Tramadol Retard 200mg x 3blist x 10cpr.film.elib.prel

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TRAMADOL RETARD 200 mg

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

TRAMADOL RETARD 200 mg

Un comprimat filmat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de tramadol 200 mg.

3. FORMA FARMACEUTICĂ 

Comprimate cu eliberare prelungită

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Dureri acute şi cronice de intensitate moderată şi severe, având diferite etiologii.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doza de tramadol trebuie individualizată în funcţie de severitatea durerii şi şi de răspunsul terapeutic.

Se administrează oral, uzual de două ori pe zi. Comprimatele filmate cu eliberare prelungită se înghit întregi cu o cantitate suficientă de lichid, independent de orarul meselor. 

Adulţi şi copii peste 12 ani:

Doza iniţială uzuală este de 50-100 mg, de două ori pe zi, la interval de 12 ore, dimineaţa şi seara.

Această doză poate fi crescută până la 150-200 mg (un comprimat TRAMADOL RETARD 150 mg sau

TRAMADOL RETARD 200 mg), de două ori pe zi, în funcţie de severitatea bolii.

Dacă este necesar un tratament de lungă durată cu tramadol al durerilor cronice, în funcţie de tipul şi severitatea bolii, pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi reevaluaţi periodic (dacă este necesar cu  întreruperi ale tratamentului) pentru justificarea necesităţii continuării tratamentului. 

Se recomandă administrarea dozei minime eficace. La nevoie doza poate fi crescută, fără a depăşi 400 mg, decât în cazul unor indicaţii clinice speciale, cum sunt durerile din cancere sau durerile  postoperatorii severe. 

Vârstnici: nu sunt necesare reduceri ale dozelor la pacienţi cu vârsta între 65 şi 75 ani, decât dacă prezintă afectarea funcţiei renale sau hepatice. La cei peste 75 de ani există o tendinţă de creştere a  biodisponibilităţii tramadolului şi a timpului său de înjumătăţire cu aproximativ 17%, fiind necesară o  ajustare a dozelor sau a intervalului dintre doze. 

La pacienţii cu insuficienţa hepatică sau renală:

TRAMADOL RETARD nu se recomandă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală severă.

La cei cu afectarea moderată a funcţiei hepatice şi/sau renale este necesară o ajustare a intervalului dintre doze, deorece timpul de eliminare este prelungit. 

Copii sub 12 ani:

Eficacitatea şi siguranţa administrării de tramadol la copii sub 12 ani nu a fost stabilită, astfel încât nu este recomandată administrarea de TRAMADOL RETARD la copii. 

4.3 Contraindicaţii

- hipersensibilitate la clorhidratul de tramadol sau la oricare dintre excipienţii medicamentului;

- insuficienţă hepatică şi/sau renală severe;

- intoxicaţie acută cu alte deprimante ale sistemului nervos central (alcool, hipnotice, alte analgezice centrale sau medicamente psihotrope); 

- sindrom de întrerupere la opioide;

- tratament concomitent sau recent (mai puţin de 14 zile) cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO);

- insuficienţă respiratorie severă;

- la pacienţii cu epilepsie necontrolată;

- sarcină şi alăptare;

- copii sub 12 ani.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul cu TRAMADOL RETARD este destinat pacienţilor cu vârsta peste 12 ani. Nu se recomandă la copii sub 12 ani. 

La pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate la opiacee administrarea de tramadol se face cu prudenţă. 

Deşi tramadolul are un potenţial de dependenţă scăzut, administrarea pe termen lung poate duce la apariţia toleranţei şi a dependenţei fizice şi psihice. 

La persoanele cu antecedente de dependenţă medicamentoasă sau supradozaj medicamentos, se recomandă administrarea tramadolului pe termen scurt şi sub strictă supraveghere medicală. 

Pentru tratamentul durerilor cronice pe termen lung, se recomandă prudenţă, eventual întreruperea periodică a administrării tramadolului şi utilizarea altor analgezice. Tramadolul la doze terapeutice are un potenţial scăzut de a determina apariţia simptomelor de întrerupere la terminarea tratmentului. 

La pacienţii cu dependenţă la opioide, medicamentul trebuie utilizate cu precauţie.

TRAMADOL RETARD nu este indicat în terapia de substituţie a dependenţei la opioide. Deşi tramadolul este un agonist opioid nu poare suprima simptomele sindromului de întrerupere la opiode. 

Se recomandă prudenţă la bolnavii cu antecedente de convulsii şi la epileptici, atât în timpul cât şi după tratament.. Tramadolul poate creşte riscul convulsiilor la doze mai mari decât cele recomandate  (400 mg/zi) şi la bolnavii trataţi concomitent cu alte medicamente care scad pragul convulsivant.

Se recomandă prudenţă la bolnavii cu dureri abdominale acute nediagnosticate (poate înlătura simptome esenţiale pentru diagnostic. 

La pacienţii cu hipertensiune intracraniană, traumatisme craniene, în şoc sau cu alterarea stării de conştienţă de etiologie neprecizată administrarea de tramadol se face cu multă prudenţă, deoarece  tramadolul poate masca anumite simptome importante pentru diagnostic şi aprecierea evoluţiei clinice. 

Nu se recomandă administrarea tramadolului la bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală severă. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică moderată se recomandă prelungirea intervalului dintre administrări. 

La vârstnicii peste 75 de ani timpul de înjumătăţire poate fi crescut, de aceea se recomandă creşterea intervalului dintre doze. 

Deşi la doze terapeutice TRAMADOL RETARD este puţin probabil să determine depresie respiratorie relevantă clinic, administrarea la pacienţii cu depresie respiratorie existentă sau cu secreţii bronşice  abunente trebuie să se facă cu prudenţă 

Datorită conţinutului în lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea concomitentă cu inhibitori de monoamioxidază (IMAO) sau la mai puţin de 14 de la terminarea tratmentului cu IMAO este contraindicată (creşte riscul sindromului serotoninergic, cu  afectarea sistemului nervos central precum şi a centrilor respiratori şi circulatori, reacţii adverse ce pot pune viaţa în pericol). 

Asocierea cu deprimante ale sistemului nervos central (hipnotice, sedative, anxiolitice, alte opioide sau antitusive centrale şi antihistaminice H1 sedative) inclusiv alcool creşte riscul  deprimării sistemului nervos central. 

Administrarea concomitentă cu opioizi agonişti-antagonişti (buprenorfină, nalbufină, pentazocină) nu este recomandată, deoarece acestea scad efectul analgezic al tramadolului. 

Carbamazepina şi alţi inductori enzimatici cresc viteza de metabolizare a tramadolului, diminuând astfel intensitatea şi durata efectului analgezic. 

Asocierea cu medicamente care scad pragul convulsivant (neuroleptice, antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai recaptării de serotonină, alte analgezice cu acţiune centrală, anestezice locale)  creşte riscul convulsiilor. 

Studiile farmacocinetice au evidenţiat că în cazul administrării concomitente sau anterioare de cimetidină (inhibitor enzimatic) nu determină interacţiuni semnificative clinic. 

Ketoconazolul şi eritromicina (inhibitori ai CYP3A4), pot inhiba metabolizarea tramadolului (Ndemetilarea), probabil şi a metabolitului activ (o-desmetiltramadolului).Nu a fost stabilită importanţa  clinică a acestor interacţiuni. 

Cazuri izolate de apariţie a sindromului serotoninergic au fost raportate la asocierea cu inhibitori ai recaptării de serotonină sau, alţi agenţi serotoninergici, manifestat prin confuzie, oboseală, febră,  transpiraţii, ataxie, hiperreflexie, mioclonii, diaree. În general, întreruperea administrării medicamentelor serotoninergice este urmată de o ameliorare rapidă. Tratamentul depinde de natura şi severitatea simptomelor. 

Asocierea cu anticoagulante orale (warfarină) se face cu prudenţă, deoarece au fost raportate creşterii ale INR şi a echimozelor la unii pacienţi. 

Pe perioada tratamentului cu tramadol nu se recomandă consumul băuturilor alcoolice, deoarece alcoolul etilic potenţează efectul sedativ al opioidelor. 

Nu există nicio interacţiune cu alimentele.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea tramadolului la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat unele efecte embriotoxice (vezi pct.5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. 

TRAMADOL RETARD nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Tramadolul administrat înainte sau în timpul naşterii nu afectează contractilitatea uterului. La nounăscuţi poate determina modificări ale frecvenţei respiratorii, care, în general, nu sunt semnificative clinic. 

Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă în cantităţi mici în laptele matern, aproximativ 0,1% din doza administrată mamei. Deoarece nu se cunosc efectele asupra sugarului, nu se recomandă administrarea la femeile care alăptează. În general, nu este necesar să se întrerupă alăptarea după o singură administrare de tramadol. 

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TRAMADOL RETARD poate produce scăderea reactivităţii reflexe. Influenţarea capacităţii psihofizice este potenţată de consumul de alcool, antihistaminice şi alte medicamente deprimante ale SNC. 

Se recomandă evitarea administrării medicamentului la conducătorii de vehicule sau la cei care folosesc utilaje. 

4.8 Reacţii adverse

În timpul tratmentului cu tramadol au fost observate următoarele efecte adverse:

Tulburări ale sistemului nervos:

Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10):

- ameţeli

Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10):

- cefalee, somnolenţă;

Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):

- convulsii epileptiforme, apărute în în principal după administrarea dozelor crescute de tramadol sau în cazul administrării concomitente cu alte medicamente ce scad pragul convulsivant (antidepresive, neuroleptice) 

- parestezii, tremor.

Tulburări cardiace:

Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100):

- palpitaţii, tahicardie, hipotensiune posturală sau colaps cardiovascular.

Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):

- bradicardie, creşterea tensiunii arteriale.

Tulburări vasculare:

Foarte rare (la mai puţin de un pacient din 10 000 inclusiv raportări izolate):

- vasodilataţie periferică (roşeaţa feţei).

Tulburări ale sistemului imunitar:

- reacţii alergice generale (angioedem, bronhospasm, dispnee, wheezing)

- reacţii alergice severe: anafilaxie.

Tulburări de metabolism şi nutriţie:

- modificări ale apetitului

Tulburări psihiatrice:

Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):

- modificări ale dispoziţiei (în general, euforie, ocazional disforie), modificări ale activităţii (în general, supresie, ocazional, creştere) şi modificări ale capacităţii cognitive şi senzoriale (de exemplu, comportament decizional, tulburări de percepţie). 

- halucinaţii, confuzie, tulburări de somn şi coşmaruri.

- dependenţă şi sindrom de abstinenţă (agitaţie, anxietate, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor şi tulburări gastrointestinale). 

Tulburări oculare:

Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):

- vedere înceţoşată.

Tulburări respiratorii:

- agravarea astmului bronşic, fără a se determina o relaţie cauzală cu administrarea de tramadol;

- depresie respiratorie, în special la creşterea dozelor şi la asocierea cu alte medicamente deprimante ale SNC. 

Tulburări gastro-intestinale:

Foarte frecvente (la mai mult de un un pacient din 10):

- greaţă, vărsături.

Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10):

- constipaţie, uscăciunea gurii;

Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100):

- stare de vomă, balonări.

Tulburări hepato-biliare:

- creşterea enzimelor hepatice.

Tulburări cutanate şi a ţesutului subcutanate:

Frecvente (la mai mult de un pacient din 100 dar mai puţin de un pacient din 10):

- hipersudoraţie;

Mai puţin frecvente (la mai mult de un pacient din 1000 dar mai puţin de un pacient din 100):

- reacţii cutanate (prurit, rash, urticarie).

Tulburări musculo-scheletale şi a ţesuturilor adiacente:

Rare (la mai mult de un pacient din 10 000 dar mai puţin de un pacient din 1000):

- slăbiciune musculară.

Tulburări renale şi a aparatului renal:

- retenţie urinară, disurie

Reacţii adverse generale:

- fatigabilitate.

4.9 Supradozaj

În principiu, în cazul supradozajului cu tramadol sunt de aşteptat simptome similare celor care apar în cazul altor analgezice cu acţiune centrală (opioide). Aceste simptomele includ: mioză, vărsături, sedare, convulsii şi deprimare respiratorie până la stop respirator, hipotensiune, colaps cardiocirculator şoc hipovolemic, tulbură 

Tratamentul recomandat în caz de supradozaj este suportiv, de menţinere a funcţiilor vitale.

Deprimarea respiratorie poate fi reversibilă la administrarea de naloxonă, care creşte riscul de apariţie a convulsiilor, ce vor fi controlate cu diazepam. 

Tratamentul supradozajului cu TRAMADOL RETARD numai prin hemodializă sau hemofiltrare nu este adecvat pentru eliminarea toxicului, datorită încetinirii eliminării plasmatice a tramadolului prin aceste metode. 

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: derivaţi naturali din opiu, alte opioide. cod ATC: N02AX02.

Tramadolul este un analgezic opioid cu acţiune centrală, ce face parte din clasa chimică a ciclohexanolului. Este un agonist pur, neselectiv, cu acţiune asupra receptorilor opioizi μ, δ şi k, cu afinitate mai mare asupra receptorului μ. Alte mecanisme care contribuie la efectul său analgezic sunt inhibarea recaptării neuronale a noradrenalinei şi creşterea eliberării serotoninei. Efectul analgezic rezultă din activitatea sinergică a celor două mecanisme de acţiune: acţiune agonistă la nivelul receptorilor opioizi µ şi k şi prin acţiune la nivelul sistemului descendent monoaminergic. Tramadolul se prezintă sub forma unui amestec racemic format din doi enantiomeri, (+), ce este predominant activ ca opioid cu activitate preferenţială pentru receptorii µ şi enantiomerul (-), ce acţionează predominant ca un inhibitor al recaptării noradrenalinei şi serotoninei. Are o acţiune analgezică comparabilă cu cea a agoniştilor morfinici parţiali. Intensitatea efectului analgezic este comparabil cu cel al petidinei şi codeinei şi este de 10 ori mai slab decât efectul morfinei. Potenţa tramadolului este de 1/10-1/6 din cea a morfinei. Efectul analgezic apare la mai puţin de o oră de la administrare, are maximul la 2-3 ore şi durează 6 ore. Doza maximă recomandată este de 400 mg/zi. 

Tramadolul are efect antitusiv. Tramadolul prezintă un potenţial de dependenţă scăzut şi produce depresie respiratorie şi cardiacă minimă. Tramadolul, în doze terapeutice, practic nu are efect asupra sistemului cardiovascular (nu are efect depresiv şi nu creşte presiunea în artera pulmonară), nu produce spasme ale musculaturii netede şi nici eliberarea de histamină; de aceea, reacţiile anafilactice apar în mod excepţional. Efectul asupra respiraţiei este minim şi apare numai la doze mari. 

Dependenţa şi toleranţa se dezvoltă, de asemenea, foarte rar.

TRAMADOL RETARD , comprimate cu eliberare prelungită, se prezintă într-o formă farmaceutică specială, ce permite concentraţii sanguine de tramadol îndelungate şi stabile. Comprimatele se administrează de numai 2 ori pe zi, astfel permit o complianţă mai bună a pacientului, în special în managementul de durată al durerii. 

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, tramadolul este absorbit rapid şi aproape complet (90%) din tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea după administrare orală este de aproximativ 70-75%, indiferent de consumul concomitent de alimente. La 0,7 ore după administrare, se înregistrează o concentraţie plasmatică de 100 mg/l (valoarea minimă pentru acţiune analgezică) şi persistă timp de 9 ore. 

Diferenţa dintre tramadolul absorbit şi cel nemetabolizat, disponibil, se datorează probabil metabolizării în proporţie mică (maxim 30%) la primul pasaj hepatic. 

La aproximativ 2 ore după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, apar concentraţii plasmatice terapeutice; concentraţiile maxime apar la 4 ore şi se menţin timp de până la 12 ore. După  administrarea orală a 100 mg clorhidrat de tramadol, concentraţia plasmatică maximă Cmax este de 141  ± 40 ng/ml după 4,9 ore. După administrarea a 200 mg clorhidrat de tramadol, Cmax este de 260 ± 62 ng/ml după 4,8 ore. 

Distribuţie

Tramadolul se distribuie larg în ţesuturi. Volumul de distribuţie după administrare orală la voluntari tineri este de 203±40 litri. Legarea de proteinele plasmatice este de 20%. Tramadolul traversează  barierele hemato-encefalică şi feto-placentară. Concentraţiile din sângele ombilical reprezintă 80% din cele materne. În laptele matern se excretă cantităţi foarte mici din substanţa activă şi din derivatului său O-demetilat (0,1%, respectiv 0,02% din doza administrată). 

Timpul de înjumătăţire plasmatică, t1/2, este de aproximativ 6 ore, fiind independent de modul de administrare. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani poate fi prelungit de aproximativ 1,4 ori. 

La aproximativ 2 ore după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, apar concentraţii plasmatice terapeutice; concentraţiile maxime apar la 4 ore şi se menţin timp de până la 12 ore. 

Metabolism

Tramadol este metabolizat (aproximativ 85%) în principal prin N- şi O-demetilare, folosind izoenzimele citocromului P450, în principal CYP2D6, apoi produşii o-demetilaţi sunt conjugaţi cu acidul glucuronic. Doar metabolitul O-demetil tramadol (M1) este activ farmacodinamic. Există diferenţe cantitative interindividuale considerabile între ceilalţi metaboliţi. Până în prezent, în urină sau identificat unsprezece metaboliţi. Studiile la animale au evidenţiat că O-demetiltramadolul este mai potent decât substanţa activă de 2–4 ori. Timpul său de înjumătăţire plasmatică, t1/2, β (6 voluntari sănătoşi) este în medie de 7,9 ore (5,4 – 9,6 ore) şi este aproximativ egal cu cel al tramadolului.

Inhibarea izoenzimei CYP2D6 implicate în biotransformarea tramadolului poate afecta concentraţia plasmatică a tramadolului şi a metabolitului său activ. 

Eliminare

Tramadolul şi metaboliţii săi se excretă aproape în totalitate (90%) pe cale renală; restul se excretă prin fecale. La pacienţii cu afectarea funcţiei hepatic şi renale, timpul de înjumătăţire este crescut,  astfel încât se recomandă reducerea dozelor şi prelungirea intervalului dintre doze. 

Metabolismul tramadolului şi al M1 este redus la pacienţii cu ciroză hepatică severă, de aceea se vor ajusta dozele. La pacienţii cu ciroză hepatică, s-a determinat un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 13,3 ± 4,9 ore (tramadol) şi de 18,5 ± 4,9 ore (O-demetiltramadol), iar într-un caz izolat 22,3 ore, respectiv 36 ore. La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul plasmatic al creatininei < 5  ml/min) valorile au fost de 11 ± 3,2 ore şi de 16,9 ± 3 ore, într-un caz izolat de 19,5 ore, respectiv 43,2 ore. 

La pacienţii peste 75 ani, concentraţiile plasmatice maxime sunt uşor crescute, iar timpul de înjumătăţire prelungit; de aceea, este necesară ajustarea dozelor şi a intervalului dintre doze. 

La doze terapeutice, tramadolul are un profil farmacocinetic linear.

Relaţia dintre concentraţia plasmatică şi efectul analgezic este dependentă de doză, dar variază considerabil în cazuri izolate. O concentraţie plasmatică de 100 – 300 ng clorhidrat de tramadol/ml  este, de regulă, eficace. 

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate la doză unică au demonstrat o toxicitate relativ mare a tramadolului la animalele de laborator. Valorile DL50 sunt de aproximativ 200 mg/kg după administrare orală şi <100 mg/kg  după administrare i.v.. Studii de toxicitate după doză unică sau doze repetate, efectate la rozătoare şi câini, au evidenţiat ca organ ţintă al toxicităţii tramadolului, ficatul, la doze de 10 ori mai mari decât cele recomandate la om. 

Simptomele toxicităţii sunt tipice opioidelor şi includ: oboseală, ataxie, vărsături, tremor, dispnee şi convulsii. 

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea genotoxicităţii şi carcinogenităţii. 

Studiile efectuate la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat niciun efect teratogen al tramadolului. Totuşi sau observat unele efecte embriotoxice, de întârziere a osificării. Tramadolul traversează bariera fetoplacentară. 

Studiile asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat, celuloză microcristalină, polividonă, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, hipromeloză 4000 cPs, hipromeloză 100000 cPs, hipromeloză 6 cPs, macrogol 6000, talc, dioxid de titan (E 171), oxid roşu de fer (E 172), oxid galben de fer (E 172). 

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 blistere din PVC / Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA d. d. NOVO MESTO

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

TRAMADOL RETARD 150 mg

7022/2006/01

TRAMADOL RETARD 200 mg

7023/2006/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare - Noiembrie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie, 2013