Sindromul Muckle-Wells: Tot ce trebuie sa stiti despre aceasta boala autoinflamatorie

Sindromul Muckle Wells este unul dintre sindroamele periodice asociate cu criopirina, cauzate de mutatii ale genei CIAS1/NLRP3. Aceste sindroame se caracterizeaza prin febra, eruptii cutanate si dureri articulare. Persoanele care au boala au adesea febra episodica, frisoane si dureri de articulatii. Uneori, aceste simptome sunt exacerbate de frig similar, dar pot fi, de asemenea, declansate de alti stimuli. In cele mai multe cazuri, pacientii cu sindromul Muckle Wells dezvolta pierderea progresiva a auzului. In unele cazuri, amiloidoza se dezvolta mai tarziu in viata, o boala in care o acumulare anormala a proteinei amiloide apare in tesuturile si organele pacientului. Acumularea de amiloide in rinichi duce la leziuni si adesea insuficienta renala, daca nu este tratata.

Sindromul Muckle Wells afecteaza in principal europenii, prezentandu-se inainte de varsta de 20 de ani. Este mostenit ca o afectiune autozomala dominanta, ceea ce inseamna ca fiecare copil al unui suferind are o sansa de 50% de a dezvolta sindromul. Rareori sunt identificate cazuri fara istoric familial. Acest lucru poate insemna ca un parinte este un purtator asimptomatic al mutatiei, a aparut o mutatie spontana sau nu a fost identificata nicio mutatie in secventierea ADN-ului.

Proteina afectata in sindromul Muckle Wells este criopirina, produsa din gena NLRP3 localizata pe cromozomul 1. Gena este exprimata in celule albe din sange (in principal neutrofile) si condrocite (celule cartilaginoase). Inflamatia anormala in sindromul Muckle Wells permite activarea nerestrictionata a enzimei caspaza-1, care, la randul sau, provoaca supraproductia de interleukina-1β activa, declansand cascada inflamatorie intr-o maniera necontrolata.

Semne si simptome ale sindromului Muckle-Wells

Simptomele comune ale bolii includ eruptii cutanate recurente care incep in copilarie sau in copilaria timpurie, febra intermitenta, dureri articulare (de obicei, fara modificari aparente ale tesutului si cartilajului), conjunctivita recurenta (inflamatia celui mai exterior strat al ochiului care provoaca roseata, disconfort si secretii in ochi), pierderea progresiva a auzului si amiloidoza. Simptomele pot fi neprecipitate, dar pot fi, de asemenea, declansate de expunerea la frig, precum si de stres sau exercitii fizice. Episoadele dureaza, in general, intre 24 si 48 ore. Caracteristicile clinice ale atacurilor acute ale sindromului Muckle Wells pot include:

Febra – nu este prezenta in toate cazurile, dar atunci cand este prezenta este de obicei mai mare (39-40ºC)
Eruptii cutanate – asemanatoare urticariei, dar atipice
Durerea articulara - variaza de la episoade scurte de artralgie la umflarea recurenta a articulatiilor mari, cu posibila distrugere a articulatiilor sau artrita poliarticulara. Poate fi exacerbata de exercitii fizice si traume minore. Ameliorarea artralgiei a fost raportata dupa ce oasele se opresc din crestere. Acest lucru poate fi asociat cu dureri musculare (mialgie).
Conjunctivita – frecventa
Au fost raportate si alte afectiuni inflamatorii ale ochilor
Dureri de cap - severe, indica meningita aseptica sau presiune intracraniana crescuta
Oboseala – poate fi persistenta si severa, cu impact asupra calitatii vietii
Dureri abdominale - raportate in timpul eruptiilor
Ulceratii ale gurii.

Ce declanseaza atacurile?
Simptomele se pot agrava spre seara. Unii pacienti au episoade acute rare intermitente, in timp ce altii au simptome zilnice sau continue. Durata atacurilor este, in general, mai lunga si dureaza de la cateva zile pana la continuu. Majoritatea pacientilor nu identifica factori declansatori. Stresul emotional si fizic, oboseala si infectia sunt raportate pentru a precipita atacuri acute. Episoadele febrile pot fi declansate de frig

Cauze
Afectiunea este de obicei mostenita intr-o stare autozomala dominanta si este cauzata de o mutatie heterozigota in gena CIAS1/NLRP3 care codifica proteina criopirina (NALP3). Mutatiile in aceasta gena sunt ipotetice pentru a provoca o activitate crescuta a unui complex proteic care contine criopirina. Acest complex proteic este cunoscut sub numele de inflamatie si regleaza inflamatia din organism. Cresterea activitatii inflamatiilor duce la eliberarea crescuta a unei proteine care coduce la simptome de inflamatie, cum ar fi febra si durerea articulara.

Tulburarile genetice dominante apar atunci cand este necesara doar o singura copie a unei gene anormale pentru a provoca o anumita boala. Gena anormala poate fi mostenita de la oricare dintre parinti sau poate fi rezultatul unei noi mutatii (schimbare genetica) la individul afectat. Riscul de a transmite gena anormala de la parinte la copil este de 50% pentru fiecare sarcina si este acelasi pentru barbati si femei.

Surditatea senzorineurala bilaterala se dezvolta la doua treimi dintre pacientii cu sindrom Muckle Wells, de obicei aparand prima data in copilarie pana la varsta adulta timpurie. Pierderea de frecventa inalta este primul semn. S-a sugerat ca inflamatia cronica in cohlee urechii interne duce si la pierderea organului Corti, precum si la deteriorarea nervului cohlear.

Amiloidoza complica sindromul Muckle Wells netratat la 25% dintre pacienti, incepand din viata adulta ca proteinurie, progresand pana la insuficienta renala si moarte in termen de 10 ani. Neuropatia periferica datorata amiloidozei se poate dezvolta mai tarziu decat insuficienta renala. Pubertatea poate fi intarziata, in special in cazul bolilor severe.

Cum este diagnosticat sindromul Muckle Wells?

Sindromul Muckle Wells trebuie luat in considerare in ceea ce priveste caracteristicile clinice tipice, chiar si in absenta unui istoric familial pozitiv de sindrom periodic asociat cu criopirina (CAPS). In timpul unui atac acut, testele dezvaluie caracteristici nespecifice, inclusiv:

Reactanti de faza acuta (teste de sange) – rata crescuta de sedimentare a eritrocitelor (ESR), proteina C reactiva (CRP), amiloid seric A (SAA)
Leucocitoza (numar mare de celule albe)
Lichid cefalorahidian (CSF) la presiune ridicata cu neutrofile si eozinofile si fara infectie.
Urmatoarele teste pot fi efectuate in orice moment:

Audiograma – pierderea auzului de inalta frecventa initial, progresand la surditate senzoriala bilaterala.
Proteina urinara pentru a detecta amiloidoza - o proteina in urina este primul semn, fara celule rosii sau albe din sange.
Biopsia renala confirma prezenta depozitelor de amiloid.
Testarea genetica poate fi efectuata folosind un test comercial pentru o mutatie a genei NLRP3 in exonul 3.

Tratament
Pentru a corecta pierderea auzului care apare adesea, pot fi utilizate aparate auditive. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene sunt adesea folosite pentru a atenua durerea articulara. Dozele mari de corticosteroizi s-au dovedit a fi oarecum eficiente, dar pot provoca efecte secundare pe termen scurt si lung.

Se poate prescrie si un antagonist al receptorului interleukin-1, un medicament considerat a fi un agent biologic utilizat pentru prima data pentru a trata doi pacienti fara legatura cu sindromul Muckle Wells in 2003, cu efect miraculos asupra episoadelor acute. Febra, eruptia cutanata si conjunctivita au raspuns in 4 de ore, iar markerii de sange ai inflamatiei s-au normalizat in decurs de o saptamana. Ulterior, a fost utilizat pentru a trata cu succes multi pacienti cu sindromul Muckle Wells.

Desi au existat unele rapoarte de imbunatatire a surditatii, altele au aratat o deteriorare continua. Este posibil ca inversarea pierderii auzului sa se refere la momentul de la debut, o interventie timpurie fiind utila in comparatie cu tratamentul tarziu. La copiii mici tratati inainte de dezvoltarea pierderii auzului, se pare ca aceasta complicatie poate fi prevenita. Pentru a determina acest lucru este necesara o monitorizare mai indelungata.