Tienam I.V. x 10 flacon pulbere pentru solutie perfuzabila

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TIENAM I.V. 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat echivalent cu imipenem anhidru 500 mg şi cilastatină sodică
echivalent cu cilastatină 500 mg.

Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conţine bicarbonat de sodiu echivalent cu sodiu aproximativ 1,6 mEq (aproximativ
37,6 mg).

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

TIENAM este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste
(vezi pct. 4.4 şi 5.1):
 infecţii complicate intraabdominale
 pneumonie severă incluzând pneumonia nozocomială şi cea asociată ventilaţiei mecanice
 infecţii intra- şi post-partum
 infecţii complicate ale tractului urinar
 infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi

TIENAM poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră, care este suspectată a
fi cauzată de o infecţie bacteriană.

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau este suspectată a fi asociată cu,
oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.

Recomandările trebuie efectuate în concordanţă cu ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a
medicamentelor antibacteriene.
2

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Doza recomandată de TIENAM reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatină care trebuie administrată.

Doza zilnică de TIENAM trebuie calculată în funcţie de tipul infecţiei și administrată în doze împărțite în
mod egal luând în considerare gradul de sensibilitate al microorganismului (microorganismelor) și funcţia
renală a pacientului (vezi de asemenea pct. 4.4 şi 5.1).

Adulţi şi adolescenţi
Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 90 ml/min), schemele de administrare
recomandate sunt:

500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU
1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore

Pentru cazul infecţiilor suspectate sau demonstrate a fi cauzate de tulpini bacteriene mai puţin susceptibile
(cum este Pseudomonas aeruginosa) şi a infecţiilor foarte severe (de exemplu la pacienţi neutropenici
febrili) se recomandă să fie tratate cu 1000 mg administrate la fiecare 6 ore.

Este necesară reducerea dozei atunci când clearance-ul creatininei este < 90 ml/min (vezi Tabelul 1).

Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi.

Insuficienţă renală
Pentru a determina scăderea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală:

1. Trebuie aleasă doza zilnică totală (aceasta este 2000/2000, 3000/3000 sau 4000/4000 mg) care în
mod uzual este recomandată pacienţilor cu funcţie renală normală

2. Modul de administrare al dozei scăzute corespunzător tabelului 1 este selectat în funcţie de
clearance-ul creatininei al pacientului. Pentru timpii de perfuzie vezi Mod de administrare.

Clearance-ul
creatininei
(ml/min) este: Dacă doza zilnică
totală este:
2000 mg/zi

Dacă doza zilnică
totală este:
3000 mg/zi

Dacă doza zilnică
totală este:
4000 mg/zi

≥90
(normal)

500
la 6 ore 1000
la 8 ore 1000
la 6 ore

doza redusă (mg) pentru pacienții cu insuficiență renală:
90 - ≥60 400
la 6 ore
500
la 6 ore 750
la 8 ore
60 - ≥30 300
la 6 ore
500
la 8 ore

500
la 6 ore

30 - ≥15 200
la 6 ore 500
la 12 ore 500
la 12 ore

Pacienţi cu clearance al creatininei < 15 ml/min
Acestor pacienţi nu trebuie să li se administreze TIENAM cu excepţia cazului în care hemodializa este
iniţiată în 48 ore.
3

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă
Dacă pacienţii trataţi au clearance al creatininei < 15 ml/min şi efectuează şedinţe de dializă, se recomandă
utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 15 până la 29 ml/min (vezi tabelul 1).

Atât imipenemul cât şi cilastatina sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului trebuie
să i se administreze TIENAM după hemodializă şi la intervale de 12 ore de la sfârşitul şedinţei de
hemodializă. Pacienţii dializaţi, în special cei cu antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos central
(SNC), trebuie atent monitorizaţi; pentru pacienţii ce efectuează hemodializă, TIENAM este recomandat
numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.4).

Datele disponibile în prezent sunt inadecvate pentru a recomanda utilizarea TIENAM la pacienţii ce
efectuează dializă peritoneală.

Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct 5.2).

Copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 1 an
Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 1 an, doza recomandată este de 15/15 sau 25/25 mg/kg/doză
administrată la fiecare 6 ore.

Infecţiile suspectate sau confirmate a fi cauzate de specii bacteriene mai puţin sensibile (cum este
Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile severe (de exemplu la pacienţi neutropenici febrili) se recomandă
să fie tratate cu 25/25 mg/kg la fiecare 6 ore.

Copii cu vârsta < 1 an
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze la copiii cu vârsta mai mică de 1 an.

Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze la copiii şi adolescenţii cu insuficienţă renală
(creatinina serică > 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4.

Mod de administrare
TIENAM trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrare. Fiecare doză
 500/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20 până la 30 minute. Fiecare doză
> 500/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 minute. La pacienţii care prezintă greaţă în timpul
perfuziei, viteza de administrare a perfuziei poate fi redusă.

4.3 Contraindicaţii

 Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
 Hipersensibilitate la oricare alt medicament antibacterian din clasa carbapeneme
 Hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alte
medicamente antibacteriene de tip beta-lactamic (de exemplu peniciline sau cefalosporine).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalități
Alegerea asocierii imipenem/cilastatină pentru a trata un anumit pacient trebuie să ia în considerare
utilizarea corespunzătoare de medicamente antibacteriene din clasa carbapeneme pe baza factorilor cum
4

sunt severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate şi riscul de
selectare a bacteriilor rezistente la carbapeneme.

Hipersensibilitate
Reacţiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale au fost raportate la pacienţii cărora li
s-a administrat terapie cu antibiotice beta-lactamice. Aceste reacţii sunt mult mai probabil să apară la
indivizii cu antecedente de hipersensibilitate la alergeni multipli. Înainte de iniţierea tratamentului cu
TIENAM, trebuie efectuată o anamneză atentă privind antecedentele de reacţii de hipersensibilitate la
carbapeneme, peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamice şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o
reacţie alergică la TIENAM, tratamentul trebuie imediat întrerupt. Reacţiile anafilactice grave necesită
imediat tratament de urgenţă.

Afectare hepatică
Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu asocierea imipenem/cilastatină din
cauza riscului de toxicitate hepatică (cum sunt creşterea transaminazelor, insuficienţă hepatică şi hepatită
fulminantă).

Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre-existente trebuie să li se
monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină. La aceşti pacienţi nu este
necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Afectare hematologică
În timpul tratamentului cu asocierea imipenem/cilastatină poate să apară pozitivarea testului Coombs
direct sau indirect.

Spectrul antibacterian
Spectrul antibacterian al asocierii imipenem/cilastatină trebuie luat în considerare în special în cazul
afecţiunilor care pun viaţa în pericol înainte de iniţierea oricărui tratament empiric. În plus, datorită
sensibilităţii limitate la asocierea imipenem/cilastatină a microorganismelor patogene specifice asociate de
exemplu cu infecţii bacteriene cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea
asocierii imipenem/cilastatină nu este tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii cu excepţia
cazurilor în care microorganismul patogen este deja demonstrat şi cunoscut a fi sensibil sau este o
probabilitate foarte mare ca majoritatea microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament.
Utilizarea concomitentă a antibioticelor adecvate pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus sensibil la
pectează sau sunt dovedite a fi implicate în
indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei aminoglicozide poate fi indicată când infecţiile cu
Pseudomonas aeruginosa se suspectează sau sunt dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate (vezi
pct. 4.1).

Interacţiune cu acidul valproic
Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatină şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată
(vezi pct. 4.5).

Clostridium difficile
Colita pseudomembranoasă şi colita asociată utilizării de antibiotice au fost raportate cu
imipenem/cilastatină şi cu aproape toate medicamentele antibacteriene şi poate varia ca severitate de la
forme uşoare la forme grave care pot pune viaţa în pericol. Este important să se ia în considerare acest
diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul sau după utilizarea de imipenem/cilastatină (vezi
pct. 4.8). Întreruperea tratamentului cu asocierea imipenem/cilastatină şi administrarea de tratament
specific pentru Clostridium difficile trebuie luate în considerare. Nu trebuie administrate medicamente
care inhibă peristaltismul intestinal.
5

Meningită
TIENAM nu este recomandat pentru tratamentul meningitei.

Insuficienţa renală
Imipenem și cilastatină se acumulează la pacienți cu disfuncție renală. Pot apărea reacţii adverse la nivel
SNC dacă doza nu este ajustată la funcţia renală, vezi pct. 4.2 și 4.4 “Sistemul nervos central” din această
secţiune.

Sistemul nervos central
La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse cum sunt activitate mioclonică, stări confuzionale sau
convulsii, în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au fost
depăşite. Aceste situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum sunt
leziuni cerebrale sau antecedente de convulsii) şi/sau funcţie renală compromisă la care poate să apară
acumularea dozelor administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi se impune respectarea strictă a
schemelor de administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă trebuie continuată la
pacienţii cu afecţiuni convulsivante cunoscute.

O atenţie specială trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor la copii cu factori de risc
cunoscuţi pentru convulsii, sau la tratamentul concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant.

Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi neurologic şi trebuie să li se
administreze tratament anticonvulsant dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă simptomele SNC continuă,
doza de TIENAM trebuie scăzută sau administrarea trebuie întreruptă.

Pacienţilor cu clearance al creatininei < 15 ml/min nu trebuie să li se administreze TIENAM cu excepţia
cazului în care hemodializa este iniţiată în 48 ore. Pentru pacienţii ce efectuează şedinţe de hemodializă,
TIENAM este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a
convulsiilor (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi
Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea TIENAM la copii cu vârsta mai mică de 1 an
sau la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinina serică  2 mg/dl). Vezi şi informaţiile
prezentate mai sus la Sistemul nervos central.

TIENAM 500 mg/500 mg conţine sodiu 37,6 mg (1,6 mEq), ceea ce trebuie avut în vedere la pacienţii
care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

La pacienţii cărora li s-a administrat ganciclovir şi TIENAM au fost raportate convulsii generalizate.
Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiu
terapeutic depăşeşte riscurile.

Scăderea valorilor de acid valproic sub indicele terapeutic a fost raportată când acidul valproic a fost
administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice scăzute ale acidului
valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de
imipenem şi asocierea acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie luate în considerare
alternative terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale
Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale acesteia.
La pacienţii cărora li se administrează concomitent antibiotice au existat multe raportări de creştere a
efectelor anticoagulante ale medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina.
6

Riscul poate varia cu infecţia preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului astfel încât contribuţia
antibioticului la creşterea INR (raportul internațional normalizat) este dificil de evaluat. Se recomandă ca
INR să fie monitorizat frecvent în timpul şi la scurt timp după administrarea concomitentă de antibiotice şi
anticoagulante orale.

Administrarea concomitentă de TIENAM şi probenecid determină creşteri minime ale concentraţiilor
plasmatice şi ale timpului de înjumătăţire plasmatică al imipenemului. Regăsirea în urină a imipenemului
activ (nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60% din doză când TIENAM a fost administrat cu
probenecid. Administrarea concomitentă de TIENAM şi probenecid dublează concentraţiile plasmatice şi
timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinei, dar nu are niciun efect asupra regăsirii în urină a
cilastatinei.

Copii şi adolescenţi
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea de imipenem/cilastatină la femeile gravide.

Studiile efectuate la maimuţele gravide au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).
Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

TIENAM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiu terapeutic
depăşeşte riscul potenţial la făt.

Alăptarea
Imipenemul şi cilastatina sunt excretate în laptele matern în cantităţi mici. Absorbţia mică a fiecărui
compus apare după administrarea orală. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân să fie
expus la cantităţi semnificative. Dacă utilizarea TIENAM este absolut necesară, beneficiul alăptării la sân
al copilului trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru copil.

Fertilitatea
Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu asocierea imipenem/cilastatină asupra
fertilităţii la bărbaţi sau femei.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate
acestea, există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi vertij) asociate cu
pacienţi de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

În studiile clinice care au inclus 1723 pacienţi trataţi cu asocierea imipenem/cilastatină pe cale
intravenoasă reacţiile adverse sistemice cel mai frecvent raportate care au fost cel puţin posibil legate de
tratament au fost greaţă (2,0%), diaree (1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%), febră
(0,5%), hipotensiune arterială (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit (0,3%),
urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Similar, reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost
flebită/tromboflebită (3,1%), durere la nivelul locului de injectare (0,7%), eritem la nivelul locului de
injectare (0,4%) şi induraţie venoasă (0,2%). De asemenea, au fost frecvent raportate concentraţii
plasmatice crescute ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline.
7

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a
medicamentului.

Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte
frecvent (≥1/10), frecvent (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvent (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi
<1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele
disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a
gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Infecţii şi infestări Rare colită pseudomembranoasă, candidoză
Foarte rare gastroenterită
Tulburări hematologice şi
limfatice Frecvente eozinofilie
Mai puţin frecvente pancitopenie, neutropenie, leucopenie,
trombocitopenie, trombocitoză
Rare agranulocitoză
Foarte rare anemie hemolitică, supresia măduvei osoase
Tulburări ale sistemului imunitar Rare reacţii anafilactice
Tulburări psihice Mai puţin frecvente tulburări psihice incluzând halucinaţii şi stări
confuzionale
Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente convulsii, activitate mioclonică, ameţeli,
somnolenţă
Rare encefalopatie, parestezie, tremor focal, disgeuzie
Foarte rare agravarea miasteniei gravis, cefalee
Cu frecvență
necunoscută agitație, diskinezie
Tulburări acustice şi vestibulare Rare surditate
Foarte rare vertij, tinitus
Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii
Tulburări vasculare Frecvente tromboflebită
Mai puţin frecvente hipotensiune arterială
Foarte rare hiperemie facială tranzitorie
Tulburări respiratorii, toracice şi
mediastinale Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene
Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă
Greaţa şi/sau vărsăturile legate de medicament
par să apară mai frecvent la pacienţii cu
granulocitopenie decât la cei fără
granulocitopenie trataţi cu TIENAM
Rare colorarea dinţilor şi/sau a limbii
Foarte rare colită hemoragică, dureri abdominale, pirozis,
glosită, hipertrofia papilelor linguale,
hipersalivaţie
Tulburări hepatobiliare Rare insuficienţă hepatică, hepatită
Foarte Rare hepatită fulminantă
Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (de exemplu
exantemul)
Mai puţin frecvente urticarie, prurit
8

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţie adversă
Rare necroliză epidermică toxică, angioedem,
sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf,
dermatită exfoliativă
Foarte rare hiperhidroză, modificări ale texturii pielii
Tulburări musculo-scheletice şi
ale ţesutului conjunctiv Foarte rare poliatralgii, dureri la nivelul vertebrelor toracice
Tulburări renale şi ale căilor
urinare Rare insuficienţă renală acută, oligurie/anurie,
poliurie, modificări de culoare a urinii (fără
semnificaţie patologică şi nu trebuie confundate
cu hematuria)
Rolul TIENAM în modificările funcţiei renale
este dificil de evaluat deoarece factorii
predispozanţi la azotemie prerenală sau la
insuficienţă renală au fost de obicei prezenţi.
Tulburări ale aparatului genital
şi sânului Foarte rare prurit vulvar
Tulburări generale şi la nivelul
locului de administrare Mai puţin frecvente febră, durere locală şi induraţie la nivelul locului
de injectare, eritem la nivelul locului de
injectare
Foarte rare discomfort toracic, astenie/slăbiciune
Investigaţii diagnostice Frecvente creşterea valorilor serice ale transaminazelor,
creşterea valorilor serice ale fosfatazei alcaline
Mai puţin frecvente pozitivarea testului Coombs direct, prelungirea
timpului de protrombină, scăderea valorilor
hemoglobinei, creşterea valorilor bilirubinei
serice, creşterea valorilor creatininei serice,
creşterea azotemiei

Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 luni)
În studiile clinice efectuate la 178 copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 3 luni, reacţiile adverse raportate au fost
în concordanţă cu cele raportate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Simptomele care pot să apară în supradozaj sunt în concordanţă cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot
include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt
disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu TIENAM. Imipenemul şi cilastatina
sodică se pot elimina prin hemodializă. Cu toate acestea, utilitatea acestei proceduri în tratamentul
supradozajului nu este cunoscută.
9

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru uz sistemic, carbapeneme, codul ATC: J01D H51

Mecanism de acţiune
TIENAM are două componente: imipenem şi cilastatină sodică în proporţie de masă de 1:1.

Imipenem, cunoscut de asemenea ca N-formimidoil-tienamicin, este un derivat de semisinteză al
tienamicinei, compusul principal produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya.

Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al
bacteriilor Gram-pozitive şi Gram-negative prin legarea de proteinele care leagă penicilina (PLP).

Cilastatina sodică este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzima renală
care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatina nu are activitate antibacteriană intrinsecă şi nu
afectează activitatea antibacteriană a imipenemului.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică (FC/FD)
Similar altor medicamente antibacteriene beta-lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem
depăşesc CMI (T>CMI) s-a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea.

Mecanismul de rezistenţă
Rezistenţa la imipenem poate fi datorată următoarelor:
 Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negative (datorită scăderii sintezei
de proteine canal care formează pori membranari)
 Imipenem poate fi îndepărtat activ de pe celulă cu o pompă de eflux.
 Scăderea afinităţii PLP pentru imipenem
 Imipenem este stabil la hidroliză realizată de majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv penicilinazele
şi cefalosporinazele produse de bacterii Gram-pozitive şi Gram-negative, cu excepţia relativ rară a
beta-lactamazelor care hidrolizează carbapenemele. Speciile rezistente la alte carbapeneme
determină în general exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă
încrucişată limitantă între imipenem şi antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide, macrolide
şi tetracicline.

Valori critice
Valorile critice ale CMI conform EUCAST (Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii
Antimicrobiene) pentru imipenem, cu scopul de a separa microorganismele patogene sensibile (S) de cele
rezistente (R) sunt după cum urmează (v 1,1 2010-04-27):

 Enterobacteriaceae
1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
 Pseudomonas spp. 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
 Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
 Staphylococcus spp.
3: indicată de sensibilitatea la cefoxitină
 Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
 Streptococcus A, B, C, G: sensibilitatea beta-lactamică a streptococului beta-hemolitic de grup A,
B, C şi G este indicată de sensibilitatea la penicilină.
 Streptococcus pneumoniae
4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
 Alţi streptococi 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
 Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
 Moraxalla catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
10

 Neisseria gonorrhoeae: nu există suficiente date că Neisseria gonorrhoeae este o ţintă bună pentru
tratamentul cu imipenem.
 Anaerobi Gram-pozitivi: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
 Anaerobi Gram-negativi: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
 Valori critice legate de non-specii
5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

1 Speciile Proteus şi Morganella sunt considerate ţinte slabe pentru imipenem. 2 Valorile critice pentru Pseudomonas legate de terapia cu doze mari administrată frecvent (1 g la 6
ore).
3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapenemi este indicată de sensibilitatea la cefoxitină. 4 Tulpinile cu valori CMI peste valorile critice de sensibilitate sunt foarte rare şi nu au fost încă
raportate. Identificarea şi testele de sensibilitate antimicrobiană la oricare aceste izolate trebuie
repetate şi dacă rezultatul se confirmă izolat trebuie trimis ca o referinţă de laborator. Până când
va exista o evidenţă cu privire la răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste
valorile critice de rezistenţă curente acestea trebuie raportate ca rezistente.
5 Valorile critice legate de non-specii au fost determinate în special pe baza datelor de
farmacocinetică/farmacodinamie şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice.
Acestea sunt doar pentru utilizarea la speciile nemenţionate în prezentarea generală a valorilor
critice legate de specii sau în notele de subsol.

Sensibilitatea
Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile
selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, mai ales când sunt
tratate infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul expertului când prevalenţa locală a rezistenţei
este în aşa fel încât utilitatea medicamentului în cel puţin câteva tipuri de infecţii este îndoielnică.

Specii frecvent sensibile:
Aerobi Gram-pozitivi:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)*
Staphylococcus coagulazo-negativ (sensibil la meticilină)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Grupul Streptococcus viridans
Aerobi Gram-negativi:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Anaerobi Gram-pozitivi:
Clostridium perfringens**
Peptostreptococcus spp.**
Anaerobi Gram-negativi:
Bacteroides fragilis
Grupul Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
11

Porphyromonas asaccharolytica
Prevotella spp.
Veillonella spp.

Specii la care rezistenţa dobândită poate reprezenta o problemă
Aerobi Gram-negativi:
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa

Specii inerent rezistente:
Aerobi Gram pozitivi:
Enterococcus faecium
Aerobi Gram negativi:
Unele tulpini de Burkholderia cepacia (fostă Pseudomonas cepacia)
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas maltophilia)

Altele:
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Ureoplasma urealyticum * Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la asocierea imipenem/cilastatină.
**
Sunt utilizate valorile critice pentru non-specii conform EUCAST.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Imipenem

Absorbție
La voluntarii sănătoşi, perfuzarea intravenoasă de TIENAM timp de 20 minute a determinat valori ale
concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 până la 20 μg/ml pentru doza de
250 mg/250 mg, între 21 până la 58 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi între 41 până la 83 μg/ml
pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem după doze de
250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 17, 39 şi respectiv 66 μg/ml. La aceste
doze, concentraţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 μg/ml sau mai puţin în interval de patru până
la şase ore.

Distribuţie
Legarea imipenemului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 20%.

Metabolizare
Când este administrat în monoterapie, imipenemul este metabolizat renal de dehidropeptidaza-I. Proporţia
care se regăseşte în urină variază individual în intervale cuprinse între 5% până la 40%, cu o valoare
medie de 15-20% în câteva studii.

Cilastatina este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I şi inhibă eficace metabolizarea
imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatină permite atingerea unor
concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem atât în urină cât şi în plasmă.
12

Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatinei este de aproximativ o oră. Aproximativ 70% din doza de
cilastatină administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore, şi nicio urmă de cilastatină
nu este evidenţiată în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10 g/ml pentru până la opt ore
după o doză de 500 mg/500 mg de TIENAM. Restul dozei administrate s-a regăsit în urină ca metaboliţi
inactivi din punct de vedere antibacterian, iar eliminarea imipenemului în materiile fecale a fost în
principal nulă.

La pacienţii cu funcţie renală normală nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în plasmă sau
urină la dozele de TIENAM administrate la o frecvenţă de şase ore.

Cilastatina

Absorbţie
După perfuzarea intravenoasă de TIENAM timp de 20 minute, concentraţiile plasmatice maxime de
cilastatină au fost cuprinse între 21 până la 26 μg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 până
la 55 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi între 56 până la 88 μg/ml pentru doza de
1000 mg/1000 mg. Media concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatină după doze de 250 mg/250 mg,
500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi respectiv 72 μg/ml.

Distribuţie
Legarea cilastatinei de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 40%.

Metabolizare şi eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinei este de aproximativ o oră. Aproximativ 70-80% din doza
de cilastatină administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a 10 ore de la administrarea de
TIENAM. După aceea nicio urmă de cilastatină nu este evidenţiată în urină. Aproximativ 10% se elimină
sub forma metabolitului N-acetil, care are o activitate de inhibare a dehidropeptidazei comparabilă cu cea
a cilastatinei. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine la valori normale la scurt timp după
eliminarea cilastatinei din circulaţie.

Farmacocinetica la categorii speciale de pacienți

Insuficienţă renală
După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg TIENAM, aria de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori la
subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (CrCL) 50-80 ml/min şi 1,73 m
2), moderată
(CrCL 30-< 50 ml/min şi 1,73 m2) şi respectiv severă (CrCL < 30 ml/min şi 1,73 m2), comparativ cu
subiecţii cu funcţie renală normală (CrCL > 80 ml/min şi 1,73 m2), iar ASC a cilastatinei a crescut de 1,6
ori, 2,0 ori şi 6,2 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, comparativ cu
subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg
TIENAM administrată la 24 ore după hemodializă, ASC a imipenemului şi cilastatinei au fost de 3,7 ori şi
respectiv 16,4 ori mai mari, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Regăsirea în urină,
clearance-ul renal şi clearance-ul plasmatic al imipenemului şi cilastatinei au scăzut cu scăderea funcţiei
renale după administrarea intravenoasă de TIENAM. Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu
insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Din cauza gradului
limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca datele de farmacocinetică să fie
afectate de insuficienţă hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă
hepatică (vezi pct. 4.2).
13

Copii şi adolescenţi
Clearance-ul mediu (CL) şi volumul de distribuţie (Vd) ale imipenemului au fost de aproximativ 45% mai
mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani) comparativ cu pacienţii adulţi. După
administrarea a 15/15 mg/kg imipenem/cilastatină la copii şi adolescenţi ASC a fost cu aproximativ 30%
mai mare decât expunerea la adulţi la care s-a administrat o doză de 500/500 mg. La doze mai mari, după
administrarea a 25/25 mg/kg imipenem/cilastatină la copii expunerea a fost cu 9% mai mare comparativ
cu expunerea la adulţi la care s-a administrat o doză de 1000/1000 mg.

Vârstnici
La voluntarii vârstnici sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani, cu funcţie renală normală pentru
vârsta lor), după administrarea intravenoasă timp de 20 minute a unei doze unice de TIENAM
500 mg/500 mg parametrii farmacocinetici au fost în concordanţă cu cei estimaţi la subiecţii cu
insuficienţă renală uşoară la care se consideră că nu este necesară ajustarea dozei. Timpul mediu de
înjumătăţire plasmatică al imipenemului şi cilastatinei au fost de 91 ± 7,0 minute şi respectiv
69 ± 15 minute. Dozele multiple nu au avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului sau
ai cilastatinei, şi nu s-a observat acumularea dozei de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale
farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi studiile de genotoxicitate.

Studiile efectuate la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, ca o singură entitate, a fost
limitată la nivel renal. Administrarea concomitentă de cilastatină şi imipenem într-o proporţie de 1:1
previne efectele nefrotoxice ale imipenemului la iepuri şi maimuțe. Datele disponibile sugerează că
cilastatina previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare.

Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante la care s-a administrat asocierea
imipenem-cilastatină sodică în doze de 40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus) a dus
la toxicitate maternă care a inclus vărsături, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi în unele cazuri
deces. Când dozele de imipenem-cilastatină sodică (aproximativ 100 mg/kg şi zi sau aproximativ de 3 ori
doza uzuală zilnică administrată intravenos recomandată la om) au fost administrate la maimuţele
cynomolgus gestante la o viteză de administrare a perfuziei care imită utilizarea clinică la om, a fost
observată intoleranţă maternală minimă (ocazional emeză), fără deces maternal, fără evidenţă de
teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor comparativ cu grupul martor (vezi pct. 4.6).

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al asocierii
imipenem-cilastatină.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Bicarbonat de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în
solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr-un sistem i.v. prin care soluţia de
lactat este perfuzată.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.
14

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După reconstituire:
Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi
sfârşitul perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25C.

A nu se congela soluţia reconstituită.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din sticlă de tip I a 20 ml.

Medicamentul este disponibil în cutii cu 1 flacon, 10 flacoane şi 25 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări.

Reconstituire:
Conţinutul flaconului trebuie transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi pct. 6.2 şi 6.3):
clorură de sodiu 0,9%. În situaţii excepţionale, când din motive clinice nu poate fi utilizată clorura de
sodiu 0,9%, se poate folosi glucoză 5%.

O procedură sugerată este de a adăuga în flacon aproximativ 10 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare. Se
agită bine şi se transferă amestecul rezultat în flaconul cu soluţie perfuzabilă.

ATENŢIE: AMESTECUL REZULTAT DUPĂ RECONSTITUIRE NU ESTE DESTINAT PERFUZĂRII
DIRECTE.

Se repetă procedura adăugând încă 10 ml soluţie perfuzabilă pentru a asigura transferul complet al
conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul rezultat trebuie agitat până devine limpede.

Concentraţia soluţiei reconstituite conform procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml atât pentru
imipenem cât şi pentru cilastatină.

Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
15

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Bucharest Bussiness Park, Şos. Bucureşti-Ploieşti nr.1A,
Corp C1, Etaj 3, Sector 1, 013681, Bucureşti,
România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

4955/2012/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea Autorizaţiei: septembrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2015