Varlota 100 mg x 30 compr. film.

1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
Varlota 100 mg comprimate filmate

Varlota 150 mg comprimate filmate

2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
mai putin de Varlota 100 mg comprimate filmatemai mult de Fiecare comprimat filmat contine erlotinib 100 mg (sub forma de clorhidrat de erlotinib). mai putin de Varlota 150 mg comprimate filmatemai mult de

Fiecare comprimat filmat contine erlotinib 150 mg (sub forma de clorhidrat de erlotinib).

Excipienti cu efect cunoscut: mai putin de Varlota 100 mg comprimate filmatemai mult de

Fiecare comprimat filmat contine lactoza monohidrat 95,93 mg. mai putin de Varlota 150 mg comprimate filmatemai mult de

Fiecare comprimat filmat contine lactoza monohidrat 143,90 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat filmat

mai putin de Varlota 100 mgmai mult de Comprimate filmate, rotunde, biconvexe, de culoare alba pana la alb-galbuie, marcate cu '100” pe o fata.

Diametrul comprimatului este de 8,9 mm ± 5%.

mai putin de Varlota 150 mgmai mult de Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare alba pana la alb-galbuie, marcate cu '150” pe o fata.

Diametrul comprimatului este de 10,5 mm ± 5%.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Neoplasm bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici (NSCLC):

Varlota este indicat ca tratament de prima linie la pacientii cu neoplasm bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutatii activatoare ale EGFR.

Varlota este indicat, de asemenea, in terapia de intretinere secventiala, la pacientii cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutatii activatoare ale EGFR si cu boala stabila, dupa tratamentul chimioterapic de prima linie.

Varlota este indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacientilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, dupa esecul terapeutic al cel putin unui regim de chimioterapie anterior.

Cand se prescrie Varlota, trebuie avuti in vedere factorii asociati cu prelungirea perioadei de supravietuire.

Nu s-a demonstrat cresterea perioadei de supravietuire sau alte efecte relevante clinic la pacientii cu tumori cu imunohistochimie negativa pentru receptorul factorului de crestere epidermal (EGFR-IHC negativ) (vezi pct. 5.1).

Neoplasm pancreatic:

Varlotaeste indicat in asociere cu gemcitabina pentru tratamentul pacientilor cu neoplasm pancreatic metastazat.

Cand se prescrie Varlota trebuie luati in considerare factorii asociati cu prelungirea supravietuirii (vezi pct. 4.2 si pct. 5.1).

Nu s-a putut demonstra niciun avantaj in ceea ce priveste supravietuirea pentru pacientii cu boala local avansata.

4.2 Doze si mod de administrare
Tratamentul cu Varlota trebuie sa fie supravegheat de catre un medic cu experienta in efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Doze
Pacienti cu neoplasm bronho-pulmonar, altul decat cel cu celule mici:

Testarea pentru existenta mutatiei EGFR trebuie efectuata inainte de initierea terapiei cu Varlota la pacientii cu NSCLC avansat sau metastazat, la care nu s-a administrat anterior chimioterapie. Doza zilnica recomandata de Varlota este de 150 mg, administrata cu cel putin o ora inainte de sau doua ore dupa ingestia de alimente.

Pacienti cu neoplasm pancreatic:

Doza zilnica recomandata de Varlota este de 100 mg, administrata cu cel putin o ora inainte de sau doua ore dupa ingestia de alimente, in asociere cu gemcitabina (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabina, pentru indicatia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluata continuarea tratamentului cu Varlota, la pacientii care nu prezinta eruptii cutanate tranzitorii in primele 4-8 saptamani de tratament (vezi pct. 5.1).

Cand este necesara ajustarea dozei, aceasta trebuie scazuta cu cate 50 mg (vezi pct. 4.4).

Varlota nu este disponibil in concentratie de 50 mg. Pentru aceasta doza, trebuie utilizate alte medicamente disponibile pe piata.

Varlota este disponibil in concentratii de 100 mg si 150 mg.

Utilizarea concomitenta a substantelor care reprezinta substraturi sau modulatori ai activitatii CYP3A4 poate face necesara ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Pacienti cu insuficienta hepatica: erlotinibul se elimina prin metabolizare hepatica si prin excretie biliara.

Desi expunerea la erlotinib a fost similara la pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scor Child- Pugh

7-9), comparativ cu pacientii cu functie hepatica normala, se recomanda prudenta cand se administreaza Varlota la pacientii cu insuficienta hepatica. Daca apar reactii adverse severe, trebuie luata in considerare reducerea dozei sau intreruperea tratamentului cu Varlota. Nu s-au studiat siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului la pacientii cu disfunctie hepatica severa (AST/ TGO si ALT/TGP mai mult de 5 x LSVN). Nu este recomandata utilizarea Varlota la pacientii cu disfunctie hepatica severa (vezi pct. 5.2).

Pacienti cu insuficienta renala: nu s-au studiat siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului la pacientii cu insuficienta renala (concentratie plasmatica a creatininei mai mult de 1,5 ori limita superioara a valorilor normale). Conform datelor de farmacocinetica, nu par sa fie necesare ajustari ale dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara sau moderata (vezi pct. 5.2). Nu se recomanda utilizarea Varlota la pacientii cu insuficienta renala severa.

Copii si adolescenti
Siguranta si eficacitatea administrarii erlotinibului la pacientii cu varstasub18 ani nu au fost stabilite. Nu se recomanda utilizarea Varlota la copii si adolescenti.

Fumatori: s-a demonstrat ca fumatul tigarilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maxima tolerata la pacientii fumatori cu NSCLC a fost de 300 mg. Eficacitatea si siguranta pe termen lung a unei doze mai mari decat doza initiala recomandata nu a fost stabilita la pacientii care continua sa fumeze (vezi pct. 4.5 si pct. 5.2). Prin urmare, pacientii fumatori trebuie sfatuiti sa intrerupa fumatul, deoarece concentratia plasmatica a erlotinibului este redusa la fumatori, comparativ cu pacientii nefumatori.

4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la erlotinib sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Evaluarea statusului mutatiei EGFR

Atunci cand se evalueaza statusul mutatiei EGFR la un pacient, este important sa se utilizeze o metodologie validata si robustapentru a evita obtinerea unor rezultate fals negative sau fals pozitive.

Fumatori
Fumatorii trebuie sfatuiti sa renunte la fumat, deoarece concentratiile plasmatice de erlotinib la subiectii fumatori sunt reduse, comparativ cu cei nefumatori. Gradul de reducere este probabil a fi semnificativ din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.5).

Boala pulmonara interstitiala
S-au raportat,mai putin frecvent, cazuri asemanatoare bolii pulmonare interstitiale (BPI), inclusiv decese, la pacientii la care s-a administrat erlotinibpentru tratamentul neoplasmului pulmonar,altul decat cel cu celule mici (NSCLC), neoplasmului pancreatic sau altor tumori solide avansate. In studiul pivot BR.21, efectuat la pacienti cu NSCLC, incidenta BPI (0,8%) a fost aceeasi, atat la grupulpacientilor tratati cu erlotinib, cat si la grupul pacientilor la care s-a administrat placebo. Intr-un studiu efectuat la pacientii cu neoplasm pancreatic, cuadministrarea de erlotinib in asociere de gemcitabina, incidenta evenimentelor asemanatoare BPI a fost de 2,5% in grupul de tratament cu erlotinib in asociere cu gemcitabina, comparativ cu 0,4%in grupul la care s-a administrat placebo in asociere cu gemcitabina. Incidenta totala la pacientii tratati cu erlotinib din toate studiile (incluzand studii necontrolate si studii cu chimioterapie concomitenta) este de aproximativ0,6%, fata de 0,2% la pacientii la care s-a administrat placebo. Diagnosticele raportate la pacientii suspectati de a prezentaevenimente asemanatoare BPI au inclus pneumonita, pneumonita post-radioterapie, pneumonita de hipersensibilizare, pneumonie interstitiala, boala pulmonarainterstitiala, bronsiolita obstructiva, fibroza pulmonara, sindrom de detresa respiratorie acuta (SDRA), alveolita si infiltrate pulmonare. Simptomele au aparut la cateva zile sau luni dupa initierea terapiei cu erlotinib. Factorii de confuzie sau cei favorizanti, precum cure de chimioterapie concomitente sau anterioare, cure de radioterapie anterioare, boala pulmonara parenchimatoasa preexistenta, boala pulmonara metastatica sau infectii pulmonare, au fost frecventi. La pacientii de origine japoneza este observatao incidenta mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rata a mortalitatii de 1,5%).

La pacientii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi si/sau progresive precum dispnee, tuse si febra, tratamentul cu Varlota trebuie intrerupt pana se face evaluarea diagnostica. Pacientii tratati cu erlotinib in asociere cugemcitabina trebuie monitorizati cu atentie din cauza posibilitatii dezvoltarii toxicitatii asemanatoare BPI. Daca este diagnosticata BPI, administrarea de Varlota trebuie intrerupta si daca este necesar, se initiaza tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic si insuficienta renala

La aproximativ 50 % dintre pacientii tratati cu erlotinib a aparut diaree (incluzand cazuri foarte rare cu evolutie spre deces); diareea moderata sau severa trebuietratata, de exemplu, cu loperamida. In unele cazuri poate fi necesara reducerea dozei. In studiile clinice, dozele au fost reduse cu cate 50 mg. Nus-au studiat reduceri ale dozelor cu cate 25 mg. In cazul in care apare diaree severa si persistenta, greata, anorexie sau varsaturi asociate cu deshidratare, tratamentul cu Varlota trebuie intrerupt si trebuie luatemasurile adecvate pentru tratamentul deshidratarii (vezi pct. 4.8). S-au raportat rar hipokaliemie si insuficienta renala (inclusiv cu evolutie spre deces). In unele cazuri, acestea au aparut secundar deshidratarii severe, din cauzadiareei, a varsaturilor si/sau a anorexiei, iar in alte cazuri,cauza aparitiei a fost mascatade chimioterapiaasociata. In cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, in special la grupurile de pacienti cu factori de risc agravanti (in special administrarea concomitenta dechimioterapie si altemedicamente, simptome sau boli sau alte conditii predispozante, inclusiv varsta inaintata), terapia cu Varlota trebuie intrerupta si trebuie luate masurile adecvate pentru rehidratarea intensa, pe cale intravenoasa, a pacientilor. In plus, functia renala si electrolitii plasmatici inclusiv potasiu,trebuie monitorizati la pacientii cu risc de deshidratare.

Hepatita, insuficienta hepatica

Cazuri rare de insuficienta hepatica (inclusiv cu evolutie spre deces) au fost raportate in timpul tratamentului cuVarlota. Factorii de confuzieau inclus boala hepatica pre-existenta sau administrarea concomitenta de medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la acesti pacienti trebuie luata in considerare evaluareaperiodica a functiei hepatice. Administrarea de Varlota trebuie intrerupta daca modificarile functieihepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandata utilizarea de Varlota la pacientii cu disfunctie hepatica severa.

Perforatiegastro-intestinala

Pacientii tratati cu Varlota prezinta un risc crescut de aparitie a perforatiei gastro-intestinale, care a fost observata mai putin frecvent (incluzand unele cazuri cu evolutie spre deces). Riscul este crescut la pacientii tratati concomitent cu medicamente anti-angiogene, corticosteroizi, medicamente AINS si/sau chimioterapie pe baza de taxani, sau la cei care prezinta antecendente de ulcer gastro-duodenal sau diverticulita. Tratamentul cu Varlota trebuie intrerupt definitiv la pacientii care prezinta perforatie gastrointestinala (vezi pct. 4.8).

Afectiuni cutanate buloase si exfoliative

Au fost raportate afectiuni cutanate exfoliative, buloase si pustuloase, inclusiv cazuri foarte rare, sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroliza epidermica toxica, care in anumite cazuri au fostletale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Varlota trebuie intrerupt temporar sau definitiv daca pacientiiprezinta manifestari cutanate exfoliative, buloase si pustuloase severe. Pacientii cu afectiuni cutanate buloase si exfoliative trebuie testati in vederea identificarii infectiilor cutanate si trebuie tratati inconformitate cu ghidurile locale de tratament.

Tulburari oculare
Pacientii care prezinta semne si simptome sugestive de keratita, cum sunt urmatoarele afectiuni acute sau in curs de agravare: inflamatie a ochilor, lacrimare, sensibilitate la lumina, vedere incetosata, durereoculara si/sau inrosirea ochilor, trebuie sa se adreseze urgent unui specialist oftalmolog. Dacadiagnosticul de keratita ulcerativa este confirmat, tratamentul cu Varlota trebuie intrerupt temporar sau definitiv. Daca este diagnosticatakeratita, beneficiile si riscurile continuarii tratamentului trebuie sa fie luate atent in considerare. Varlota trebuie administrat cu precautie la pacientii care prezinta antecendente de keratita, keratita ulcerativa sau xeroftalmie severa. De asemenea,utilizarea lentilelor de contact este un factor de risc pentru keratita si ulceratie. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforatie corneana sau ulceratie in timpul tratamentului cu erlotinib (vezi pct. 4.8).

Interactiuni cu alte medicamente
Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, in timp ce inhibitorii puternici aiCYP3A4 pot determina cresterea toxicitatii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Alte forme de interactiune
Erlotinibul estecaracterizatprintr-o scadere a solubilitatii la un pH cu valoarea peste5. Medicamentele care modifica pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei deprotoni, antagonistii H2 si antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului si consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Cand Varlota este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este putin probabil sa se compenseze reducerea expunerii prin cresterea dozei. Administrarea concomitenta de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitata. Nu se cunoaste efectul administrarii concomitente a erlotinibului cu antagonistii H2 si antiacidele; cu toate acestea, este de asteptat reducerea biodisponibilitatii. Prin urmare, administrarea concomitenta a acestor medicamentetrebuie evitata (vezi pct. 4.5). Daca utilizarea antiacidelor este considerata necesara in timpul tratamentului cu Varlota, acestea trebuie administrate cu cel putin 4 ore inainte de sau 2 ore dupa administrarea dozei zilnice de Varlota.

Comprimatele filmate contin lactoza si nu trebuie administrate pacientilor cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau malabsorbtie la glucoza-galactoza.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Studii privind interactiunile s-au efectuat numai la adulti.

Erlotinib si alte substraturi pentru CYP

In vitro,erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 si un inhibitor moderat al CYP3A4 si CYP2C8, precum si un inhibitor puternic al glucuronoconjugarii prin intermediul UGT1A1. Importanta fiziologica a inhibarii puternice a CYP1A1 nu este cunoscuta, din cauza expresiei reduse aCYP1A1 in tesuturile umane.

Cand erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ cu 39%, in timp ce nicio modificare semnificativa statistic a Cmaxnu a fost observata. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu 48%. Relevanta clinica a acestei cresteri nu a fost stabilita. Se recomanda precautie in cazul administrarii concomitente de erlotinib cu ciprofloxacina sau cu inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamina). Daca se observa reactii adverse asociate cu administrarea de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusa.

Tratamentul anterior sau administrarea concomitenta de Varlota nu modifica clearance-ul substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam si eritromicina, dar se pare ca scade biodisponibilitatea pentru midazolam administrat pe cale orala, cu pana la 24%. Intr-un alt studiu clinic s-a demonstrat ca erlotinibul nu modifica farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Prin urmare, sunt putin probabile interactiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4.

Inhibarea glucuronoconjugarii poate determina interactiuni cu medicamente care sunt substraturi aleUGT1A1 si care se elimina exclusiv pe aceasta cale. Pacientii cu valoriscazute ale expresiei UGT1A1 sau tulburari genetice ale glucuronoconjugarii (de exemplu boala Gilbert) pot prezenta concentratii plasmatice crescute ale bilirubinei si trebuie tratati cu precautie.

La om, erlotinibul se metabolizeaza in ficat la nivelul citocromilor hepatici, in principal prin intermediul

CYP3A4 si in mai mica masura, prin intermediul CYP1A2. Metabolizarea extrahepatica prin intermediul

CYP3A4la nivelul intestinului, prin intermediul CYP1A1 la nivelul plamanilor si prin intermediul

CYP1B1 in tesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare.

Pot sa apara interactiuni potentiale cu substante active care sunt metabolizate de catre aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora.

Inhibitorii puternici ai activitatii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului si cresc concentratiile plasmatice ale acestuia. Intr-un studiu clinic, utilizarea concomitenta a erlotinibului cu ketoconazol (doza de 200 mg administratade 2 ori pe zi, pe cale orala, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o crestere a expunerii la erlotinib (crestere cu 86% aASC si crestere cu 69% aCmax). De aceea, administrarea concomitenta de erlotinib cu un inhibitor puternic al CYP3A4, precum: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicina sau claritromicina, trebuie facuta cu precautie. Daca este necesar, doza de erlotinib trebuie redusa, in special daca se observa toxicitate.

Inductorii puternici ai activitatii CYP3A4 intensifica metabolizarea erlotinibului si reduc semnificativ concentratiile plasmatice ale acestuia. Intr-un studiu clinic, utilizarea concomitenta a erlotinibului si rifampicinei (doza de 600 mg administratao data pe zi, pe cale orala, timp de 7 zile), un puternic inductor al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitenta a unei singure doze de 450 mg de erlotinib cu rifampicina a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% fata de cea obtinuta dupa administrarea unei singure doze de 150 mg erlotinib, in absenta tratamentului cu rifampicina. Prin urmare, administrarea concomitenta de Varlota cu inductori CYP3A4 trebuie evitata. Pentru pacientii care necesita tratament concomitent cu Varlota si inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luata in considerare o crestere a dozei de pana la 300 mg, cu monitorizarea atenta a sigurantei (inclusiv a functiilor hepatice si renale si a electrolitilor plasmatici), si daca aceasta doza este bine tolerata mai mult de 2 saptamani, poate fi luata in considerare o crestere suplimentara a dozei de pana la 450 mg, cu monitorizarea atenta a sigurantei. Expunerea redusa poate sa apara si in cazul utilizarii altor inductori, precum fenitoina, carbamazepina, barbiturice sau sunatoare (Hypericum perforatum). Administrarea concomitenta a acestor substante active cu erlotinib trebuie facuta cu precautie. Trebuie avute in vedere atunci cand este posibil, alte tratamente, lipsite de activitate inductoare puternica a CYP3A4.

Erlotinib si anticoagulante de tip derivati de cumarina

La pacientii tratati cu erlotinib s-au raportat interactiuni cu anticoagulante de tip derivati de cumarina, incluzand warfarina, care au determinat cresterea International Normalized Ratio (INR) si episoade de sangerare, care in unele cazuri au avut evolutie letala. Pacientii tratati cu anticoagulante de tip derivati de cumarina trebuie monitorizati periodic pentru a observa orice modificari ale timpului de protrombina sau ale INR.

Erlotinib si statine

Administrarea concomitenta de erlotinib cu o statina poate creste posibilitatea de aparitie a miopatiei indusa de statine, incluzand rabdomioliza, care a fost observata rar.

Erlotinib si statusul de fumator

Rezultatele studiilor de interactiune farmacocinetica, au evidentiat reduceri de 2,8, 1,5 si 9 ori pentru

ASCinf , Cmax si respectiv pentru concentratia plasmatica la 24 ore, dupa administrarea erlotinubului la fumatori, comparativ cu nefumatori (vezi pct. 5.2). Ca urmare, pacientii care inca fumeaza trebuie incurajati sa renunte la fumat cat mai curand posibil, inainte de initierea tratamentului cu Varlota deoarece, in caz contrar, concentratiile plasmatice sunt reduse. Efectul clinic al expunerii reduse nu a fost evaluat oficial, dar este probabil semnificativ din punct de vedere clinic.

Erlotinib si inhibitori ai glicoproteinei P

Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substantelor active. Administrarea concomitenta cu inhibitori ai glicoproteinei P, de exemplu ciclosporina si verapamil, poate determina modificarea distributiei si/sau a eliminarii erlotinibului. Consecintele acestei interactiuni, pentrude exemplu, toxicitatea dela nivelul SNC, nu au fost stabilite. In astfel de situatii, trebuie luate masuri de precautie.

Erlotinib si medicamente care modifica pH-ul

Erlotinibul estecaracterizatprintr-o scadere a solubilitatii la pH cu valoarea peste 5. Medicamentele care modifica pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinibului si consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitenta de erlotinib si omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scazut expunerea la erlotinib [ASC] cu 46%si respectiv, concentratia maxima (Cmax) cu 61%. Tmax sau timpul de injumatatire plasmatica nu s-au modificat. Administrarea concomitenta de erlotinib cu 300 mg ranitidina, un blocant al receptorilor H2, a scazutexpunerea la erlotinib [ASC] cu 33% si respectiv,concentratia plasmatica maxima [Cmax] cu 54%. Cand Varlota este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este putin probabil sa se compenseze reducerea expunerii prin cresterea dozei. Cu toate acestea, atunci cand erlotinibul a fost administrat intr-o maniera esalonata, cu 2 ore inainte de sau 10 ore dupa administrarea de ranitidina 150 mg de doua ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] si concentratia plasmatica maxima [Cmax] au scazut doar cu 15% si respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbtiei erlotinibului nu a fost studiat, dar absorbtia poate fi afectata, determinand concentratii plasmatice mai scazute. In concluzie, administrarea concomitenta de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitata. Daca utilizarea antiacidelor este considerata necesara in timpul tratamentului cu Varlota, acestea trebuie administrate cu cel putin 4 ore inainte de sau la 2 ore dupa administrarea dozei zilnice de Varlota. Daca utilizarea ranitidinei este considerata necesara, aceasta trebuie administrata intr-o maniera esalonata, de exemplu,Varlota trebuie administrat cu cel putin 2 ore inainte de sau la 10 ore dupa doza de ranitidina.

Erlotinib si gemcitabina

Intr-un studiu de faza Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului si nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticii gemcitabinei.

Erlotinib si carboplatina/paclitaxel

Erlotinib creste concentratiile plasmatice ale sarurilor de platina. Intr-un studiu clinic, administrarea concomitenta de erlotinib, carboplatina si paclitaxel a dus la cresterea cu 10,6% a ASC0-48 totale pentru sarea de platina. Desi aceasta diferenta este semnificativ statistica, nu este considerata relevanta clinic. In practica clinica, pot fi alti factori asociati care sa determine o expunere crescuta la carboplatina,cum este insuficienta renala. Carboplatina sau paclitaxelul nu determina efecte semnificative asupra farmacocineticii erlotinibului.

Erlotinib si capecitabina

Capecitabina poate creste concentratiile plasmatice ale erlotinibului. Cand s-a administrat erlotinib in asociere cu capecitabina, a existat o crestere semnificativa statistic a ASC si o crestere pana la limita superioara a valorilor normale a Cmaxpentru erlotinib, comparativ cu valorile observate in alt studiu, in care erlotinibul a fost administrat in monoterapie. Erlotinibul nu determina efecte semnificative asupra farmacocineticii capecitabinei.

Erlotinib si inhibitori proteazomali

Din cauza mecanismului de actiune, este de asteptat cainhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, sa influenteze efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este sustinut de date clinice limitate si de studii preclinice care demonstreaza degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.

4.6 Fertilitatea, sarcina si alaptarea
Sarcina
Nu exista date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidentiat efecte teratogene sau parturitie anormala. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efecteleadverse asupra sarcinii, tinand cont de faptul ca studiile efectuate la sobolan si iepure au demonstrat cresterea mortalitatii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.

Femeile de varsta fertila

Femeile de varsta fertila trebuie sfatuite sa evite sa devina gravide in timpul utilizarii Varlota. Trebuie utilizate masuri contraceptive adecvate in timpul tratamentului si inca 2 saptamani dupa terminareaacestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar daca beneficiul potential matern depaseste riscul fetal.

Alaptarea
La om, nu se cunoaste daca erlotinibul se excretain lapte. Din cauzaposibilului efect nocivla sugar, mamele trebuie sfatuite sa nu alapteze in timpul tratamentului cu Varlota.

Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au evidentiat afectarea fertilitatii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra fertilitatii, tinand cont de faptul ca studiile efectuate la animale au demostrat efecte asupra parametrilor functiei de reproducere(vezi pct. 5.3). Riscul potential la om nu este cunoscut.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje;totusi, erlotinibul nu s-a asociat cu afectarea capacitatii mentale.

4.8 Reactii adverse
Neoplasm pulmonar, altul decat cel cu celule mici (Varlota administrat in monoterapie)

In cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; erlotinib administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost eruptiile cutanate (75%) si diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 si s-au remis fara interventie. Eruptii cutanate si diaree cu severitate de gradul 3/4 au aparut la 9% si respectiv la 6% dintre pacientii tratati cu erlotinib si au determinat iesireadin studiu a 1% dintre pacienti. A fost necesara reducerea dozei la 6% dintre pacienti din cauza aparitiei eruptiilor cutanate si respectiv la 1% din cauza diareei. In studiul BR.21 timpul median de aparitie a eruptiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul median de aparitie a diareei a fost de 12 zile.

In general, eruptiile cutanate se manifesta ca forme usoare sau moderate de eruptii cutanate eritematoase sipapulo-pustuloase, care pot sa apara sau sa se agraveze la nivelul zonelor expuse la soare. Pacientilor care se expun la soare li se recomanda folosirea unor haine de protectie si/sau a cremelor cu factor de protectie solara (de exemplu creme pe baza de filtre minerale).

Reactiile adverse care au aparut mai frecvent (≥ 3%) la pacientii tratati cu erlotinib, comparativ cu cei din grupul la care s-a administrat placebo, in cadrul studiului pivot BR.21 si la cel putin 10% dintre pacientii din grupul tratat cu erlotinib, sunt clasificate in Tabelul 1, conform Gradelor de Severitate aleCriteriilor Standard de Toxicitate ale Institutului National al Neoplasmului (NCI-CTC).

Urmatorii termeni sunt utilizati pentru clasificarea reactiilor adverse in functie de frecventa de aparitie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 si mai putin de 1/10), mai putin frecvente (≥ 1/1000 si mai putin de 1/100), rare (≥ 1/10000 si mai putin de 1/1000) si foarte rare (mai putin de 1/10000) incluzand cazuri izolate.

In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a gravitatii.

Tabelul 1: RA foarte frecvente observate in studiul BR.21

Erlotinib Placebo

N = 485 N = 242

Orice Orice 3 4 3 4

Gradul NCI-CTC grad grad

Termenul MedDRA preferat % % % % % %

Totalul pacientilor cu orice RA 99 40 22 96 36 22

Infectii si infestari
Infectii* 24 4 0 15 2 0

Tulburari metabolice si de nutritie
Anorexie 52 8 1 38 5 mai putin de 1

Tulburari oculare Kerato conjunctivita si cca 12 0 0 3 0 0

Conjunctivita 12 mai putin de 2 mai putin de

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Dispnee 47 11 35 15 11

Tuse 33 4 0 29 2 0

Tulburari gastro-intestinale
Diaree** 54 6 mai putin de 8 mai putin de

Greata 33 3 0 24 2 0

Varsaturi 23 2 mai putin de 9 2 0

Stomatita 17 mai putin de 3 0 0

Dureri abdominale 1 mai putin de 1 7 1 mai putin de 1

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Eruptiicutanate*** 75 8 mai putin de 7 0 0

Prurit 13 mai putin de 5 0 0

Xerodermie 12 0 0 4 0 0

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Fatigabilitate 52 14 4 45 16 4

* Infectiile severe, cu sau fara neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis si celulita. ** Poate determina deshidratare, hipokaliemie si insuficienta renala.

*** Eruptii cutanate tranzitorii, inclusiv dermatita acneiforma.

In cadrul altor doua studii clinice de faza III, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, BO18192 (SATURN) si BO25460 (IUNO), erlotinib a fost administrat ca tratament de mentinere dupa tratamentul chimioterapic de prima linie. Aceste studii au fost efectuate in total la 1532 de pacienti cu NSCLC avansat, recurent sau metastazat, dupa administrarea tratamentului chimioterapic standard, de prima linie,cu saruri de platina sinu au fost identificate semnale noi privind siguranta.

Cele mai frecvente RA observate la pacientii tratati cu erlotinib, in cadrul studiilor clinice BO18192 si

BO25460, au fost eruptiile cutanate tranzitorii si diareea (vezi Tabelul 2). Nu au fost observate eruptii cutanate sau diareede gradul 4,in niciun studiu. Eruptiile cutanate tranzitorii si diareea au determinat intreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% si respectiv, lamai putin de 1% dintre pacienti, in studiul BO18192, in timp ce tratamentul nu a fost intrerupt la niciun pacient din cauzaeruptiilor cutanate tranzitorii sau diareei in cadrul studiului BO25460. Modificari ale dozei (intreruperi ale administrarii sau s