glomerulare) initial normala. Aceasta asociere a fost observata independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodica a functiei renale a pacientilor trebuie mentinuta pe toata durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renala

Litiaza renala a fost raportata la pacientii carora li s-a administrat REYATAZ (vezi pct. 4.8). Unii pacienti au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar si unii au avut complicatii. In unele cazuri, litiaza renala s-a asociat cu insuficienta renala acuta sau insuficienta renala. Daca apar semne si simptome de litiaza renala, se poate lua in considerare intreruperea temporara sau definitiva a tratamentului.

Sindromul reactivarii imune

La pacientii infectati cu HIV cu deficienta imunitara grava in momentul initierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate sa apara o reactie inflamatorie determinata de germeni oportunisti asimptomatici sau reziduali si poate determina afectiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. In mod specific, astfel de reactii s-au observat in primele saptamani sau luni dupa initierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infectii micobacteriene generalizate si/sau focale si pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptom de inflamatie trebuie sa fie evaluat si trebuie instituit tratament, atunci cand este necesar. De asemenea, a fost raportata aparitia de afectiuni autoimune (cum ar fi boala Graves si hepatita autoimuna) in stabilirea reactivarii imune; cu toate acestea, timpul raportat fata de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot sa apara la mai multe luni de la inceperea tratamentului.

Osteonecroza

Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere indelungata la terapie antiretrovirala combinata (TARC). Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.

Eruptii cutanate tranzitorii si sindroame asociate

Eruptiile cutanate tranzitorii sunt, in general, eruptii maculo-papulare usoare pana la moderate, care apar in primele 3 saptamani de la initierea tratamentului cu REYATAZ.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, eruptiile cutanate toxice si eruptiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie si simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacientii tratati cu REYATAZ. Pacientii trebuie informati cu privire la semne si simptome si trebuie monitorizati cu atentie pentru reactii cutanate. Tratamentul cu REYATAZ trebuie intrerupt in cazul in care apar eruptii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate in abordarea terapeutica a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce si intreruperea imediata a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Daca pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea REYATAZ, tratamentul cu REYATAZ nu trebuie reinceput.

Interactiuni cu alte medicamente

Nu se recomanda asocierea REYATAZ cu atorvastatina (vezi pct. 4.5).

Nu se recomanda administrarea REYATAZ in asociere cu nevirapina sau efavirenz (vezi pct. 4.5). Daca este necesara administrarea REYATAZ in asociere cu un INNRT, poata fi luata in considerare cresterea dozei atat de REYATAZ cat si de ritonavir, la 400 mg si respectiv 200 mg, in asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinica atenta.

Atazanavir este metabolizat, in principal, de catre CYP3A4. Nu se recomanda administrarea REYATAZ isi medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 si 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizati pentru tratamentul disfunctiei erectile: la pacientii care utilizeaza REYATAZ se recomanda precautie deosebita atunci cand li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfunctiei erectile. Se anticipeaza ca administrarea concomitenta de REYATAZ cu aceste medicamente sa determine cresterea substantiala a concentratiilor plasmatice ale acestora si poate determina aparitia reactiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arteriala, tulburari de vedere si priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomanda administrarea de voriconazol in asociere cu REYATAZ si ritonavir, cu exceptia cazului in care evaluarea raportului riscuri/beneficii justifica utilizarea voriconazolului.

La majoritatea pacientilor, este de asteptat o scadere a expunerii atat la voriconazol, cat si la atazanavir. La un numar mic de pacienti fara alela CYP2C19 functionala, sunt de asteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomanda utilizarea concomitenta a asocierii REYATAZ/ritonavir cu fluticazona sau cu alti glucocorticoizi care sunt metabolizati de catre CYP3A4, decat daca beneficiul potential al tratamentului depaseste riscul de aparitie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing si supresia suprarenaliana (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitenta de salmeterol si REYATAZ poate determina cresterea frecventei evenimentelor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitenta de salmeterol si REYATAZ nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Absorbtia atazanavir poate fi redusa atunci cand pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauza.

Administrarea concomitenta cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandata (vezi pct. 4.5). Daca administrarea concomitenta de REYATAZ cu un inhibitor al pompei de protoni este considerata de neevitat, este recomandata o monitorizare clinica atenta in asociere cu o crestere a dozei de

REYATAZ la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depasite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doza de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitenta a REYATAZ cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care contin alti progestogeni decat norgestimat sau noretindrona nu a fost studiata si, ca urmare, trebuie evitata (vezi pct. 4.5).

Copii si adolescenti

Siguranta

Prelungirea asimptomatica a intervalului PR a fost mai frecventa la copii si adolescenti decat la adulti. Blocul AV asimptomatic de grad 1 si 2 a fost raportat la copii si adolescenti (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute ca determina prelungiri ale intervalului PR trebuie facuta cu precautie. La copii si adolescenti cu tulburari preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramura), REYATAZ trebuie utilizat cu precautie si doar daca beneficiile terapeutice depasesc riscurile posibile. Se recomanda monitorizarea cardiaca pe baza prezentei modificarilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Eficacitate

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezinta mutatii multiple de rezistenta. Excipienti

Lactoza

Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.