Zaltrap 25 mg / ml x 1 flac. x 8 ml conc. pt. sol. perf

Indicatii
ZALTRAP In asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI) este indicat la adulti cu cancer colorectal metastatic (CCRm), care este rezistent la sau a progresat dupa o schema de tratament pe baza de oxaliplatina. 

Dozaj
ZALTRAP trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta In utilizarea medicamentelor antineoplazice.

DozeDoza recomandata de ZALTRAP este de 4 mg/kg, administrata sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 1 ora, urmata de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament.

Schema de tratament FOLFIRI care trebuie utilizata este irinotecan 180 mg/m2 In perfuzie intravenoasa cu durata de 90 minute si acid folinic (amestec racemic) 400 mg/m² In perfuzie intravenoasa cu durata de 2 ore, administrate In acelasi timp In ziua 1, utilizand o linie de perfuzie In „Y”, urmate de administrarea 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² In bolus intravenos, apoi de 5-FU In doza de 2400 mg/m² sub forma de perfuzie intravenoasa continua cu durata de 46 de ore.

Ciclul de tratament se repeta la interval de 2 saptamani.

Tratamentul cu ZALTRAP trebuie continuat pana la progresia bolii sau pana la aparitia unei toxicitati inacceptabile.

Modificarea dozei
Tratamentul cu ZALTRAP trebuie Intrerupt In caz de (vezi pct. 4.4):

Hemoragie severa
Perforatie gastro-intestinala (GI)
Formare de fistule
Hipertensiune arteriala care nu este controlata adecvat cu tratament antihipertensiv sau aparitia unei crize hipertensive sau a encefalopatiei hipertensive
Insuficienta cardiaca si scadere a fractiei de ejectie
Evenimente tromboembolice arteriale (ETA)
Evenimente tromboembolice venoase de gradul 4 (inclusiv embolie pulmonara)
Sindrom nefrotic sau microangiopatie trombotica (MAT)
Reactii severe de hipersensibilitate (inclusiv bronhospasm, dispnee, angioedem si anafilaxie) (vezi pct. 4.3 si 4.4)
Compromitere a cicatrizarii plagilor, care necesita interventie medicala
Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR) (cunoscut si sub denumirea de sindrom de leucoencefalopatie posterioara reversibila (SLPR))
Administrarea ZALTRAP trebuie Intrerupta temporar cu cel putin 4 saptamani Inainte de o interventie chirurgicala electiva (vezi pct. 4.4).
Temporizarea tratamentului cu ZALTRAP/FOLFIRI sau modificarea dozei
Neutropenie sau trombocitopenie

(vezi pct. 4.4 si 4.8)
Administrarea ZALTRAP/FOLFIRI trebuie temporizata pana cand numarul neutrofilelor este ≥1,5 x 109/l sau numarul trombocitelor este ≥75 x 109/l.
Neutropenie febrila sau sepsis neutropenic
Doza de irinotecan trebuie redusa cu 15-20% pentru ciclurile urmatoare.

In caz de recurenta, dozele de 5-FU pentru bolus si perfuzie trebuie reduse suplimentar cu 20% pentru ciclurile urmatoare.

In caz de recurenta dupa reducerea dozelor de irinotecan si 5-FU, poate fi luata In considerare reducerea dozei de ZALTRAP la 2 mg/kg.

Poate fi luata In considerare utilizarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF).
Reactii de hipersensibilitate usoare pana la moderate la ZALTRAP (inclusiv eritem facial, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie si prurit) (vezi pct. 4.4)
Perfuzia trebuie Intrerupta temporar, pana la remiterea reactiei. Se poate utiliza tratamentul cu corticosteroizi si/sau antihistaminice dupa cum este indicat din punct de vedere clinic.

Pentru ciclurile urmatoare poate fi luata In considerare administrarea In prealabil de corticosteroizi si/sau antihistaminice.
Reactii de hipersensibilitate severe (inclusiv bronhospasm, dispnee, angioedem si anafilaxie) (vezi pct. 4.3 si 4.4)
Tratamentul cu ZALTRAP/FOLFIRI trebuie Intrerupt si trebuie administrat tratamentul medical adecvat.
Temporizarea tratamentului cu ZALTRAP si modificarea dozei
Hipertensiune arteriala

(vezi pct. 4.4)
Tratamentul cu ZALTRAP trebuie Intrerupt temporar pana cand hipertensiunea arteriala este controlata.

In cazul recurentei hipertensiunii arteriale semnificative clinic sau severe, administrarea ZALTRAP trebuie Intrerupta pana la obtinerea controlului hipertensiunii arteriale, iar doza trebuie redusa la 2 mg/kg pentru ciclurile urmatoare.
Proteinurie (vezi pct. 4.4)
Tratamentul cu ZALTRAP trebuie Intrerupt In cazul proteinuriei ≥2 grame pe 24 ore si reluat cand proteinuria este mai putin de 2 grame pe 24 ore.

In caz de recurenta, tratamentul trebuie Intrerupt pana cand proteinuria este mai putin de 2 grame pe 24 ore, iar ulterior doza se reduce la 2 mg/kg.
Modificarea dozei de FOLFIRI In cazul utilizarii In asociere cu ZALTRAP
Stomatita severa si sindrom eritrodisestezic palmo-plantar
Doza de 5-FU pentru bolus si doza de 5-FU pentru perfuzie trebuie reduse cu 20%.
Diaree severa
Doza de irinotecan trebuie redusa cu 15-20%.

Daca diareea severa reapare la un ciclu subsecvent, dozele de 5-FU pentru bolus si perfuzie trebuie reduse, de asemenea, cu 20%.

Daca diareea severa persista dupa efectuarea ambelor reduceri ale dozei, tratamentul cu FOLFIRI trebuie Intrerupt.

Se poate utiliza tratament cu medicamente antidiareice si rehidratare, dupa cum este necesar.
Pentru informatii suplimentare privind toxicitatea irinotecanului, a 5-FU si a acidului folinic, cititi rezumatele corespunzatoare ale caracteristicilor produsului In vigoare.

Grupe speciale de pacientiVarstnici
In studiul pivot CCRm, 28,2% din pacienti aveau varste cuprinse Intre ≥65 si mai putin de 75, iar 5,4% din pacienti aveau varste ≥75 ani. La persoanele varstnice nu sunt necesare ajustari ale dozei de ZALTRAP.

Insuficienta hepatica
Nu au existat studii validate efectuate cu ZALTRAP la pacienti cu insuficienta hepatica (vezi pct. 5.2). La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, datele clinice sugereaza faptul ca nu sunt necesare modificari ale dozei de aflibercept. La pacientii cu insuficienta hepatica severa nu exista date privind administrarea afliberceptului.

Insuficienta renala
Nu au existat studii validate efectuate cu ZALTRAP la pacienti cu insuficienta renala (vezi pct. 5.2). La pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata, datele clinice sugereaza faptul ca nu sunt necesare modificari ale dozei initiale. La pacientii cu insuficienta renala severa exista date foarte limitate; prin urmare, acesti pacienti trebuie tratati cu precautie.

Copii si adolescenti
ZALTRAP nu prezinta utilizare relevanta la copii si adolescenti In indicatia de cancer colorectal metastatic.

Mod de administrareZALTRAP trebuie administrat numai sub forma de perfuzie intravenoasa cu durata de 1 ora. Din cauza hiperosmolalitatii (1000 mOsmol/kg) concentratului ZALTRAP, concentratul nediluat de ZALTRAP nu trebuie administrat sub forma de injectie intravenoasa sau bolus intravenos. ZALTRAP nu trebuie administrat sub forma de injectie intravitroasa (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Fiecare flacon cu concentrat pentru solutie perfuzabila este destinat numai unei singure utilizari (unidoza).

Precautii care trebuie luate Inainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Pentru instructiuni privind diluarea medicamentului Inainte de administrare si seturile de perfuzie pentru administrare, vezi pct. 6.6.
 
Contraindicatii
Hipersensibilitate la aflibercept sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1.

Utilizare oftalmica/intravitroasa, din cauza proprietatilor hiperosmotice ale ZALTRAP (vezi pct. 4.4).

Pentru contraindicatiile referitoare la componentele FOLFIRI (irinotecan, 5-FU si acid folinic), cititi versiunile curente ale Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentele corespunzatoare.
 
Atentionari
Hemoragie

La pacientii tratati cu aflibercept s-a raportat un risc crescut de hemoragie, inclusiv evenimente hemoragice severe si, uneori, letale (vezi pct. 4.8).

Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de sangerare GI si alte tipuri de sangerari severe. Aflibercept nu trebuie administrat la pacienti cu hemoragie severa (vezi pct. 4.2).

La pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a raportat aparitia trombocitopeniei. Monitorizarea hemoleucogramei complete (HLG) Impreuna cu numarul trombocitelor este recomandata la momentul initial, Inainte de initierea fiecarui ciclu cu aflibercept si dupa cum este necesar din punct de vedere clinic. Administrarea ZALTRAP/FOLFIRI trebuie amanata pana cand numarul trombocitelor este ≥75 x 109/l (vezi pct. 4.2).

Perforatie gastro-intestinala

La pacientii tratati cu aflibercept s-a raportat perforatie GI, inclusiv perforatie GI letala (vezi pct. 4.8).

Pacientii trebuie monitorizati pentru semne si simptome de perforatie GI. Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt la pacientii care prezinta perforatie GI (vezi pct. 4.2).

Formare de fistule

La pacientii tratati cu aflibercept a aparut formarea de fistule cu localizare GI si non-GI (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt la pacientii care dezvolta fistule (vezi pct. 4.2).

Hipertensiune arteriala

La pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat un risc crescut de hipertensiune arteriala de gradul 3-4 (inclusiv hipertensiune arteriala si un caz de hipertensiune arteriala esentiala) (vezi pct. 4.8).

Hipertensiunea arteriala preexistenta trebuie controlata In mod adecvat Inainte de initierea tratamentului cu aflibercept. Nu trebuie initiat tratamentul cu aflibercept daca hipertensiunea arteriala nu poate fi controlata In mod adecvat. Se recomanda monitorizarea tensiunii arteriale la interval de doua saptamani, inclusiv Inainte de fiecare administrare sau In timpul tratamentului cu aflibercept, dupa cum este indicat din punct de vedere clinic. In cazul aparitiei hipertensiunii arteriale In timpul tratamentului cu aflibercept, tensiunea arteriala trebuie controlata cu tratament antihipertensiv adecvat, iar tensiunea arteriala trebuie monitorizata periodic. In cazul recurentei hipertensiunii arteriale semnificative clinic sau severe, In ciuda unui tratament optim, administrarea afliberceptului trebuie Intrerupta pana la obtinerea controlului hipertensiunii arteriale, iar doza de aflibercept trebuie redusa la 2 mg/kg pentru ciclurile subsecvente de tratament. Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt permanent daca hipertensiunea arteriala nu poate fi controlata In mod adecvat cu un tratament antihipertensiv corespunzator sau prin reducerea dozei de aflibercept sau daca apar crize hipertensive sau encefalopatie hipertensiva (vezi pct. 4.2).

Hipertensiunea arteriala poate agrava boala cardiovasculara preexistenta. Este necesara precautie atunci cand sunt tratati cu ZALTRAP pacientii cu istoric de boala cardiovasculara semnificativa clinic, cum sunt boala coronariana sau insuficienta cardiaca congestiva. Nu trebuie tratati cu ZALTRAP pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva clasa III sau IV NYHA.

Anevrisme și disectii arteriale

Utilizarea inhibitorilor caii FCEV la pacienti cu sau fara hipertensiune arteriala poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disectii arteriale. Inainte de Inceperea administrarii ZALTRAP, acest risc trebuie luat cu atentie In considerare la pacientii cu factori de risc precum hipertensiune arteriala sau antecedente de anevrism.

Insuficienta cardiaca si scadere a fractiei de ejectie

La pacientii tratati cu ZALTRAP, s-au raportat insuficienta cardiaca si scadere a fractiei de ejectie. Cat timp pacientul este tratat cu ZALTRAP, trebuie luata In considerare efectuarea unor evaluari ale functiei ventriculare stangi la momentul initial si periodic. Pacientii trebuie monitorizati pentru aparitia semnelor si simptomelor de insuficienta cardiaca si scadere a fractiei de ejectie. Trebuie Intrerupta administrarea ZALTRAP la pacientii care prezinta insuficienta cardiaca si scadere a fractiei de ejectie.

Evenimente trombotice si embolice

Evenimente tromboembolice arteriale (ETA)

La pacientii tratati cu aflibercept au fost observate ETA (inclusiv accident vascular ischemic tranzitor, accident vascular cerebral, angina pectorala, trombi intracardiaci, infarct miocardic, embolie arteriala si colita ischemica) (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt la pacientii care prezinta ETA (vezi pct. 4.2).

Evenimente tromboembolice venoase (ETV)

La pacientii tratati cu aflibercept au fost raportate ETV care includ tromboza venoasa profunda (TVP) si embolie pulmonara (uneori letal) (vezi pct. 4.8).

Tratamentul cu ZALTRAP trebuie Intrerupt la pacientii cu evenimente tromboembolice (inclusiv embolie pulmonara) cu risc vital (gradul 4) (vezi pct. 4.2). Pacientii cu TVP de gradul 3 trebuie tratati cu medicamente anticoagulante dupa cum este indicat din punct de vedere clinic, iar tratamentul cu aflibercept trebuie continuat. In caz de recurenta, In ciuda tratamentului adecvat cu anticoagulante, tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt. Este necesar ca pacientii cu evenimente tromboembolice de gradul 3 sau mai mic sa fie monitorizati cu atentie.

Proteinurie

La pacientii tratati cu aflibercept au fost observate proteinurie severa, sindrom nefrotic si microangiopatie trombotica (MAT) (vezi pct. 4.8).

Inainte de fiecare administrare a afliberceptului, trebuie monitorizata proteinuria prin testarea urinei cu bandeleta de testare si/sau prin determinarea raportului proteine urinare/creatinina (RPUC), pentru a evidentia aparitia sau agravarea proteinuriei. Pacientilor cu un rezultat „++” sau mai mare pentru proteine la testarea cu bandeleta sau cu RPUC >1 sau cu un raport proteine/creatinina (RPC) >100 mg/mmol trebuie sa li se efectueze o dozare a proteinuriei In urina recoltata pe 24 de ore.

Trebuie Intrerupta administrarea afliberceptului In cazul proteinuriei ≥2 grame/24 ore si se reia atunci cand proteinuria este mai putin de 2 grame/24 ore. In cazul aparitei recurentei, administrarea trebuie Intrerupta pana cand se obtine o proteinurie mai putin de 2 grame/24 ore, iar ulterior doza se reduce la 2 mg/kg. Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt la pacientii care dezvolta sindrom nefrotic sau MAT (vezi pct. 4.2).

Neutropenie si complicatii ale neutropeniei

La pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat o incidenta mai mare a complicatiilor neutropeniei (neutropenie febrila sau infectie neutropenica) (vezi pct. 4.8).

Se recomanda monitorizarea hemoleucogramei complete (HLG), cu formula leucocitara, la momentul initial si Inainte de initierea fiecarui ciclu de tratament cu aflibercept. Administrarea ZALTRAP/FOLFIRI trebuie temporizata pana cand numarul neutrofilelor este ≥1,5 x 109/l (vezi pct. 4.2). La pacientii cu risc crescut de complicatii ale neutropeniei pot fi luate In considerare utilizarea terapeutica a G-CSF la prima aparitie a neutropeniei de grad ≥3 si profilaxia secundara.

Diaree si deshidratare

La pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI s-a observat o incidenta mai mare de

aparitie a diareei severe (vezi pct. 4.8).

Trebuie instituite modificarea dozei pentru schema de tratament FOLFIRI (vezi pct. 4.2), administrarea de medicamente antidiareice si rehidratare, dupa cum este necesar.

Reactii de hipersensibilitate

In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, au fost raportate reactii de hipersensibilitate severe la

pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI (vezi pct. 4.8).

In cazul unei reactii de hipersensibilitate severa (inclusiv bronhospasm, dispnee, angioedem si anafilaxie), tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt si trebuie aplicate masurile medicale adecvate (vezi pct. 4.2).

In cazul unei reactii de hipersensibilitate usoara pana la moderata la ZALTRAP (inclusiv eritem facial, eruptie cutanata tranzitorie, urticarie si prurit), tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt temporar pana la remiterea reactiei. Tratamentul cu corticosteroizi si/sau antihistaminice poate fi initiat dupa cum este indicat din punct de vedere clinic. Pentru ciclurile subsecvente, poate fi luata In considerare administrarea In prealabil de corticosteroizi si/sau antihistaminice (vezi pct. 4.2). Este necesara precautie atunci cand se reia tratamentul la pacientii cu reactii anterioare de hipersensibilitate, Intrucat la unii pacienti a fost observata recurenta reactiilor de hipersensibilitate, In ciuda profilaxiei, inclusiv cu corticosteroizi.

Compromiterea cicatrizarii plagilor

La modelele animale, afliberceptul a influentat cicatrizarea plagilor (vezi pct. 5.3).

La administrarea afliberceptului a fost raportat un potential de compromitere a cicatrizarii plagilor (dehiscenta a leziunilor, scurgeri la nivelul liniei de anastomoza) (vezi pct. 4.8).

Administrarea afliberceptului trebuie Intrerupta cu cel putin 4 saptamani Inainte de o interventie chirurgicala electiva.

Se recomanda sa nu se initieze tratamentul cu aflibercept timp de cel putin 4 saptamani dupa interventii chirurgicale majore si nu Inainte de cicatrizarea completa a plagii chirurgicale. In cazul interventiilor chirurgicale minore, cum sunt montarea unui cateter venos central, biopsia si extractia dentara, tratamentul cu aflibercept poate fi initiat/reluat dupa cicatrizarea completa a plagii chirurgicale. Trebuie Intrerupta administrarea afliberceptului la pacientii cu cicatrizare compromisa a plagilor, care necesita interventie medicala (vezi pct. 4.2).

Osteonecroza de maxilar (ONM)

La pacientii cu cancer tratati cu ZALTRAP, dintre care la mai multi s-a administrat tratament intravenos anterior sau concomitent cu bifosfonati, au fost raportate cazuri de ONM, pentru care ONM este un risc identificat. Trebuie luate masuri de precautie atunci cand ZALTRAP si bifosfonatii administrati intravenos se utilizeaza concomitent sau consecutiv.

Procedurile stomatologice invazive sunt, de asemenea, identificate ca factor de risc. Inainte de Inceperea tratamentului cu ZALTRAP, trebuie luate In considerare efectuarea unui examen stomatologic si profilaxie stomatologica adecvata. La pacientii tratati cu Zaltrap, care au urmat anterior sau care urmeaza In prezent tratament cu bifosfonati administrati intravenos, trebuie evitate procedurile stomatologice invazive, daca este posibil (vezi pct. 4.8).

Sindrom de encefalopatie posterioara reversibila (SEPR)

Nu a fost raportat SEPR In studiul pivot de faza III, efectuat la pacienti cu CCRm. In cadrul altor studii, SEPR a fost raportat la pacientii tratati cu aflibercept In monoterapie sau In asociere cu alte chimioterapii (vezi pct. 4.8).

SEPR se poate manifesta prin stare mintala alterata, convulsii, greata, varsaturi, cefalee sau tulburari vizuale. Diagnosticul de SEPR se confirma la examinarea imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) la nivelul creierului.

Tratamentul cu aflibercept trebuie Intrerupt la pacientii care dezvolta SEPR (vezi pct. 4.2). Varstnici

Pacientii varstnici, cu varsta ≥65 de ani, au avut un risc crescut de diaree, ameteli, astenie, scadere

ponderala si deshidratare. Se recomanda monitorizarea atenta pentru depistarea si tratarea rapida a semnelor si simptomelor de diaree si deshidratare si pentru reducerea la minimum a riscului potential (vezi pct. 4.8).

Insuficienta renala

La pacientii cu insuficienta renala severa, tratati cu aflibercept, datele disponibile sunt foarte limitate. Nu este necesara ajustarea dozei de aflibercept (vezi pct. 4.2, 4.8 si 5.2).

Statusul de performanta si co-morbiditati

Pacientii cu statusul de performanta ECOG ≥2 sau care prezinta comorbiditati semnificative pot prezenta un risc mai mare de a avea o evolutie clinica nesatisfacatoare si trebuie monitorizati cu atentie pentru aparitia deteriorarii precoce a starii clinice.

Utilizare intravitroasa In afara indicatiilor autorizate

ZALTRAP este o solutie hiperosmotica, care nu este formulata pentru a fi compatibila cu mediul intraocular. ZALTRAP nu trebuie administrat sub forma de injectie intravitroasa (vezi pct. 4.3).

ZALTRAP contine sodiu

Acest medicament contine 22 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 1,1% din doza maxima zilnica recomandata de OMS, de 2 g sodiu pentru un adult.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numarul lotului medicamentului administrat trebuie Inregistrate cu atentie.
 
Interactiuni
Analiza privind farmacocinetica In cadrul populatiei si comparatiile Intre studii nu au evidentiat interactiuni medicamentoase farmacocinetice Intre aflibercept si schema de tratament FOLFIRI.
 
Sarcina
Femeile aflate la varsta fertila/Contraceptia la barbati si femei

Femeile aflate la varsta fertila trebuie sfatuite sa evite sa ramana gravide In timpul tratamentului cu ZALTRAP si trebuie informate despre pericolul potential pentru fat. Femeile aflate la varsta fertila si barbatii fertili trebuie sa utilizeze masuri contraceptive eficace In timpul tratamentului si timp de cel putin 6 luni dupa ultima doza din tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea afliberceptului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Intrucat angiogeneza este esentiala In dezvoltarea fatului, inhibitia angiogenezei ca urmare a administrarii ZALTRAP poate duce la efecte adverse asupra sarcinii. ZALTRAP trebuie utilizat In timpul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica posibilele riscuri. Daca pacienta ramane gravida In timpul tratamentului cu ZALTRAP, ea trebuie informata despre pericolul potential pentru fat.

Alaptarea

Nu au fost efectuate studii care sa evalueze influenta tratamentului cu ZALTRAP asupra lactatiei, prezenta acestuia In laptele uman sau efectele asupra sugarului.

Nu se cunoaste daca afliberceptul se excreta In laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copilul alaptat. Trebuie luata decizia fie de a Intrerupe alaptarea, fie de a Intrerupe/de a se abtine de la tratamentul cu ZALTRAP avand In vedere beneficiul alaptarii pentru copil si beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Pe baza studiilor efectuate la maimuta, In timpul tratamentului cu aflibercept poate fi afectata fertilitatea la barbati si la femei (vezi pct. 5.3).
 
Condus auto
ZALTRAP nu are nicio influenta sau are o influenta neglijabila asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje. Daca pacientii prezinta simptome care le afecteaza vederea, capacitatea de concentrare sau de reactie, trebuie sa li se recomande sa nu conduca vehicule si sa nu foloseasca utilaje (vezi pct. 4.8).
 
Reactii adverse
Rezumatul profilului de siguranta

In cadrul unui studiu de faza III, siguranta administrarii ZALTRAP In asociere cu FOLFIRI a fost evaluata la 1216 pacienti tratati anterior pentru cancer colorectal metastatic, din care 611 pacienti au fost tratati cu ZALTRAP 4 mg/kg la interval de doua saptamani (un ciclu), iar la 605 pacienti s-a administrat placebo/FOLFIRI. Pacientilor li s-a administrat un numar median de 9 cicluri de tratament

ZALTRAP/FOLFIRI.

Pentru schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, cele mai frecvente reactii adverse (toate gradele de severitate, incidenta ≥20%) raportate cu o incidenta cu cel putin 2% mai mare comparativ cu schema de tratament placebo/FOLFIRI au fost, In ordinea descrescatoare a frecventei, leucopenia, diareea, neutropenia, proteinuria, cresterea concentratiilor aspartat aminotransferazei (AST), stomatita, fatigabilitatea, trombocitopenia, cresterea concentratiilor alanin aminotransferazei (ALT), hipertensiunea arteriala, scaderea In greutate, scaderea apetitului alimentar, epistaxisul, durerile abdominale, disfonia, cresterea creatininemiei si cefaleea (vezi Tabelul 1).

Pentru schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, cele mai frecvente reactii adverse de gradul 3-4 (incidenta ≥5%) raportate cu o incidenta cu cel putin 2% mai mare comparativ cu schema de tratament placebo/FOLFIRI au fost, In ordinea descrescatoare a frecventei, neutropenia, diareea, hipertensiunea arteriala, leucopenia, stomatita, fatigabilitatea, proteinuria si astenia (vezi Tabelul 1).

Cele mai frecvente reactii adverse care au dus la Intreruperea permanenta a tratamentului la ≥1% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI au fost tulburarile vasculare (3,8%), inclusiv hipertensiunea arteriala (2,3%), infectiile (3,4%), astenia/fatigabilitatea (1,6%, 2,1%), diareea (2,3%), deshidratarea (1%), stomatita (1,1%), neutropenia (1,1%), proteinuria (1,5%) si embolia pulmonara (1,1%).

Lista reactiilor adverse prezentata sub forma de tabel

Reactiile adverse si rezultatele anormale la testele de laborator raportate la pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu pacientii la care s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI, sunt enumerate In Tabelul 1, conform bazei de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe si a conventiei MedDRA privind frecventa. Reactiile adverse din Tabelul 1 sunt definite ca fiind orice reactie adversa clinica sau rezultat anormal la testele de laborator aparute cu o incidenta mai mare cu 2% sau peste (toate gradele de severitate) In grupul tratat cu aflibercept, comparativ cu grupul caruia i s-a administrat placebo In studiul CCRm, inclusiv cele care nu au Intrunit acest prag, dar au corespuns clasei de medicamente anti-VEGF, si au fost observate In oricare dintre studiile cu aflibercept. Intensitatea reactiilor adverse este apreciata conform NCI CTC versiunea 3.0 (grad ≥3 = G≥3). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate In ordinea descrescatoare a gravitatii. Frecventele se bazeaza pe toate gradele de severitate si sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 si mai putin de 1/10); mai putin frecvente (≥1/1000 si mai putin de 1/100); rare (≥1/10000 si mai putin de 1/1000); foarte rare (mai putin de 1/10000); cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile).

Tabelul 1 - Reactii adverse raportate la pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI In cadrul studiului CCRm
Baza de date MedDRApe aparate, sisteme si organe
Reactii adverse
Categorie de frecventa
Toate gradele de severitate
Grad ≥3
Infectii si infestari
Foarte frecvente
Infectie (1)
Infectie (1)
Frecvente
Infectie/sepsis neutropenic (1) Infectii ale tractului urinarRinofaringita
Infectie/sepsis neutropenic (1)
Mai putin frecvente
 
Infectii ale tractului urinar
Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe
Reactii adverse
Categorie de frecventa
Toate gradele de severitate
Grad ≥3
Tulburari hematologice si limfatice
Foarte frecvente
Leucopenie (2)Neutropenie (1),(2)Trombocitopenie (2)
Leucopenie (2)Neutropenie (2)
Frecvente
Neutropenie febrila
Neutropenie febrilaTrombocitopenie (2)
Tulburari ale sistemului imunitar
Frecvente
Hipersensibilitate (1)
 
Mai putin frecvente
 
Hipersensibilitate (1)
Tulburari metabolice si de nutritie
Foarte frecvente
Scaderea apetitului alimentar Scadere ponderala
 
Frecvente
Deshidratare (1)
Deshidratare (1)Scadere a poftei de mancare Scadere In greutate
Tulburari cardiace
Mai putin frecvente
Insuficienta cardiaca
 
Rare
Scadere a fractiei de ejectie
 
Tulburari ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Cefalee
 
Frecvente
 
Cefalee
Mai putin frecvente
SEPR (1), (4)
SEPR (1), (4)
Tulburari vasculare
Foarte frecvente
Hipertensiune arteriala (1)Hemoragie (1)
Hipertensiune arteriala
Frecvente
Tromboembolism arterial (1)Tromboembolism venos (1)
Tromboembolism arterial (1)Tromboembolism venos (1)Hemoragie (1)
Frecventa necunoscuta
Anevrisme și disectii arteriale
 
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Foarte frecvente
DispneeEpistaxis Disfonie
 
Frecvente
Durere orofaringiana Rinoree
 
Mai putin frecvente
 
Dispnee Epistaxis DisfonieDurere orofaringiana
Tulburari gastro-intestinale
Foarte frecvente
Diaree (1) StomatitaDurere abdominalaDurere abdominala superioara
Diaree (1) Stomatita
Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme si organe
Reactii adverse
Categorie de frecventa
Toate gradele de severitate
Grad ≥3
Frecvente
Hemoragie rectala Fistula (1) Stomatita aftoasa Hemoroizi ProctalgieDentalgie
Durere abdominalaDurere abdominala In cadranulsuperior
Mai putin frecvente
Perforatie GI (1)
Perforatie GI (1) Hemoragie rectala Fistula (1) Stomatita aftoasaProctalgie
Tulburari hepatobiliare
Foarte frecvente
Crestere a concentratiilor AST (2) Crestere a concentratiilor ALT (2)
 
Frecvente
 
Crestere a concentratiilor AST (2) Crestere a concentratiilor ALT (2)
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Foarte frecvente
Sindrom eritrodisestezicpalmo-plantar
 
Frecvente
Hiperpigmentare cutanata
Sindrom eritrodisestezicpalmo-plantar
Mai putin frecvente
Compromitere a cicatrizarii plagilor (1)
Compromitere a cicatrizarii plagilor (1)
Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv
Mai putin frecvente
Osteonecroza de maxilar (ONM)
 
Tulburari renale si ale cailor urinare
Foarte frecvente
Proteinurie (1),(3) Crestere a creatininemiei
 
Frecvente
 
Proteinurie (1),(3)
Mai putin frecvente
Sindrom nefrotic (1)Microangiopatie trombotica (1)
Sindrom nefrotic (1)Microangiopatie trombotica (1)
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente
Afectiuni astenice
Afectiuni astenice
Nota: Reactiile adverse sunt raportate utilizand versiunea MEDDRA13.1 a bazei de date MedDRA si clasificate utilizand versiunea 3.0 a NCI CTC
A se vedea „Descrierea anumitor reactii adverse” de la acest punct
Pe baza rezultatelor de laborator (procente obtinute la pacienti cu teste de laborator)
Compilatie Intre datele clinice si de laborator
Care nu au fost raportate In studiul CCRm; cu toate acestea, SEPR a fost raportat la pacientii inclusi In alte studii, tratati cu aflibercept In monoterapie sau In asociere cu alte chimioterapii In afara de FOLFIRI
In studiul pivot CCRm, la ≥ 20% din pacienti au aparut anemie, greata, varsaturi, constipatie, alopecie,

cresterea concentratiei fosfatazei alcaline si hiperbilirubinemie. Acestea au fost comparabile Intre grupuri,

iar diferenta Intre grupuri In ceea ce priveste incidenta nu a depasit ≥2% pentru schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI.

Descrierea anumitor reactii adverse

Hemoragie

Pacientii tratati cu ZALTRAP au un risc crescut de hemoragie, inclusiv evenimente hemoragice severe si, uneori, letale. In studiul pivot efectuat la pacienti cu CCRm, episoadele de sangerare/hemoragie (toate gradele de severitate) au fost raportate la 37,8% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI, comparativ cu 19,0% din pacientii carora li s-a administrat schema de tratament placebo/FOLFIRI. Cea mai frecventa forma de sangerare raportata a fost epistaxisul minor (gradul 1-2), care a aparut la 27,7% din pacientii tratati cu schema de tratament ZALTRAP/FOLFIRI. Hemoragii de gradul 3-4, inclusiv hemoragie GI, hematurie si hemor