Ziagen 300mg x 60 cp. film.

Indicatii
Ziagen este indicat in terapia antiretrovirala asociata pentru tratamentul infectiei cu virusul imunodeficientei umane (HIV) la adulti, adolescenti si copii (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Demonstrarea beneficiului administrarii Ziagen se bazeaza in principal pe rezultatele studiilor efectuate cu regimul de administrare de doua ori pe zi, la pacienti netratati anterior, in cadrul terapiei asociate (vezi pct. 5.1).

Inaintea inceperii tratamentului cu abacavir, trebuie realizata o evaluare pentru depistarea alelei HLA- B*5701 la toti pacientii infectati cu HIV, indiferent de originea rasiala (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie utilizat in cazul pacientilor cunoscuti ca purtatori ai alelei HLA-B*5701.

Dozaj
Ziagen trebuie prescris de catre medici cu experienta in abordarea terapeutica a infectiei cu virusul HIV.

Ziagen poate fi luat cu sau fara alimente.

Pentru a se asigura administrarea completa a dozei de medicament, comprimatele trebuie inghitite intregi, fara a fi zdrobite.

Ziagen este, de asemenea, disponibil sub forma de solutie orala pentru utilizare la copii cu varsta de peste 3 luni si greutatea sub 14 kg si pentru acei pacienti pentru care administrarea comprimatelor este inadecvata.

Alternativ, in cazul pacientilor care nu pot inghiti comprimatele, acestea pot fi sfaramate si amestecate cu o cantitate mica de alimente semi-solide sau lichid, care trebuie inghitite imediat (vezi pct. 5.2).

Adulti, adolescenti si copii (cu greutatea de cel putin 25 kg):

Doza recomandata de Ziagen este de 600 mg pe zi. Aceasta poate fi administrata fie 300 mg (un comprimat), de doua ori pe zi, fie 600 mg (doua comprimate), o data pe zi (vezi pct. 4.4 si 5.1).

Copii (cu greutatea mai mica de 25 kg):

Se recomanda pentru Ziagen comprimate, utilizarea metodei de dozaj in functie de greutatea corporala.

Copii cu greutatea cuprinsa intre ≥ 20 kg si sub 25 kg: Doza recomandata este de 450 mg pe zi. Aceasta poate fi administrata fie 150 mg (o jumatate de comprimat ), dimineata si 300 mg (un comprimat intreg) seara, sau 450 mg (un comprimat si jumatate dintr-un alt comprimat) o data pe zi.

Copii cu greutatea cuprinsa intre 14 kg si sub 20 kg: Doza recomandata este de 300 mg pe zi. Aceasta poate fi administrata fie 150 mg (o jumatate de comprimat) de doua ori pe zi, fie 300 mg (un comprimat intreg) o data pe zi.

Copii cu varsta sub trei luni: Experienta clinica privind utilizarea la copii cu varsta sub trei luni este limitata si datele disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandari specifice cu privire la doza (vezi pct. 5.2).

Pacientii care trec de la schema de administrare de doua ori pe zi la schema de administrare de o data pe zi, trebuie sa ia doza recomandata o data pe zi (asa cum este descris mai sus) la aproximativ 12 ore de la ultima doza zilnica corespunzatoare schemei de administrare de doua ori pe zi, si apoi sa continue cu administrarea dozei recomandate o data pe zi (asa cum este descris mai sus) la aproximativ fiecare 24 ore. Cand se revine la schema de administrare de doua ori pe zi, pacientii trebuie sa ia doza zilnica recomandata de doua ori pe zi la aproximativ 24 de ore de la ultima doza de o data pe zi.

Categorii speciale de pacienti

Insuficienta renala

Nu este necesara ajustarea dozelor de Ziagen la pacientii cu disfunctie renala. Cu toate acestea, nu este

recomandata administrarea Ziagen la pacientii cu boala renala in stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Insuficienta hepatica

Abacavir este metabolizat in principal la nivel hepatic. Nu se poate face o recomandare ferma de dozaj pentru pacientii cu insuficienta hepatica usoara (scor Child-Pugh 5-6). In cazul administrarii la pacienti cu insuficienta hepatica moderata sau severa nu sunt disponibile date clinice, prin urmare utilizarea abacavirului nu este recomandata decat daca este considerata necesara. Daca abacavir este administrat pacientilor cu insuficienta hepatica usoara, atunci este necesara o monitorizare atenta, inclusiv monitorizarea valorilor concentratiei plasmatice ale abacavirului, daca este posibil (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Varstnici

Pana in prezent nu sunt disponibile date de farmacocinetica la pacientii cu varsta peste 65 de ani.

Contraindicatii
Hipersensibilitate la abacavir sau la oricare dintre excipientii enumerati la pct. 6.1. Vezi pct. 4.4 si 4.8.

Atentionari
Reactii de hipersensibilitate (vezi, de asemenea, pct. 4.8):

Abacavir este asociat cu un risc de reactii de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) caracterizate prin manifestari ca febra si/sau eruptii cutanate cu alte simptome indicand implicarea mai multor organe. Au fost observate RHS la abacavir, unele dintre acestea punand viata in pericol, si in cazuri rare fiind letale, daca nu au fost controlate corespunzator.

Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este semnificativ la pacientii purtatori ai alelei HLA-B*5701. Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o frecventa scazuta la pacientii care nu sunt purtatori ai acestei alele.

Ca urmare, urmatoarele reguli trebuie respectate:

Trebuie verificat intotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 inaintea initierii terapiei.

Tratamentul cu Ziagen nu trebuie niciodata initiat la pacientii cu alela HLA-B*5701 pozitiva, nici la pacientii cu alela HLA-B*5701 negativa care au avut o suspiciune de RHS la abacavir la un tratament anterior cu abacavir (de exemplu Kivexa, Trizivir, Triumeq).

Tratamentul cu Ziagen trebuie intrerupt imediat, chiar in absenta alelei HLA-B*5701, daca este suspectata o RHS. Intarzierea intreruperii tratamentului cu Ziagen dupa declansarea hipersensibilitatii poate determina o reactie care sa puna viata in pericol.

Dupa oprirea tratamentului cu Ziagen ca urmare a suspectarii unei RHS, tratamentul cu Ziagen sau cu orice alt medicament care contine abacavir (de exemplu Kivexa, Trizivir, Triumeq) nu mai trebuie reinitiat niciodata.

Reluarea administrarii de medicamente care contin abacavir, in urma unei RHS datorate abacavir, poate determina o revenire imediata a simptomelor, in decurs de cateva ore. De regula, revenirea este mult mai severa decat manifestarea initiala si poate include hipotensiune arteriala, care pune viata in pericol, si deces.

Pentru a evita reinceperea tratamentului cu abacavir, pacientii care s-au confruntat cu o RHS

trebuie sfatuiti sa arunce comprimatele de Ziagen ramase.

Descrierea clinica a RHS la abacavir

RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate in cadrul studiilor clinice si pe parcursul expunerii de dupa punerea pe piata. De regula, simptomele au aparut in primele sase saptamani (durata medie pana la debut este de 11 zile) de la inceperea tratamentului cu abacavir, desi aceste reactii pot aparea oricand in timpul terapiei.

Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febra si/sau eruptie cutanata. Alte semne si simptome observate ca manifestari ale RHS la abacavir sunt prezentate in detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reactiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii si gastro-intestinale. Este important de stiut ca astfel de simptome pot determina diagnosticarea gresita a RHS ca boala respiratorie (pneumonie, bronsita, faringita) sau gastroenterita.

Simptomele asociate cu RHS se agraveaza odata cu continuarea terapiei si pot pune viata in pericol. De obicei, aceste simptome dispar dupa intreruperea administrarii abacavir.

Rareori, pacientii care au intrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decat simptomele RHS s-au confruntat cu reactii care pun viata in pericol, in decurs de cateva ore de la reinitierea terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea rectiilor adverse selectate). Reinceperea administrarii de abacavir la astfel de pacienti trebuie efectuata intr-un cadru in care se poate acorda asistenta medicala de urgenta.

Disfunctie mitocondriala in urma expunerii in utero

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta functia mitocondriala in grade variabile, afectarea fiind cea mai pronuntata in cazul stavudinei, didanozinei si zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfunctie mitocondriala la copiii HIV seronegativi expusi la analogi nucleozidici in utero si/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care contin zidovudina. Principalele reactii adverse observate sunt tulburarile hematologice (anemie, neutropenie) si tulburarile metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar

tulburari neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Pana in prezent, nu se stie daca aceste tulburari neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatari trebuie luate in considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezinta constatari clinice severe de etiologie necunoscuta, in special constatari neurologice. Aceste constatari nu afecteaza recomandarile curente la nivel national privind utilizarea tratamentului antiretroviral de catre gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infectiei cu HIV.

Greutate corporala si parametri metabolici

In timpul terapiei antiretrovirale poate sa apara o crestere a greutatii corporale, a concentratiei lipidelor plasmatice si a glicemiei. Astfel de modificari pot fi partial asociate cu controlul asupra bolii si cu stilul de viata. In cazul cresterii valorilor de lipide, in unele cazuri exista dovezi ale acestui efect ca urmare a administrarii tratamentului, in timp ce pentru cresterea greutatii corporale nu exista dovezi convingatoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice si a glicemiei se realizeaza in conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infectiei cu HIV. Tulburarile lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Pancreatita

S-au raportat cazuri de pancreatita, dar relatia de cauzalitate intre acestea si tratamentul cu abacavir este incerta.

Tripla terapie nucleozidica

In cazul pacientilor cu viremie mare (peste 100000 copii/ml), alegerea triplei terapii cu abacavir, lamivudina si zidovudina necesita o atentie speciala (vezi pct. 5.1).

Cand s-au asociat abacavir, disoproxil-fumarat de tenofovir si lamivudina in cadrul unui regim de administrare o data pe zi, s-au raportat cazuri de crestere a frecventei esecului virusologic si de aparitie a rezistentei in stadii timpurii.

Afectiuni hepatice

Nu s-a stabilit profilul de siguranta si eficacitate al administrarii Ziagen la pacientii cu afectiuni hepatice subiacente importante. Administrarea Ziagen nu este recomandata la pacientii cu insuficienta hepatica moderata sau severa (vezi pct. 4.2 si 5.2).

In timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacientii cu disfunctie hepatica preexistenta, inclusiv hepatita cronica activa, au o frecventa crescuta a tulburarilor functiei hepatice si trebuie monitorizati conform ghidurilor de practica medicala curente. Daca la acesti pacienti exista dovezi de agravare a afectiunilor hepatice, trebuie avuta in vedere intreruperea sau oprirea tratamentului.

Pacienti cu hepatita cronica B sau C (infectie concomitenta cu virus hepatitic B sau C)

Pacientii cu hepatita cronica B sau C, tratati cu terapie antiretrovirala combinata, prezinta un risc crescut de reactii adverse hepatice severe si potential letale. In cazul folosirii tratamentului concomitent cu terapie antivirala pentru hepatita B sau C, va rugam sa cititi si informatiile referitoare la aceste medicamente.

Boala renala

Ziagen nu trebuie administrat pacientilor cu boala renala in stadiu terminal (vezi pct. 5.2). Excipienti

Acest medicament contine sodiu mai putin de 1 mmol (23 mg) per doza, adica practic “nu contine

sodiu”.

Sindromul reactivarii imune

In cazul pacientilor infectati cu HIV care prezinta un deficit imunitar sever in momentul inceperii terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate sa apara o reactie inflamatorie la agenti patogeni asimptomatici sau reziduali oportunisti care determina afectiuni clinice severe sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reactii au fost observate in primele saptamani sau luni dupa inceperea TARA. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infectiile micobacteriene generalizate si/sau localizate si pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie evaluat si trebuie inceput tratamentul atunci cand este necesar. Boli autoimmune (precum boala Graves si hepatita autoimuna) au fost semnalate de asemenea, in cadrul sindromului de reactivare imuna; cu toate acestea, timpul de debut este foarte variabil si aceste reactii pot apare la cateva luni de la initierea tratamentului.

Osteonecroza

Cu toate ca etiologia este considerata a fi multifactoriala (incluzand utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severa, indicele de masa corporala crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroza mai ales la pacientii cu boala HIV avansata si/sau expunere indelungata la terapie TARA. Pacientii trebuie indrumati sa ceara sfatul medicului in cazul in care prezinta artralgii, redoare articulara sau dificultate la miscare.

Infectii cu germeni oportunisti

Pacientii carora li se administreaza Ziagen sau orice alt tratament

antiretroviral pot totusi sa faca infectii cu germeni oportunisti si alte complicatii ale infectiei cu HIV. De aceea, pacientii trebuie sa ramana sub observatia clinica atenta a unor medici cu experienta in tratamentul acestor boli asociate infectiei cu HIV.

Infarct miocardic

Studiile observationale au evidentiat o relatie intre infarctul miocardic si utilizarea abacavirului. Subiectii studiului au fost in principal pacienti tratati anterior cu antiretrovirale. Datele obtinute in urma studiilor clinice au evidentiat un numar limitat de cazuri de infarct miocardic, neputandu-se astfel exclude o usoara crestere a riscului. In ansamblu, datele obtinute din studii observationale si studii clinice randomizate prezinta unele neconcordante, neputand confirma sau infirma o relatie cauzala intre tratamentul cu abacavir si riscul de infarct miocardic. Pana in prezent nu a fost stabilit un mecanism biologic care sa explice o potentiala crestere a riscului. In momentul prescrierii Ziagen se vor lua masuri pentru reducerea la minim a factorilor de risc care pot fi modificati (de exemplu fumat, hipertensiune arteriala, dislipidemie).

Interactiuni
Probabilitatea de aparitie a interactiunilor intre abacavir si alte medicamente, care implica citocromul P450, este mica. Studiile in vitro au aratat ca abacavirul are potentialul de a inhiba citocromul P450 1A1 (izoenzima CYP1A1). Citocromul P450 nu are un rol important in metabolizarea abacavirului, iar abacavirul prezinta un potential limitat de inhibare a metabolizarii prin intermediul CYP 3A4. De asemenea, s-a demonstrat in vitro ca izoenzimele CYP2C9 sau CYP2D6 nu sunt inhibate de abacavir in concentratii plasmatice relevante clinic. In studiile clinice nu s-a observat inductia metabolizarii hepatice. De aceea, exista o probabilitate mica de interactiune cu antiretroviralele IP si alte medicamente metabolizate de principalele enzime ale citocromului P450. Studiile clinice au demonstrat ca nu exista interactiuni semnificative clinic intre abacavir, zidovudina si lamivudina.

Inductorii enzimatici puternici, cum ar fi rifampicina, fenobarbitalul si fenitoina, pot sa determine scaderea usoara a concentratiei plasmatice a abacavirului prin actiunea lor asupra UDP - glucuroniltransferazei.

Etanol: metabolizarea abacavirului este modificata de consumul de alcool etilic, determinand o crestere de aproximativ 41% a ASC a abacavirului. Aceste observatii nu sunt considerate semnificative clinic. Abacavir nu are niciun efect asupra metabolizarii etanolului.

Metadona: in cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea in asociere a 600 mg abacavir de doua ori pe zi si metadona a determinat o reducere de 35% a Cmax a abacavirului si o prelungire de o ora a Tmax, insa ASC a ramas nemodificata. Modificarile aparute in farmacocinetica abacavirului nu sunt considerate relevante clinic. In acest studiu, abacavirul a determinat cresterea valorii medii a clearance-ului sistemic al metadonei cu 22%. De aceea, inductia enzimelor necesare metabolizarii medicamentelor nu poate fi exclusa. Pacientii tratati cu metadona si abacavir trebuie monitorizati pentru depistarea simptomelor sindromului de intrerupere care indica subdozaj, deoarece poate fi necesara uneori recalcularea dozelor de metadona.

Retinoizi: retinoizii sunt metabolizati pe calea alcool-dehidrogenazei. Interactiunea lor cu abacavir este posibila, dar nu a fost studiata.

Riociguat: In vitro, abacavirul inhiba izoenzima CYP1A1. Administrarea concomitenta a unei singure doze de riociguat (0,5 mg) la pacientii cu HIV carora li s-a administrat combinatia de abacavir/dolutegravir/lamivudina (600 mg/50 mg/300 mg o data pe zi) a dus la o crestere de aproximativ trei ori a ASC(0-∞) a riociguat atunci cand s-a comparat cu ASC(0-∞) istorica a riociguat raportata la subiectii sanatosi. Este posibil sa fie necesara reducerea dozei de riociguat. Cititi informatiile despre prescrierea riociguat pentru recomandarile in ceea ce priveste dozarea.

Sarcina
Sarcina

Ca o regula generala, atunci cand se decide folosirea unui medicament antiretroviral pentru tratarea infectiei HIV la femeile insarcinate si in consecinta reducerea riscului transmiterii verticale la nou nascut, trebuie luate in considerare atat datele obtinute din studiile la animale, cat si experienta clinica cu femeile insarcinate.

Studiile efectuate la animale au aratat la sobolani efecte toxice asupra dezvoltarii embrionare si fetale, dar nu si la iepuri (vezi pct. 5.3). S-a dovedit faptul ca abacavirul este carginogen in modelele animale (vezi pct. 5.3). Relevanta clinica la oameni a acestor date este necunoscuta. La om, s-a demonstrat ca are loc transferul placentar al abacavir si/sau al metabolitilor sai.

Rezultatele obtinute de la mai mult de 800 de expuneri ale femeilor insarcinate in primul trimestru si mai mult de 1000 de expuneri in al doilea si al treilea trimestru, nu au indicat un efect malformativ sau un efect fetal/neonatal al abacavirului. Riscul malformativ la oameni este putin probabil, bazat pe datele mentionate.

Disfunctie mitocondriala

S-a demonstrat ca in vivo si in vitro, analogii nucleozidici si nucleotidici pot determina un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportari de disfunctii mitocondriale la copii mici HIV- negativi care au fost expusi in uter sau post natal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Alaptarea

Abacavirul si produsii sai de metabolism sunt excretati in laptele femelelor de sobolan. Abacavirul este de asemenea excretat in laptele matern.Nu sunt disponibile date privind siguranta administrarii abacavir la copii cu varsta sub 3 luni. Se recomanda ca femeile care sunt in evidenta cu HIV sa nu isi alapteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect asupra fertilitatii (vezi pct. 5.3).

Condus auto
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.

Reactii adverse
Pentru multe reactii adverse raportate, nu s-a stabilit daca sunt determinate de Ziagen, de diversele medicamente utilizate in abordarea terapeutica a infectiei cu HIV sau daca sunt rezultatul procesului patologic.

Multe dintre reactiile adverse enumerate mai jos apar frecvent (greata, varsaturi, diaree, febra, letargie, eruptie cutanata) la pacientii care prezinta hipersensibilitate la abacavir. De aceea, pacientii care prezinta oricare dintre aceste simptome trebuie evaluati atent pentru depistarea unei eventuale reactii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Foarte rar, cand hipersensibilitatea la abacavir nu a putut fi infirmata, s-au raportat cazuri de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson sau necroliza epidermica toxica. In astfel de cazuri, administrarea medicamentelor care contin abacavir trebuie intrerupta definitiv.

Multe dintre aceste reactii adverse nu au impus limitarea tratamentului. Pentru clasificarea lor s-a utilizat urmatoarea conventie: foarte frecvente (peste 1/10), frecvente (peste 1/100 si sub 1/10), mai putin frecvente (peste 1/1000 si sub 1/100), rare (peste 1/10000 si sub 1/1000), foarte rare (sub 1/10000).

Tulburari metabolice si de nutritie

Frecvente: anorexie

Foarte rare: acidoza lactica

Tulburari ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee

Tulburari gastro-intestinale Frecvente: greata, varsaturi, diaree Rare: pancreatita

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat

Frecvente: eruptie cutanata (fara simptomatologie sistemica)

Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson si necroliza epidermica toxica

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare

Frecvente: febra, letargie, fatigabilitate Descrierea reactiilor adverse selectate

Reactii de hipersensibilitate la abacavir

Semnele si simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie in urma studiilor clinice, fie in timpul monitorizarii dupa punerea pe piata. Cele raportate la cel putin 10% dintre pacientii cu reactie de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere ingrosate.

Aproximativ toti pacientii care dezvolta reactii de hipersensibilitate vor prezenta febra si/ sau eruptii cutanate (de regula, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, desi au fost observate si reactii de hipersensibilitate fara eruptii cutanate sau febra. Alte simptome cheie includ simptome gastro-intestinale, respiratorii sau constitutionale cum ar fi letargia si starea generala de rau.

Cutanat Eruptii cutanate (de regula, de tip maculopapular sau urticarian)

Tract gastro-intestinal Greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale, ulceratii bucale

Tract respirator Dispnee, tuse, durere in gat, sindrom de detresa respiratorie la adult,
insuficienta respiratorie

Diverse Febra, letargie, stare generala de rau, edem, limfadenopatie, hipotensiune arteriala, conjunctivita, anafilaxie

Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie

Hematologice Limfopenie

Ficat/pancreas Cresteri ale valorilor testelor functionale hepatice, hepatita,

insuficienta hepatica

Musculo - scheletice Mialgie, rar mioliza, artralgie, concentratie crescuta a

creatinfosfokinazei

Urologice Cresterea valorilor creatininei, insuficienta renala

Simptomele asociate acestor RHS se agraveaza in cazul continuarii terapiei si pot pune viata in pericol, putand fi chiar letale.

Reluarea terapiei cu abacavir dupa o RHS determinata de abacavir, determina o revenire a simptomelor in termen de cateva ore. De regula, aceasta revenire a RHS este mai severa decat manifestarea initiala si poate include hipotensiune arteriala care pune viata in pericol si deces. Reactii similare s-au produs in mod frecvent dupa reinceperea administrarii de abacavir la pacientii care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) inainte de intreruperea abacavir, si in cazuri foarte rare au fost, de asemenea, intalnite la pacientii care au reinceput terapia fara simptome anterioare de RHS (adica, pacienti considerati anterior avand toleranta la abacavir).

Parametri metabolici

In timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc cresteri ale greutatii corporale, a concentratiilor lipidelor

plasmatice si a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivarii imune

La pacientii infectati cu HIV care prezinta un deficit imunitar sever in momentul inceperii terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate sa apara o reactie inflamatorie in cadrul infectiei cu agenti patogeni asimptomatici sau reziduali oportunisti. Boli autoimmune (precum boala Graves si hepatita autoimuna) au fost semnalate de asemenea, in cadrul sindromului de reactivare imuna; cu toate acestea, timpul de debut este foarte variabil si pot apare la cateva luni de la initierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroza

Au fost raportate cazuri de osteonecroza, mai ales la pacientii cu factori generali de risc dovediti, boala HIV avansata sau dupa expunere indelungata la terapia TARA. Frecventa acestora este necunoscuta (vezi pct. 4.4).

Modificari ale rezultatelor testelor de laborator

In studiile clinice controlate, modificarile rezultatelor testelor de laborator asociate tratamentului cu Ziagen au fost mai putin frecvente, neinregistrandu-se diferente intre incidenta observata la pacientii tratati cu Ziagen si cea observata in cadrul bratelor de control.

Copii si adolescenti

Din 1206 copii si adolescenti infectati cu HIV, cu varsta cuprinsa intre 3 luni si 17 ani, care au fost inrolati in studiul clinic ARROW (COL105677), 669 au primit abacavir si lamivudina o data sau de doua ori pe zi (vezi pct.5.1). Nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranta la copiii si adolescentii care au primit doza o data sau de doua ori pe zi, comparativ cu adultii.

Raportarea reactiilor adverse suspectate

Este importanta raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata prin intermediul sistemului national de raportare, astfel cum este mentionat in Anexa V.

Supradozaj
Pacientilor inrolati in studii clinice, li s-au administrat doze unice de pana la 1200 mg si doze zilnice de pana la 1800 mg Ziagen. Nu s-au raportat reactii adverse suplimentare fata de cele raportate in cazul dozelor uzuale. Nu se cunosc efectele determinate de doze mai mari. Daca se produce un supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) si, daca este necesar, trebuie administrat tratamentul standard de sustinere a functiei vitale. Nu se stie daca abacavirul poate fi indepartat prin dializa peritoneala sau hemodializa.

Proprietati farmacologice
Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: inhibitori nucleozidici si nucleotidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF06

Mecanism de actiune

Abacavirul este un INRT. Este un inhibitor potent selectiv al HIV-1 si HIV-2,. Abacavirul este metabolizat intracelular pentru a se obtine fractiunea activa, 5′ - trifosfat (TF) carbovir. Studiile in vitro au demonstrat ca mecanismul sau de actiune asupra HIV este reprezentat de blocarea enzimei revers-transcriptaza a HIV, eveniment care are ca efect incetarea sintezei catenei ADN si intreruperea ciclului de replicare virala. Activitatea antivirala a abacavirului in culturile celulare nu a avut actiune antagonista atunci cand a fost asociat cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptaza (INRT) didanozina, emtricitabina, lavudina, stavudina, tenofovir sau zidovudina, non-inhibitorul nucleozidic de revers transcriptaza (NINRT) nevirapina sau inhibitorul proteazei (IP) amprenavir.

Rezistenta

Rezistenta in vitro

In vitro s-au selectat izolate ale HIV-1 rezistente la abacavir, care se caracterizeaza prin modificari genotipic specifice la nivelul regiunii codonilor reverstranscriptazei (RT) (codonii M184V, K65R, L74V si Y115F). In vitro, rezistenta virala la abacavir se dezvolta relativ lent, necesitand multiple mutatii pentru a atinge o crestere relevanta clinic a CI50 comparativ cu cea observata la virusurile salbatice.

Rezistenta in vivo (Pacienti care nu au urmat tratament anterior)

Izolatele de la majoritatea pacientilor care au prezentat esec virusologic cu un regim continand abacavir in studiile clinice pivot au demonstrat fie modificari nelegate de INRT fata de momentul initial (45%), fie numai selectia mutatiilor M184V sau a M184I (45%). Frecventa globala de selectare a M184V sau a M184I a fost mare (54%) si mai putin frecventa a fost selectia L74V (5%), K65R (1%) si a Y115F (1%). Includerea zidovudinei in regimul de tratament a demonstrat reducerea frecventei de selectare a L74V si a K65R in prezenta abacavir (cu zidovudina: 0/40, fara zidovudina: 15/192, 8%).
Tratament
Abacavir + Combivir1
Abacavir + lamivudina + NNRTI
Abacavir + lamivudina + IP (sauIP/ritonavir)
Total
Numar de subiecti
282
1094
909
2285
Număr de esecuri virusologice
43
90
158
291
Numar de genotipuri in tratament
40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%)
232 (100%)
K65R
 
1 (2%)
2 (1%)
3 (1%)
L74V
 
9 (18%)
3 (2%)
12 (5%)
Y115F
 
2 (4%)
 
2 (1%)
M184V/I
34 (85%)
22 (43%)
70 (50%)
126 (54%)
TAMs3
3 (8%)
2 (4%)
4 (3%)
9 (4%)
 
Combivir este o combinatie in doza fixa de lamivudina si zidovudina

Include trei esecuri non-virusologice si patru esecuri virusologice neconfirmate.

Numarul de subiecti cu ≥1 mutatii ale analogului de timidina (MAT).

MAT pot fi selectate cand analogii de timidina sunt asociati cu abacavir. Intr-o meta-analiza a sase studii clinice, MAT nu s-au selectat in cazul regimurilor care contineau abacavir fara zidovudina (0/127), dar au fost selectate in cazul regimurilor continand abacavir si analogul timidinei, zidovudina (22/86, 26%).

Rezistenta in vivo (Pacienti care au urmat un tratament anterior)

A fost demonstrata o reducere clinic semnificativa a sensibilitatii la abacavir in izolatele clinice ale pacientilor cu replicare virala necontrolata, care au fost tratati anterior cu, si care sunt rezistenti la alti inhibitori nucleozidici. Intr-o meta-analiza a cinci studii clinice in care abacavir a fost adaugat pentru intensificarea tratamentului, din 166 de subiecti, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut T215Y/F, 45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R si 25 (15%) au avut D64N. K65R a fost absenta, iar L74V si Y115F au fost mai putin frecvente (≤3%). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile initiale ale HIV-1 ARN [vARN] plasmatic, numarul de celule CD4+, numarul si durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a aratat ca prezenta a 3 sau mai multe mutatii asociate rezistentei la INRT a fost asociata cu un raspuns redus in saptamana 4 (p=0,015) sau a 4 sau mai multe mutatii in medie in saptamana 24 (p≤0,012). In plus, complexul

inserat in pozitia 69 sau mutatia Q151M, care de obicei se gaseste in asociere cu mutatiile A62V, V75I, F77L si F116Y, determina o crestere a rezistentei la abacavir.
Mutatii ale revers transcriptazei la momentul initial
Saptamana 4 (n=166)
n
Valoarea mediana a modificarii ARNv(log10c/ml)
Procentul pacientilor cu <400 copii/ml ARNv
Nici una
15
-0,96
40%
Numai M184V
75
-0,74
64%
O singura mutatie asociată cuINRT
82
-0,72
65%
Oricare două mutatii associate cuINRT
22
-0,82
32%
Oricare trei mutatii associate cuINRT
19
-0,30
5%
Patru sau mai multe mutatii associate cuINRT
28
-0,07
11%
Rezistenta fenotipica si rezistenta incrucisata

Rezistenta fenotipica la abacavir necesita prezenta mutatiei M184V cu cel putin o