Simvastatina Terapia 20 mg x 30 comprimate filmate

Indicatii
Hipercolesterolemie

Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau al dislipidemiei mixte, ca adjuvant al regimului alimentar, cand raspunsul la regimul alimentar si la alte tratamente non-farmacologice (de exemplu exercitiile fizice, scaderea ponderala) nu este adecvat.

Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote (HoFH), ca adjuvant al regimului alimentar si al altor tratamente pentru scaderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) sau daca aceste tratamente nu sunt adecvate.

Preventie cardiovasculara

Reducerea morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare la pacienti cu afectiuni cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc si al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).

Dozaj
Doze

Doza uzuala variaza intre 5 - 80 mg/zi de simvastatin administrata oral, in priza unica, seara. Daca este necesara, ajustarea dozei trebuie efectuata la intervale de cel putin 4 saptamani, pana la maxim 80 mg/zi, administrata in priza unica, seara. Doza de 80 mg este recomandata numai pacientilor cu hipercolesterolemie severa si cu risc mare de complicatii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele terapeutice cu doze mai mici si atunci cand este de asteptat ca beneficiile sa depaseasca riscurile potentiale (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Hipercolesterolemie

Pacientul trebuie sa inceapa un regim alimentar standard pentru scaderea colesterolemiei si trebuie sa continue acest regim pe durata tratamentului cu Simvastatin Terapia. Doza initiala uzuala este de 10-20 mg/zi, administrata in priza unica, seara. Pacientii care necesita o reducere mai mare a LDL-C (mai mare de 45%) pot incepe tratamentul cu o doza de 20-40 mg/zi, administrata in priza unica, seara. Daca este necesar, ajustarea dozelor trebuie efectuata conform recomandarilor de mai sus.

Hipercolesterolemie familiala homozigota

Pe baza rezultatelor obtinute dintr-un studiu clinic controlat, doza recomandata de Simvastatin Terapia este de 40 mg/zi, administrata seara. Simvastatin Terapia trebuie utilizat ca adjuvant al altor tratamente pentru scaderea lipidemiei (de exemplu LDL-afereza) la acesti pacienti sau daca aceste tratamente nu sunt disponibile.

La pacientii la care se administreaza lomitapida concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie sa depaseasca 40 mg/zi (vezi pct 4.3, 4.4 si 4.5).

Preventie cardiovasculara

La pacientii cu risc mare de boala coronariana cardiaca (BCC, cu sau fara hiperlipidemie), doza uzuala de Simvastatin Terapia este de 20 pana la 40 mg/zi, administrata in priza unica seara. Tratamentul medicamentos poate fi initiat simultan cu regimul alimentar si exercitiile fizice. Daca este necesara, ajustarea dozelor trebuie efectuata conform recomandarilor de mai sus.

Tratament concomitent

Simvastatin Terapia este eficace in monoterapie sau in asociere cu chelatori ai acizilor biliari. Doza trebuie administrata cu mai mult de 2 ore inainte sau mai mult de 4 ore dupa administrarea unui chelator al acizilor biliari.

La pacientii carora li se administreaza fibrati, altii decat gemfibrozil (vezi pct. 4.3) sau fenofibrat concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie sa depaseasca 10 mg/zi. La pacientii carora li se administreaza amiodarona, amlodipina, verapamil, diltiazem sau medicamente care contin elbasvir sau grazoprevir concomitent cu Simvastatin Terapia, doza de Simvastatin Terapia nu trebuie sa depaseasca 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Insuficienta renala

Nu sunt necesare modificari ale dozelor la pacientii cu insuficienta renala moderata.

La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei mai putin de 30 ml/min), dozele mai mari de 10 mg/zi trebuie administrate cu atentie si, daca se considera necesar, se vor introduce in terapie cu precautie.

Varstnici

Nu este necesara ajustarea dozei.

Copii si adolescenti

La copii si adolescenti (baieti in stadiul Tanner II si superior si fete la care a trecut cel putin un an de la menarha, cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani) cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, doza initiala recomandata este de 10 mg, o data pe zi seara. Inainte de inceperea tratamentului cu simvastatina, copiii si adolescentii trebuie sa urmeze un regim alimentar standard pentru scaderea colesterolemiei; acest regim trebuie sa fie continuat pe durata tratamentului cu simvastatina.

Dozele recomandate sunt cuprinse in intervalul de 10 - 40 mg pe zi; doza maxima recomandata este de 40 mg/zi. Dozele trebuie individualizate in functie de obiectivul recomandat al tratamentului, asa cum a fost stabilit de recomandarile pentru tratamentul la copii si adolescenti (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Ajustarea dozelor se va face la intervale de cel putin 4 saptamani.

Experienta utilizarii Simvastatinei Terapia la copii aflati in perioada prepubertara este limitata.

Mod de administrare

Simvastatin Terapia este pentru administrare orala. Simvastatin Terapia poate fi administrata ca o doza unica seara.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Afectiuni hepatice active sau valori serice crescute persistente ale transaminazelor hepatice de etiologie necunoscuta.

Sarcina si alaptare (vezi pct. 4.6).

Administrare concomitenta de inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de 5 ori sau mai mult) (de exemplu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona si medicamente care contin cobicistat) (vezi pct. 4.4 si 4.5).

Administrare concomitenta de gemfibrozil, ciclosporina sau danazol (vezi pct. 4.4 si 4.5).

La pacientii cu HoFH, administrarea concomitenta de lomitapida cu doze mai mari de 40 mg Simvastatin Terapia (vezi pct 4.2, 4.4 si 4.5).

Atentionari
Miopatie/rabdomioliza

Simvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, determina ocazional miopatie care se manifesta prin dureri musculare, sensibilitate sau slabiciune musculara, cu valori ale concentratiilor plasmatice ale creatin-kinazei (CK) de zece ori mai mari decat limita superioara a valorilor normale (LSVN). Uneori, miopatia se manifesta sub forma de rabdomioliza, cu sau fara insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei si, foarte rar, au fost raportate cazuri de deces. Riscul de aparitie a miopatiei este crescut de concentratiile plasmatice mari ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza (de exemplu, concentratii plasmatice crescute de simvastatina si simvastatina acid), care pot fi datorate, in parte, interactiunilor medicamentoase care interfereaza cu metabolismul simvastatinei si/sau cu caile transportoare (vezi pct. 4.5).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de aparitie a miopatiei/rabdomiolizei este dependent de doza. Intr-o baza de date pentru studiile clinice, in care 41413 pacienti au fost tratati cu simvastatina, dintre care 24747 (aproximativ 60%) au fost inrolati in studii cu o perioada mediana de urmarire de cel putin 4 ani, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,03%, 0,08% si 0,61% la pacientii tratati cu doze de 20 mg, 40 mg si, respectiv, de 80 mg/zi. In cadrul acestor studii, pacientii au fost monitorizati cu atentie si anumite medicamente care ar fi putut determina interactiuni au fost excluse.

In cadrul unui studiu clinic in care pacienti cu antecedente de infarct miocardic au fost tratati cu simvastatina 80 mg/zi (perioada mediana de urmarire 6,7 ani), incidenta miopatiei a fost de aproximativ 1,0%, comparativ cu 0,02% la pacientii tratati cu doze de 20 mg/zi. Aproximativ jumatate din aceste cazuri de aparitie a miopatiei au avut loc in timpul primului an de tratament. Incidenta miopatiei in fiecare dintre anii urmatori a fost de aproximativ 0,1% (vezi pct. 4.8 si 5.1).

Riscul de miopatie este mai mare la pacientii tratati cu simvastatina 80 mg, comparativ cu alte tratamente cu statine cu eficacitate similara de scadere a LDL-C. Prin urmare, doza de 80 mg de simvastatina trebuie utilizata numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si cu risc crescut de complicatii cardiovasculare, la care nu s-au atins obiectivele de tratament cu doze mai mici si beneficiile asteptate depasesc riscurile potentiale. La pacientii care au luat simvastatina 80 mg si pentru care este necesar un agent de interactiune, trebuie utilizata o doza mai mica de simvastatina sau un regim alternativ bazat pe statine cu potential mai mic de interactiuni medicamentoase (vezi mai jos Masuri de reducere a riscului de miopatie produsa de interactiuni medicamentoase si pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

In cadrul unui studiu clinic (perioada mediana de urmarire 3,9 ani) in care pacientii cu risc crescut de boala cardiovasculara au fost tratati cu 40 mg simvastatina pe zi, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,05% in cazul pacientilor apartinand altei populatii decat populatiei chineze (n = 7367) comparativ cu 0,24 % in cazul pacientilor chinezi (n = 5468). Desi singura populatie asiatica evaluata in acest studiu clinic a fost cea chineza, se recomanda masuri de precautie in cazul prescrierii de simvastatina la pacientii asiatici si administrarea celei mai mici doze eficace.

Reducerea functiei de transport a proteinelor

Reducerea functiei hepatice OATP de transport a proteinelor poate creste expunerea sistemica la acid simvastatinic si riscul de miopatie si rabdomioliza. Reducerea functiei poate sa apara ca rezultat al inhibarii prin medicamente care interactioneaza (de exemplu ciclosporina) sau la pacientii care sunt purtatori ai genotipului SLCO1B1 c.521Tmai mare de C.

Pacientii care poarta alela genei SLCO1B1 (c.521Tmai mare C), care codifica pentru o proteina OATP1B1 mai putin activa, prezinta o expunere sistemica crescuta de simvastatina acid si risc crescut de miopatie. Riscul dozelor mari (80 mg) de simvastatina legate de miopatie este de aproximativ 1%, in general, fara teste genetice. Pe baza rezultatelor studiului SEARCH, transportatorii de alele C homozigote (numite, de asemenea CC), tratati cu 80 mg au un risc de 15% de miopatie timp de un an, in timp ce riscul pentru transportatorii de alele C (CT) heterozigote este de 1,5%. Riscul corespunzator este de 0,3% la pacientii care au genotipul (TT) cel mai frecvent (vezi pct. 5.2). Acolo unde sunt disponibile, genotiparea pentru prezenta alelei C trebuie considerat ca facand parte din evaluarea raportului beneficiu-risc inainte de a prescrie 80 mg simvastatina pentru pacientii individuali si trebuie evitate dozele mari la pacientii cu genotipul CC. Cu toate acestea, lipsa aceastei gene la genotipare nu exclude faptul ca miopatia ȋnca poate aparea.

Masurarea creatinkinazei

Concentratia plasmatica a creatin-kinazei (CK) nu trebuie masurata dupa exercitii fizice intense sau in prezenta oricarei alte cauze alternative plauzibile de crestere a valorilor acesteia, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificila. Daca valorile initiale ale concentratiei plasmatice a CK sunt semnificativ crescute (mai mare 5 x LSVN), se vor efectua noi masuratori dupa 5 pana la 7 zile, pentru a confirma rezultatele.

Inainte de tratament

Toti pacientii care incep tratamentul cu simvastatina sau cei carora le sunt crescute dozele de simvastatina trebuie avertizati asupra riscului de aparitie a miopatiei si trebuie sfatuiti sa raporteze prompt orice durere, sensibilitate sau slabiciune musculara inexplicabila.

Trebuie procedat cu precautie in cazul pacientilor cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. Pentru a stabili o valoare initiala de referinta, valoarea concentratiei plasmatice a CK trebuie masurata inainte de a incepe tratamentul in urmatoarele situatii:

varstnici (cu varsta ≥65 ani)
sex feminin
insuficienta renala
hipotiroidie necontrolata terapeutic
antecedente personale sau familiale de tulburari musculare ereditare
antecedente de toxicitate musculara la administrarea unei statine sau a unui fibrat
abuz de alcool etilic
In asemenea situatii, riscul tratamentului trebuie evaluat comparativ cu beneficiile posibile si este recomandata monitorizarea clinica. Daca un pacient a prezentat anterior tulburari musculare la administrarea unui fibrat sau a unei statine, tratamentul cu o alta substanta din aceeasi clasa trebuie initiat cu precautie. Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt crescute semnificativ la momentul initial (mai mare 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie initiat.

In timpul tratamentului

Daca in timpul tratamentului cu o statina, un pacient manifesta dureri, slabiciune sau crampe musculare, trebuie masurate valorile concentratiei plasmatice a CK. Daca, in absenta unor exercitii fizice intense, se observa ca aceste valori sunt crescute semnificativ (mai mare 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Daca simptomele musculare sunt severe si provoaca disconfort zilnic, chiar daca valorile CK sunt mai putin de 5 x LSVN, poate fi luata in considerare intreruperea tratamentului. Daca, indiferent de motiv, se suspecteaza aparitia miopatiei, tratamentul trebuie oprit.

Au existat raportari foarte rare de miopatie necrotizanta mediata imun (MNMI) in cursul sau dupa tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizata clinic printr-o slabiciune persistenta a musculaturii proximale si printr-o concentratie plasmatica crescuta a creatinkinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine (vezi pct.4.8).

Daca simptomele dispar si valorile concentratiei plasmatice a CK revin la normal, poate fi luata in considerare reintroducerea statinei sau introducerea altei statine, la cele mai mici doze si sub monitorizare stricta.

O incidenta mai mare a cazurilor de miopatie a fost observata la pacientii la care doza se stabileste prin titrare pana la 80 mg (vezi pct. 5.1). Sunt recomandate masuratori periodice ale valorilor concentratiei plasmatice a CK, deoarece acestea pot fi utile in a identifica cazurile subclinice de miopatie. Cu toate acestea, nu exista nicio garantie ca o astfel de monitorizare va preveni miopatia.

Tratamentul cu simvastatina trebuie oprit temporar cu cateva zile inainte de interventii chirurgicale elective majore si in toate cazurile in care intervin afectiuni majore de natura medicala sau chirurgicala.

Masuri de reducere a riscului de aparitie a miopatiei cauzata de interactiunile medicamentoase (vezi pct. 4.5)

Riscul de aparitie a miopatiei sau rabdomiolizei este amplificat in mod semnificativ de utilizarea concomitenta a simvastatinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamente care contin cobicistat, precum si cu gemfibrozil, ciclosporina si danazol. Utilizarea acestor medicamente este contraindicata (vezi pct. 4.3).

De asemenea, riscul de miopatie si rabdomioliza este amplificat de utilizarea concomitenta de amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.5). Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut de administrarea concomitenta de acid fusidic cu statine (vezi pct. 4.5). Pentru pacientii cu HoFH, acest risc poate fi crescut prin administrarea concomitenta a lomitapidei cu simvastatina.

In consecinta, referitor la inhibitorii CYP3A4, este contraindicata administrarea concomitenta de simvastatina cu itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodona si medicamente care contin cobicistat (vezi pct. 4.3 si 4.5). Daca tratamentul cu inhibitorii puternici CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) nu poate fi evitat, terapia cu simvastatina trebuie intrerupta (si trebuie luata in considerare utilizarea unei statine alternative) in timpul acestui tratament. In plus, trebuie luate masuri de precautie atunci cand simvastatina este administrata concomitent cu anumiti alti inhibitori ai CYP3A4, mai putin puternici: fluconazol, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.5). In timpul tratamentului cu simvastatina trebuie evitat consumul concomitent de suc de grepfrut.

Utilizarea de simvastatina cu gemfibrozil este contraindicata (vezi pct. 4.3). Din cauza riscului crescut de miopatie si rabdomioliza, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 10 mg pe zi la pacientii care iau simvastatina cu alti fibrati, cu exceptia fenofibratului. (Vezi pct. 4.2 si 4.5). Se impune precautie in cazul asocierii dintre fenofibrat si simvastatina, deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie.

Simvastatina nu trebuie administrata concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau in timp de 7 zile de la intreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacientii la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerata esentiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliza (inclusiv unele decese) la pacienti carora li s-a administrat acid fusidic si statine in aceasta combinatie (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie sfatuit sa solicite imediat consult medical daca prezinta orice simptome de slabiciune, durere sau sensibilitate musculara.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus sapte zile dupa administrarea ultimei doze de acid fusidic.

In circumstante exceptionale, in cazul in care este necesara administrarea prelungita de acid fusidic sistemic, de exemplu, pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente de simvastatina si acid fusidic trebuie luata in considerare numai de la caz la caz si sub supraveghere medicala atenta.

Trebuie evitata asocierea simvastatinei, in doze mai mari de 20 mg zilnic, cu amiodarona, amlodipina, verapamil sau diltiazem. La pacientii cu HoFH, utilizarea combinata a simvastatinei in doze mai mari decat 40 mg pe zi cu lomitapida trebuie evitata (vezi pct. 4.2, 4.3 si 4.5).

Pacientii care iau alte medicamente cu efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatina, in special doze mai mari de simvastatina, pot avea un risc crescut de miopatie. Cand se administreaza simvastatina concomitent cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2-5 ori), poate fi necesara o ajustare a dozei de simvastatina. Pentru anumiti inhibitori moderati ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomanda o doza maxima de 20 mg simvastatina (vezi pct. 4.2).

Simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei de rezistenta la cancer mamar (BCRP). Administrarea concomitenta a produselor care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu elbasvir si grazoprevir) poate duce la cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei si la cresterea riscului de miopatie; prin urmare, trebuie luata in considerare o ajustare a dozei de simvastatina in functie de doza prescrisa. Administrarea concomitenta de elbasvir si grazoprevir cu simvastatina nu a fost studiata; totusi, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg zilnic la pacientii carora li se administreaza concomitent medicamente cu produse care contin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a inhibitorilor HMG-CoA reductazei si a dozelor hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacina (acid nicotinic), deoarece oricare dintre cele doua substante poate provoca miopatie, cand sunt administrate in monoterapie.

In cadrul unui studiu clinic (perioada mediana de urmarire 3,9 ani) efectuat pe pacienti care prezinta risc crescut de boala cardiovasculara si valori de LDL-C bine controlate cu simvastatina 40 mg/zi, asociata sau nu cu ezetimib 10 mg, nu s-a observat o crestere semnificativa a beneficiilor cardiovasculare la asocierea de niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥1 g/zi). Astfel, medicii care iau in considerare utilizarea tratamentului combinat cu simvastatina si doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacina (acid nicotinic) sau medicamente care contin niacina trebuie sa evalueze cu atentie beneficiile si riscurile potentiale si sa monitorizeze pacientii cu atentie pentru orice semne si simptome de durere, sensibilitate sau slabiciune musculara, in special in timpul primelor luni de tratament si atunci cand doza oricaruia dintre medicamente este crescuta.

Suplimentar, in acest studiu, incidenta miopatiei a fost de aproximativ 0,24 % pentru pacientii chinezi carora li s-a administrat o doza de 40 mg simvastatina sau ezetimib/simvastatina 10/40 mg comparativ cu 1,24% pentru pacientii chinezi carora li s-a administrat 40 mg de simvastatina sau ezetimib/simvastatina 10/40 mg concomitent cu acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg, cu eliberare modificata. Desi singura populatie asiatica evaluata in studiul clinic a fost populatia chineza si deoarece incidenta miopatiei este mai mare la pacientii chinezi comparativ cu pacientii din alta populatie decat cea chineza, administrarea concomitenta de simvastatina si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥1 g/zi) nu este recomandata la pacientii asiatici.

Acipimox prezinta similaritate structurala cu niacina. Desi acipimox nu a fost studiat, riscul de aparitie a efectelor toxice la nivel muscular pot fi similare cu cele ale niacinei.

Daptomicina

Au fost raportate cazuri de miopatie si/sau rabdomioliza cu inhibitori de HMG-CoA reductaza (de exemplu simvastatina) administrate impreuna cu daptomicina. Este necesara precautie la prescrierea inhibitorilor de HMG-CoA reductaza cu daptomicina, deoarece orice medicament poate provoca miopatie si/sau rabdomioliza atunci cand este administrat in monoterapie. Trebuie avut in vedere intreruperea temporara a Simvastatin Terapia la pacientii la care se administreaza daptomicina, cu exceptia cazului in care beneficiile administrarii concomitente depasesc riscul. Se recomanda consultarea informatiilor de prescriere a daptomicinei pentru a obtine informatii suplimentare despre aceasta interactiune potentiala cu inhibitori de HMG-CoA reductaza (de exemplu simvastatina) si pentru pentru indrumari suplimentare legate de monitorizare (vezi pct. 4.5).

Efecte hepatice

In studiile clinice, la cativa pacienti adulti carora li s-a administrat simvastatina au aparut cresteri persistente (pana la mai mare de 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Cand tratamentul cu simvastatina a fost intrerupt temporar sau definitiv la acesti pacienti, valorile transaminazelor serice au scazut de obicei lent, pana la valorile masurate inaintea tratamentului.

Se recomanda efectuarea testelor functiei hepatice inainte de inceperea tratamentului si, ulterior, ori de cate ori este indicat din punct de vedere clinic. La pacientii la care doza se stabileste prin crestere treptata pana la 80 mg trebuie sa se efectueze un test suplimentar, inainte de stabilirea treptata a dozei, la 3 luni dupa cresterea treptata pana la doza de 80 mg si apoi periodic (de exemplu semestrial) in timpul primului an de tratament. Trebuie acordata atentie speciala pacientilor care prezinta valori crescute ale transaminazelor serice si, in cazul acestor pacienti, masuratorile trebuie repetate prompt si, ulterior, efectuate mai frecvent. Daca se observa o crestere progresiva a valorilor serice ale transaminazelor, in special in cazul valorilor de 3 x LSVN si persistente, tratamentul cu simvastatina trebuie intrerupt. Retineti ca ALT pot proveni de la muschi, prin urmare ALT in crestere cu CK poate indica miopatie (vezi mai sus Miopatie/rabdomioliza).

Au existat raportari rare de dupa punerea pe piata de insuficienta hepatica letala si ne-letala la pacientii tratati cu statine, incluzand simvastatina. Daca apar leziuni hepatice grave cu simptome clinice si/sau hiperbilirubinemie sau icter in timpul tratamentului cu Simvastatin Terapia, tratamentul trebuie intrerupt prompt. Daca nu se gaseste o etiologie alternativa, nu reincepeti tratamentul cu Simvastatin Terapia.

Medicamentul trebuie utilizat cu precautie la pacientii care consuma cantitati substantiale de alcool etilic.

Similar altor substante hipolipemiante, dupa tratamentul cu simvastatina s-au raportat cresteri moderate (mai mic de 3 x LSVN) ale valorilor transaminazelor serice. Aceste modificari au aparut la scurt timp dupa initierea tratamentului cu simvastatina, foarte des au fost tranzitorii, nu au fost insotite de niciun fel de simptome si nu a fost necesara intreruperea tratamentului.

Diabet zaharat

Unele date sugereaza faptul ca statinele au ca efect de clasa cresterea glicemiei, ceea ce la unii pacienti, care prezinta un risc ridicat de a dezvolta diabet zaharat, poate genera un nivel de hiperglicemie la care este adecvata instituirea ingrijirii medicale standard pentru diabet. Pe de alta parte, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului vascular in cazul administrarii statinelor, prin urmare acesta nu trebuie sa fie un motiv de oprire a tratamentului cu statine. Pacientii in situatii de risc (glicemie à jeun intre 5,6 si 6,9 mmol/l, IMC mai mare 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati atat din punct de vedere clinic cat si biochimic, conform ghidurilor nationale.

Boala pulmonara interstitiala

Au fost raportate cazuri exceptionale de boala pulmonara interstitiala asociata cu administrarea unor statine, in special in cazul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.8).

Simptomele aparente pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorarea starii generale de sanatate (oboseala, scadere in greutate si febra). Daca se suspecteaza aparitia bolii pulmonare interstitiale la un pacient, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Copii si adolescenti

Siguranta si eficacitatea administrarii simvastatinei la pacienti cu varsta cuprinsa intre 10 si 17 ani, cu hipercolesterolemie familiala heterozigota, au fost evaluate intr-un studiu clinic controlat efectuat la adolescenti baieti aflati in stadiul Tanner II sau superior si fete la care a trecut cel putin un an de la menarha. Pacientii tratati cu simvastatina au prezentat un profil al reactiilor adverse in general similar cu cel al pacientilor la care s-a administrat placebo. Nu au fost studiate doze mai mari de 40 mg la aceasta categorie de pacienti. In acest studiu controlat limitat, nu a existat niciun efect detectabil asupra cresterii sau maturizarii sexuale la adolescentii baieti sau fete sau orice efect asupra duratei ciclului menstrual la fete (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.1.). In timpul tratamentului cu simvastatina, fetele adolescente trebuie sa fie consiliate asupra metodelor contraceptive adecvate (vezi pct. 4.3 si 4.6). La pacientii cu varsta mai mica de 18 ani, eficacitatea si siguranta nu au fost studiate pentru perioade de tratament mai mare de 48 saptamani, iar efectele pe termen lung asupra maturizarii fizice, intelectuale si sexuale nu sunt cunoscute. Simvastatina nu a fost studiata la pacienti cu varsta mai mica de 10 ani, si nici la copii aflati in perioada prepubertara sau la fete aflate in perioada pre-menstruala.

Excipient

Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Interactiuni
Mecanisme multiple pot contribui la interactiuni potentiale cu inhibitorii reductazei HMG Co-A. Medicamente sau produse pe baza de plante care inhiba anumite enzime (de exemplu CYP3A4) si/sau caile transportoare (de exemplu, OATP1B) pot creste concentratiile plasmatice ale simvastatina acid si ale simvastatinei si pot duce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliza.

Se recomanda consultarea informatiilor de prescriere a tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obtine informatii suplimentare despre interactiunile lor potentiale cu simvastatina si/sau potentialul de modificari ale enzimei sau ale transportorului si ajustari posibile privind doza si regimul de administrare.
Studiile de interactiune au fost efectuate numai la adulti.

Interactiuni farmacodinamice

Interactiuni cu medicamentele hipolipemiante care pot provoca miopatie atunci cand sunt administrate in monoterapie

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este crescut in timpul administrarii concomitente cu fibrati. Suplimentar, exista o interactiune farmacocinetica cu gemfibrozilul care determina cresterea concentratiilor plasmatice ale simvastatinei (vezi Interactiuni farmacocinetice de mai jos si pct. 4.3 si 4.4). Cand simvastatina si fenofibratul sunt administrate concomitent, nu exista dovezi ca riscul de aparitie a miopatiei depaseste suma riscurilor individuale ale fiecareia dintre substante. Nu sunt disponibile date farmacocinetice si de farmacovigilenta adecvate pentru alti fibrati.

Cazuri rare de miopatie/rabdomioliza au fost asociate cu administrarea concomitenta a simvastatinei cu doze hipolipemiante (≥1 g/zi) de niacina (vezi pct. 4.4).

Interactiuni farmacocinetice

Recomandarile de prescriere in cazul interactiunii cu alte substante sunt rezumate in tabelul de mai jos (informatii suplimentare sunt furnizate in text; vezi si pct. 4.2, 4.3 si 4.4).
Interactiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/ rabdomioliza
Substante care interactioneaza cu simvastatina
Recomandari de prescriptie
Inhibitori puternici ai CYP3A4, de exemplu: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodona Cobicistat Ciclosporina Danazol Gemfibrozil
Contraindicate in asociere cu simvastatina
Alti fibrati (cu exceptia fenofibratului)
A nu se depasi doza zilnica de 10 mg simvastatina.
Acid fusidic
Nu este recomandat in timpul tratamentului cu simvastatina.
Niacina (acid nicotinic) (≥ 1 g/zi)
Pentru pacientii asiatici, nu se recomanda asocierea cu simvastatina.
Amiodarona Amlodipina Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir
A nu se depasi doza zilnica de 20 mg simvastatina.
Lomitapida
Pentru pacientii cu HoFH, sa nu depasească 40 mg simvastatina pe zi.
Daptomicina
Trebuie luata in considerare intreruperea temporara a simvastatinei la pacientii la care se administreaza daptomicina, cu exceptia cazului in care beneficiile administrarii concomitente depasesc riscul (vezi pct. 4.4)
Suc de grapefrut
A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu simvastatina.
Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinei Interactiuni care implica inhibitori CPY3A4

Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. In timpul terapiei cu simvastatina, inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4 cresc riscul de aparitie a miopatiei si rabdomiolizei prin cresterea activitatii inhibitorii in plasma a HMG-CoA reductazei. Acesti inhibitori includ itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona si medicamente care contin cobicistat. Administrarea concomitenta de itr