Suvezen 10 mg / 10 mg x 30 compr. film.

Indicatii
Hipercolesterolemie primara/Hipercolesterolemie familiala forma homozigota (HoFH) Suvezen este indicat in tratamentul hipercolesterolemiei primare (familiala heterozigota si non- familiala) sau al hipercolesterolemiei familiale forma homozigota, ca adjuvant la regimul alimentar, pentru inlocuirea tratamentului la pacientii adulti care sunt controlati in mod adecvat cu rosuvastatina si ezetimib administrate in asociere, in aceleasi doze cum exista in combinatia in doza fixa, dar administrate ca medicamente diferite.

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare

Suvezen este indicat ca tratament de substitutie la pacientii adulti, care sunt controlati in mod adecvat cu rosuvastatina si ezetimib administrate in asociere, dar ca medicamente separate, cu aceleasi concentratii continute in combinatia in doza fixa, pentru a scadea riscul de aparitie a evenimentelor cardiovasculare la pacientii cu boala coronariana (Coronary Heart Disease - CHD) si istoric de sindrom coronarian acut (SCA).
Dozaj
DozePacientul trebuie sa urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, care trebuie continuat pe durata tratamentului cu Suvezen.

Suvezen nu este adecvat pentru tratamentul initial. Initierea tratamentului sau ajustarea dozei, daca este necesara, trebuie efectuate numai cu ajutorul substantelor active administrate individual, iar trecerea la utilizarea combinatiei in doza fixa cu concentratia corespunzatoare este posibila dupa stabilirea dozelor adecvate.

Pacientul trebuie sa utilizeze concentratia corespunzatoare tratamentului sau anterior. Doza recomandata este de un comprimat de Suvezen pe zi.

Administrarea in asociere cu chelatori de acizi biliari
Suvezen trebuie administrat fie cu cel putin 2 ore inainte de, fie dupa 4 ore sau mai mult de la utilizarea unui chelator de acizi biliari (vezi pct. 4.5).

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea Suvezen la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani nu au fost inca stabilite. Datele disponibile in prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 si 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Varstnici
La pacientii cu varsta peste 70 de ani, se recomanda administrarea unei doze initiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinatia in doza fixa nu este adecvata pentru tratamentul initial. Initierea tratamentului sau ajustarea dozei, daca este necesara, trebuie efectuate numai cu ajutorul substantelor active administrate individual, iar trecerea la utilizarea combinatiei in doza fixa cu concentratia corespunzatoare este posibila dupa stabilirea dozelor adecvate.

Insuficienta hepatica
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child Pugh 5-6). Tratamentul cu Suvezen nu este recomandat la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child Pugh 7-9) sau severa (scor Child Pugh mai mare de 9) (vezi pct. 4.4 si 5.2). Suvezen este contraindicat la pacientii cu afectiuni heaptice active (vezi pct. 4.3).

Insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara.

La pacientii cu insuficienta renala moderata (clearance al creatininei mai putin de 60 ml/min), doza initiala recomandata de rosuvastatina este de 5 mg.

Utilizarea dozei de 40 mg/10 mg este contraindicata la pacientii cu insuficienta renala moderata. La pacientii cu insuficienta renala severa, este contrainidicata utilizarea Suvezen in orice doza (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Rasa
La subiectii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute la rosuvastatina (vezi pct. 4.4 si 5.2). La pacientii de origine asiatica, este recomandata administrarea unei doze initiale de rosuvastatina de 5 mg. Combinatia in doza fixa nu este adecvata pentru tratamentului initial. Pentru initierea tratamentului sau pentru ajustarea dozei, trebuie utilizate substantele active administrate individual. Administrarea Suvezen 40 mg/10 mg comprimate filmate este contraindicata la acesti pacienti (vezi pct. 4.3 si 5.2).

Polimorfisme genetice
Este cunoscut faptul ca anumite tipuri de polimorfisme genetice pot duce la o crestere a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 5.2). Pentru pacientii cunoscuti ca avand astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomanda administrarea unei doze zilnice mai mici de Suvezen.

Doze la pacientii cu factori predispozanti pentru miopatie
La pacientii care au factori predispozanti pentru miopatie, doza initiala recomandata de rosuvastatina este de 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinatia in doza fixa nu este adecvata pentru tratamentul initial. Pentru initierea tratamentului sau pentru ajustarea dozei, trebuie utilizate substantele active administrate individual. Utilizarea Suvezen 40 mg/10 mg comprimate filmate este contraindicata la unii dintre acesti pacienti (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent
Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu polipeptidele transportoare de anioni organici (OATP1B1) si proteinele care determina rezistenta in cancerul mamar (Breast Cancer Resistant Proteins BCRP)). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliza) este crescut atunci cand Suvezen este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creste concentratia plasmatica a rosuvastatinei, din cauza interactiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina si anumiti inhibitori de proteaza care includ combinatii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir si/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 si 4.5).

Ori de cate ori este posibil, trebuie luata in considerare administrarea unor medicamente alternative si, daca este necesar, intreruperea temporara a tratamentului cu Suvezen. in situatiile in care administrarea concomitenta a acestor medicamente cu Suvezen este inevitabila, trebuie evaluate cu atentie beneficiile si riscurile tratamentului concomitent si ajustarea dozei de rosuvastatina (vezi pct. 4.5).

Mod de administrareCalea de administrare este orala. Suvezen poate fi administrat in orice moment al zilei, cu sau fara alimente. Comprimatul trebuie inghitit intreg, cu o cantitate suficienta de apa.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.
in timpul sarcinii si alaptarii, precum si la femei aflate la varsta fertila, care nu utilizeaza masuri adecvate de contraceptie (vezi pct. 4.6).
Prezenta unei boli hepatice active sau a unor cresteri inexplicabile, persistente, ale valorilor plasmatice ale transaminazelor si in cazul oricarei cresteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioara a valorilor normale (LSVN) (vezi pct. 4.4).
La pacientii cu insuficienta renala severa (clearance al creatininei mai putin de 30 ml/min) (vezi pct. 4.4).
La pacientii cu miopatie (vezi pct. 4.4).
La pacientii tratati concomitent cu ciclosporina (vezi pct. 4.5).

Utilizarea dozei de 40 mg/10 mg este contraindicata la pacientii care au factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Asemenea factori includ:

Insuficienta renala moderata (clearance al creatininei mai putin de 60 ml/min).
Hipotiroidie.
Antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare.
Antecedente de toxicitate musculara, dupa administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau a unui fibrat.
Abuz de alcool etilic.
Situatii in care poate aparea o crestere a concentratiilor plasmatice ale rosuvastatinei.
Pacienti de origine asiatica.
Utilizare concomitenta de fibrati.
(vezi pct. 4.4, 4.5 si 5.2)
Atentionari
Efecte asupra muschilor striati

La pacientii tratati cu rosuvastatina in orice doza si, in special, cu doze mai mari de 20 mg, au fost raportate efecte asupra muschilor striati, de exemplu mialgii, miopatie si, rar, rabdomioliza. Ca si in cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, frecventa raportata a rabdomiolizei asociata cu rosuvastatina in cadrul experientei dupa punerea pe piata este mai mare pentru dozele de 40 mg.

Din experienta cu ezetimib ulterior punerii pe piata, au fost raportate cazuri de miopatie si rabdomioliza. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportata foarte rar atunci cand ezetimibul a fost administrat in monoterapie si foarte rar atunci cand ezetimibul a fost administrat in asociere cu alte medicamente cunoscute ca prezinta un risc crescut de rabdomioliza.

Daca este suspectata aparitia miopatiei pe baza simptomelor musculare sau daca aceasta este confirmata prin valori ale creatinfosfokinazei, trebuie intrerupt imediat tratamentul cu Suvezen sau cu oricare dintre aceste medicamente pe care pacientul le utilizeaza concomitent. Toti pacientii care incep tratamentul cu Suvezen trebuie informati in legatura cu riscul de miopatie si sfatuiti sa raporteze imediat aparitia oricarei dureri musculare inexplicabile, a sensibilitatii sau slabiciunii musculare (vezi pct. 4.8).

Determinarea creatin-kinazei

Concentratia plasmatica a creatin-kinazei (CK) nu trebuie determinata dupa un efort fizic sustinut sau in prezenta unei cauze alternative plauzibile de crestere a CK, care poate influenta interpretarea rezultatului. in cazul in care concentratia plasmatica initiala a CK este semnificativ crescuta, comparativ cu valoarea normala (mai mare de 5 x LSVN), trebuie efectuat un test de confirmare in decurs de 5-7 zile. Nu trebuie initiat tratamentul daca testul repetat confirma o valoare initiala a CK mai mare de 5 x LSVN.

inainte de inceperea tratamentului

Este necesara prudenta la pacientii care au factori predispozanti pentru miopatie/rabdomioliza. Asemenea factori includ:

insuficienta renala,
hipotiroidie,
antecedente personale sau familiale de afectiuni musculare ereditare,
antecedente de toxicitate musculara dupa administrarea unui alt inhibitor de HMG-CoA reductaza sau a unui fibrat,
abuz de alcool etilic,
varsta mai mare de 70 ani,
situatii in care poate aparea o crestere a concentratiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 si 5.2),
utilizare concomitenta de fibrati.
La astfel de pacienti, riscul tratamentului trebuie evaluat in contextul posibilului beneficiu si se recomanda monitorizare clinica. Nu trebuie initiat tratamentul in cazul in care concentratiile plasmatice initiale ale CK sunt semnificativ crescute (mai mare de 5 x LSVN).

in timpul tratamentului

Pacientii trebuie sfatuiti sa raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slabiciune sau crampe musculare, in special daca se asociaza cu stare generala de rau sau febra. La acesti pacienti, trebuie determinata concentratia plasmatica a CK. Daca valorile concentratiilor plasmatice ale CK sunt mult crescute (mai mare de 5 x LSVN) sau daca simptomele musculare sunt severe si determina un disconfort zilnic (chiar daca concentratiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 x LSVN), tratamentul trebuie intrerupt. Daca simptomatologia se remite si valorile CK revin la normal, se poate lua in considerare reintroducerea tratamentului cu rosuvastatina sau cu un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei, in cea mai mica doza posibila, cu monitorizarea atenta a pacientului. Nu se impune monitorizarea de rutina a valorilor concentratiilor plasmatice ale CK la pacientii asimptomatici.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotica mediata imun (MNMI) in timpul sau dupa tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatina. MNMI este caracterizata din punct de vedere clinic prin slabiciune musculara proximala si concentratii plasmatice crescute ale creatin kinazei, care persista in ciuda intreruperii tratamentului cu statine.

in studiile clinice la un numar mic de pacienti la care s-a administrat rosuvastatina concomitent cu alte medicamente nu s-a inregistrat nicio dovada a cresterii reactiilor adverse asupra muschilor scheletici. Cu toate acestea, la pacientii tratati cu alti inhibitori ai HMG-CoA reductazei concomitent cu derivati de acid fibric, inclusiv gemfibrozilul, ciclosporina, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori de proteaze si macrolide antibacteriene, a fost observata o crestere a incidentei miozitei si miopatiei.

Gemfibrozilul creste riscul de miopatie atunci cand este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Din acest motiv, nu se recomanda asocierea rosuvastatinei cu gemfibrozilul. Beneficiul obtinut prin modificarile suplimentare ale lipidemiei prin asocierea rosuvastatinei cu fibratii sau niacina trebuie evaluat cu atentie, avand in vedere potentialele riscuri ale unor astfel de asocieri.

Este contraindicata administrarea concomitenta a dozei de 40 mg de rosuvastatina cu un fibrat (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Suvezen nu trebuie administrat niciunui pacient cu o afectiune acuta, grava, sugestiva pentru miopatie sau care predispune la dezvoltarea insuficientei renale secundare rabdomiolizei (de exemplu sepsis, hipotensiune arteriala, interventii chirurgicale majore, traumatisme, tulburari metabolice, endocrine si electrolitice severe sau convulsii necontrolate).

Efecte hepatice

in cadrul studiilor clinice controlate, cu administrare concomitenta de ezetimib si o statina, s-au observat cresteri consecutive ale valorilor transaminazelor (≥ 3 x limita superioara a valorilor normale [LSVN]). Se recomanda ca testele functiei hepatice sa fie efectuate inainte de si la 3 luni dupa initierea tratamentului. Tratamentul cu rosuvastatina trebuie intrerupt sau doza trebuie redusa in cazul in care concentratia plasmatica a transaminazelor depaseste de 3 ori limita superioara a valorilor normale.

Frecventa de raportare pentru evenimentele hepatice grave (constand in principal in cresteri ale transaminazelor hepatice), in timpul utilizarii dupa punerea pe piata, este mai mare pentru doza de 40 mg.

La pacientii cu hipercolesterolemie secundara determinata de hipotiroidie sau sindrom nefrotic, afectiunea preexistenta trebuie tratata inainte de initierea tratamentului cu rosuvastatina.

Deoarece nu se cunosc efectele expunerii prelungite la ezetimib la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa, Suvezen nu este recomandat acestor pacienti (vezi pct. 5.2).

Boala hepatica si consumul de alcool etilic

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductaza, rosuvastatina trebuie utilizata cu precautie la pacientii care consuma cantitati mari de alcool etilic si/sau au un istoric de boli hepatice.

Efecte renale

La pacientii tratati cu doze mari de rosuvastatina, in special cele de 40 mg, a fost observata aparitia proteinuriei, detectata prin testarea rapida (dipstick), in principal de etiologie tubulara, in majoritatea cazurilor cu caracter tranzitoriu sau intermitent. Nu s-a demonstrat ca proteinuria ar fi predictiva pentru afectiuni renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8). Frecventa de raportare pentru evenimentele renale grave, in timpul utilizarii dupa punerea pe piata, este mai mare pentru doza de 40 mg. La pacientilor tratati cu doza de 40 mg, trebuie luata in considerare o evaluare a functiei renale in timpul controalelor de rutina.

Diabet zaharat

Exista unele dovezi care sugereaza ca statinele, prin efect de clasa, cresc glicemia si, la anumiti pacienti cu risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care sa necesite masuri considerate de rutina la pacientii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de aparitie a diabetului zaharat este depasit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular de catre statine si, prin urmare, nu exista un motiv pentru intreruperea tratamentului cu statine. Pacientii care prezinta risc (valori ale glicemiei à jeun cuprinse intre 5,6 si 6,9 mmol/l, indice de masa corporala IMCmai mare de 30 kg/m2, valori crescute ale trigliceridelor, hipertensiune arteriala) trebuie monitorizati atat clinic, cat si biochimic in conformitate cu ghidurile nationale.

in studiul clinic JUPITER, frecventa globala de aparitie a diabetului zaharat raportata a fost de 2,8% pentru rosuvastatina si de 2,3% pentru placebo, mai ales la pacientii cu valori ale glicemiei à jeun cuprinse intre 5,6 si 6,9 mmol/l.

Pneumopatie interstitiala

Au fost raportate cazuri exceptionale de pneumopatie interstitiala la administrarea unora dintre statine, in special in cazul tratamentului de lunga durata (vezi pct. 4.8). Manifestarile aparute pot include dispnee, tuse neproductiva si deteriorare a starii generale de sanatate (fatigabilitate, scadere ponderala si febra). in cazul in care se suspecteaza ca un pacient dezvolta pneumopatie interstitiala, tratamentul cu statine trebuie intrerupt.

Inhibitori de proteaza

La subiectii carora li s-a administrat rosuvastatina concomitent cu diferiti inhibitori de proteaza in combinatie cu ritonavir, s-a observat o crestere a expunerii sistemice la rosuvastatina. La pacientii cu HIV tratati cu inhibitori de proteaza, trebuie luate in considerare atat beneficiile scaderii concentratiei de lipide prin utilizarea Suvezen, cat si posibila crestere a concentratiei plasmatice de rosuvastatina in cazul initierii si cresterii treptate a dozelor de rosuvastatina. Nu se recomanda utilizarea concomitenta cu anumiti inhibitori de proteaza, cu exceptia cazului in care doza de rosuvastatina este ajustata (vezi pct. 4.2 si 4.5).

Fibrati

Nu au fost stabilite siguranta si eficacitatea administrarii de ezetimib in asociere cu fibrati (vezi mai sus si pct. 4.3 si 4.5).

Daca la un pacient caruia i se administreaza Suvezen in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.5 si 4.8).

Anticoagulante

Daca Suvezen este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindiona, trebuie monitorizata adecvat valoarea INR (International Normalised Ratio) (vezi pct. 4.5).

Acid fusidic

Suvezen nu trebuie utilizat concomitent cu forme farmaceutice administrate pe cale sistemica ale acidului fusidic sau timp de 7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic. in cazul pacientilor la care utilizarea pe cale sistemica a acidului fusidic este considerata esentiala, tratamentul cu statina trebuie intrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. La pacienti carora li s-a administrat acid fusidic concomitent cu statine (vezi pct. 4.5), au existat raportari de rabdomioliza (inclusiv unele cazuride deces). Pacientii trebuie sfatuiti sa se adreseze imediat medicului daca apar orice simptome de slabiciune musculara, durere sau sensibilitate.

Tratamentul cu statina trebuie reintrodus la 7 zile de la administrarea ultimei doze de acid fusidic.

in situatii exceptionale, atunci cand administrarea sistemica prelungita a acidului fusidic este necesara, de exemplu pentru tratamentul infectiilor severe, necesitatea administrarii concomitente de Suvezen si acid fusidic trebuie luata in considerare numai dupa evaluarea fiecarui caz in parte si sub supraveghere medical atenta.

Rasa

Studiile de farmacocinetica indica o expunere crescuta la rosuvastatina la subiectii asiatici, comparativ cu cei caucazieni (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2).

Copii si adolescenti

Utilizarea Suvezen nu este recomandata la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranta si eficacitatea.

Suvezen contine lactoza monohidrat si sodiuPacientii cu probleme ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit total de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adica practic “nu contine sodiu”.
Interactiuni
Asocieri contraindicate:

Ciclosporina: Este contraindicata administrarea concomitenta de Suvezen si ciclosporina, din cauza rosuvastatinei (vezi pct. 4.3). in timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatina si ciclosporina, valorile ariei de sub curba concentratiei plasmatice (ASC) pentru rosuvastatina au fost, in medie, de 7 ori mai mari decat cele observate la voluntarii sanatosi (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitenta nu a influentat concentratiile plasmatice de ciclosporina.

intr-un studiu efectuat la opt pacienti cu transplant renal, cu clearance al creatininei mai mare de 50 ml/min, tratati cu doza stabila de ciclosporina, administrarea concomitenta a unei singure doze de 10 mg ezetimib a dus la cresterea de 3,4 ori (valori cuprinse intre 2,3 si 7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, fata de o populatie de control sanatoasa dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib in monoterapie. intr-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienta renala severa, tratat concomitent cu ciclosporina si alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori mai mare, comparativ cu grupul de control corespunzator, la care s-a administrat ezetimib in monoterapie. intr-un studiu incrucisat cu doua faze, efectuat la doisprezece subiecti sanatosi, administrarea zilnica a 20 mg ezetimib pentru o perioada de 8 zile concomitent cu o doza unica de 100 mg ciclosporina administrata in ziua a 7-a a dus la o crestere medie de 15% a ASC a ciclosporinei (cu un interval al valorilor cuprins intre scaderi de 10% si cresteri de 51%), comparativ cu administrarea in monoterapie a unei doze unice de 100 mg ciclosporina. La pacientii cu transplant renal, nu a fost initiat niciun studiu controlat care sa urmareasca efectul expunerii la administrarea concomitenta de ezetimib si ciclosporina.

Asocieri nerecomandate:

Fibrati si alte medicamente hipolipemiante: La pacientii carora li se administreaza fenofibrat in asociere cu ezetimib, medicii trebuie sa cunoasca riscul posibil de colelitiaza si afectare a veziculei biliare (vezi pct. 4.4 si pct. 4.8). Daca la un pacient caruia i se administreaza ezetimib in asociere cu fenofibrat este suspectata colelitiaza, sunt indicate investigatii la nivelul veziculei biliare, iar acest tratament trebuie intrerupt (vezi pct. 4.8). Administrarea concomitenta de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o usoara crestere a concentratiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 si, respectiv, de 1,7 ori).

Nu a fost studiata administrarea de ezetimib in asociere cu alti fibrati. Fibratii pot duce la cresterea excretiei de colesterol in bila, ceea ce duce la aparitia colelitiazei. in studiile efectuate la animale, ezetimibul a dus uneori la cresterea cantitatii de colesterol in lichidul biliar din vezicula biliara, dar nu la toate speciile (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutica de ezetimib.

Administrarea concomitenta de rosuvastatina si gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax si ASC pentru rosuvastatina (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor obtinute din studii de interactiune specifice, nu sunt de asteptat interactiuni farmacocinetice relevante cu fenofibratul; cu toate acestea, este posibila o interactiune farmacodinamica. Gemfibrozilul, fenofibratul, alti fibrati si niacina (acid nicotinic) in doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) cresc riscul de miopatie in cazul administrarii concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductaza, probabil din cauza ca acestia pot produce miopatie si in cazul administrarii in monoterapie. Este contraindicata administrarea dozei de 40 mg/10 mg in asociere cu un fibrat (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Inhibitori de proteaza: Cu toate ca nu se cunoaste mecanismul exact al interactiunilor, utilizarea concomitenta a inhibitorilor de proteaza poate determina o crestere semnificativa a expunerii la rosuvastatina (vezi Tabelul 1). intr-un studiu de farmacocinetica, administrarea concomitenta a 10 mg rosuvastatina si a unui medicament cu combinatia in doza fixa cu doi inhibitori de proteaza (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntari sanatosi a fost asociata cu o crestere de aproximativ trei ori a ASC pentru rosuvastatina si, respectiv, de aproximativ sapte ori pentru Cmax. Utilizarea concomitenta a rosuvastatinei cu unele combinatii de inhibitori de proteaza poate fi luata in considerare dupa o analiza atenta a ajustarilor dozelor pe baza cresterii preconizate a expunerii la rosuvastatina (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabelul 1).

Inhibitori ai proteinelor transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine transportoare, incluzand transportorul de captare hepatica OATP1B1 si transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitenta de rosuvastatina si alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor proteine transportor poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de rosuvastatina si un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 si 4.5 Tabelul 1).

Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, poate fi crescut atunci cand se administreaza concomitent acid fusidic pe cale sistemica cu statine. Mecanismul acestei interactiuni (fie farmacodinamic, fie farmacocinetic, sau ambele) nu este inca cunoscut. Au existat raportari de rabdomioliza (inclusiv unele cazuri de deces), la pacienti carora li s-a administrat acid fusidic concomitent cu statine.

Daca tratamentul cu acid fusidic administrat pe cale sistemica este necesar, tratamentul cu rosuvastatina trebuie intrerupt pe toata durata tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.

Alte interactiuni:

Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro si in vivo indica faptul ca rosuvastatina nu este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. in plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de asteptat interactiuni medicamentoase care sa rezultate din metabolizarea mediata de citocromul P450. Nu au fost observate interactiuni relevante clinic intre rosuvastatina si fluconazol (inhibitor al izoenzimelor CYP2C9 si CYP3A4) sau ketoconazol (inhibitor al izoenzimelor CYP2A6 si CYP3A4).

in studiile preclinice, s-a demonstrat ca ezetimibul nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului P450, implicate in procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interactiuni farmacocinetice semnificative clinic intre ezetimib si alte medicamente cunoscute ca fiind metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 si 3A4 sau N-acetiltransferazei.

Antiacide: Administrarea concomitenta de antiacide a scazut viteza absorbtiei de ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilitatii acestuia. Aceasta viteza de absorbtie scazuta nu este considerata semnificativa clinic.

Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacida continand hidroxid de aluminiu si magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentratiei plasmatice de rosuvastatina. Acest efect a fost ameliorat atunci cand antiacidul a fost administrat la 2 ore dupa rosuvastatina. Nu a fost studiata relevanta clinica a acestei interactiuni.

Colestiramina: administrarea concomitenta de colestiramina a redus valorile medii ale ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Reducerea incrementala a concentratiilor plasmatice ale lipoproteinelor cu densitate mica ce contin colesterol (LDL-C) indusa de administrarea concomitenta de ezetimib si colestiramina poate fi mai scazuta din cauza acestei interactiuni (vezi pct. 4.2).

Anticoagulante, antagonisti ai vitaminei K: intr-un studiu efectuat la doisprezece barbati adulti sanatosi, administrarea concomitenta de ezetimib (10 mg o data pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilitatii warfarinei sau asupra timpului de protrombina. Cu toate acestea, in cadrul experientei de dupa punerea pe piata, la pacientii care au utilizat ezetimib concomitent cu warfarina sau fluindiona au fost raportate cresteri ale INR. Daca Suvezen este administrat concomitent cu warfarina, alt anticoagulant cumarinic, sau fluindiona, trebuie monitorizata adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4).

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, initierea tratamentului sau cresterea treptata a dozei de rosuvastatina la pacienti tratati concomitent cu antagonisti de vitamina K (de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina cresterea Raportului International Normalizat (International Normalised Ratio - INR). intreruperea sau reducerea treptata a dozei de rosuvastatina poate determina scaderea INR. in aceste situatii, este necesara monitorizarea corespunzatoare a INR.

Eritromicina: administrarea concomitenta de rosuvastatina si eritromicina a determinat o reducere cu 20% a ASC(0-t) si cu 30% a Cmax ale rosuvastatinei. Aceasta interactiune poate fi determinata de cresterea motilitatii intestinale determinate de eritromicina.

Contraceptive orale/terapie de substitutie hormonala (TSH): administrarea concomitenta de rosuvastatina si un contraceptiv oral a determinat cresterea ASC a etinil-estradiolului si norgestrelului cu 26% si, respectiv, cu 34%. Aceste concentratii plasmatice crescute trebuie luate in considerare atunci cand se stabiliesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacientele care utilizeaza rosuvastatina concomitent cu TSH si, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect similar. Cu toate acestea, aceasta administrare concomitenta a fost utilizata extensiv in studii clinice si a fost bine tolerata.

in studiile clinice privind interactiunile, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol si levonorgestrel).

Alte medicamente:pe baza datelor din studii de interactiune specifice, nu este asteptata nicio interactiune semnificativa clinic cu digoxina. in studiile clinice privind interactiunile, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei, dextrometorfanului, digoxinei, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci cand a fost administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrata concomitent cu ezetimib nu a avut efect asupra biodisponibilitatii ezetimibului.

Sarcina
Suvezen este contraindicat in timpul sarcinii si alaptarii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la varsta fertila trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace.

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la utilizarea ezetimibului in timpul sarcinii. Studiile la animale referitoare la utilizarea ezetimibului in monoterapie nu au adus dovezi asupra unor efecte daunatoare directe sau indirecte asupra sarcinii, a dezvoltarii embrio-fetale, a nasterii sau a dezvoltarii postnatale (vezi pct. 5.3).

Deoarece colesterolul si alti produsi ai biosintezei colesterolului sunt esentiali pentru dezvoltarea fatului, riscul potential al inhibarii HMG-CoA reductazei depaseste avantajul tratamentului in timpul sarcinii. Studiile la animale au furnizat dovezi limitate de toxicitate asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). in cazul in care o pacienta ramane gravida in timpul utilizarii Suvezen, tratamentul trebuie intrerupt imediat.

Alaptarea

Studiile la sobolan au aratat ca ezetimibul este excretat in laptele matern. Nu este cunoscut daca ezetimibul este excretat in laptele matern la om.

Rosuvastatina se excreta in laptele femelelor de sobolan. Nu exista date referitoare la excretia in laptele uman (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date din studiile clinice legate de efectele ezetimibului sau ale rosuvastatinei asupra fertilitatii la om. Ezetimibul nu a avut niciun efect asupra fertilitatii sobolanilor masculi sau femele; rosuvastatina la doze mai mari a demonstrat toxicitate testiculara la maimute si caini (vezi pct.5.3).