Fibrodisplazia osificanta progresiva: Cum apare boala, de ce este cea mai periculoasa maladie genetica

Fibrodisplazia osificanta progresiva (FOP) este o boala genetica rara si progresiva a sistemului osos, care se caracterizeaza prin formarea anormala si progresiva de tesut osos in muschi, tendoane, ligamente si alte tesuturi moi ale corpului. Acest proces de osificare extrascheletala (formarea de os in afara scheletului normal) duce la rigiditate, limitarea mobilitatii articulatiilor si invaliditate progresiva. Mai exact, aceasta tulburare face ca muschii scheletici ai corpului si tesuturile conjunctive moi sa sufere o metamorfoza, in esenta o transformare in os, blocand progresiv articulatiile in loc si facand miscarea dificila sau imposibila.

Pacientii cu FOP au degetele mari malformate care sunt prezente la nastere. Pot aparea alte malformatii scheletice. Dezvoltarea episodica anormala a oaselor la mai multe site-uri de tesuturi moi duce frecvent la rigiditate in zonele afectate, miscare limitata si anchiloza eventuala (fuziune) a articulatiilor afectate (gat, spate, umeri, coate, solduri genunchi, incheieturi, glezne, maxilar – adesea in aceasta ordine). Umflaturile inflamatorii ale tesuturilor moi incep de obicei in copilarie timpurie si progreseaza de-a lungul vietii. 

Caracteristici ale bolii

Osificare heterotopica: Formarea de tesut osos in locuri unde nu ar trebui sa existe os, cum ar fi muschii, tendoanele, ligamentele si fasciile. Aceasta poate duce la imobilizarea articulatiilor si la restrictii severe de miscare. Formarea progresiva de os: Osificarea continua in timp si poate afecta treptat noi zone ale corpului, ceea ce duce la pierderea treptata a mobilitatii si functionalitatii.
Formarea de excrescente osoase (osteom): Oasele noi se formeaza in diferite parti ale corpului, ceea ce poate duce la dezvoltarea de excrescente osoase palpabile (osteome), in special in zona gatului, umerilor, spatelui si membrelor.

Crizele de osificare: Perioadele in care osificarea excesiva sau inflamatia tesutului moale poate fi declansata de traumatisme minore, cum ar fi lovituri sau injurii minore, sau in mod spontan, fara un factor declansator cunoscut. Progressie ireversibila: Din pacate, fibrodisplazia osificanta progresiva este o boala cronica si progresiva, iar osificarea suplimentara nu poate fi oprita sau inversata. Aceasta duce la o deteriorare lenta, dar constanta, a functiei musculo-scheletice.

De ce este considerata fibrodisplazia osificanta progresiva a fi o boala rara

FOP este o afectiune a tesutului conjunctiv mostenit foarte rar, care a fost identificata pentru prima data in secolul al XVIII-lea. Din aproximativ 4000 de persoane afectate la nivel mondial, exista aproximativ 900 de pacienti cunoscuti. Aceasta tulburare afecteaza in egala masura barbatii si femeile, precum si persoanele din toate etniile.

Majoritatea cazurilor de FOP apar sporadic, cu o singura persoana afectata in cadrul unei familii. In aprilie 2006, o echipa internationala de cercetatori condusa de Eileen M. Shore, PhD si Frederick Kaplan MD de la Universitatea din Pennsylvania, au publicat rezultatele cercetarilor care identifica mutatia genetica care provoaca FOP. Echipa a descoperit ca FOP este cauzata de o mutatie a unei gene pe cromozomul 2 ( 2q23-24 ) pentru un receptor in calea de semnalizare BMP numita ACVR1. Proteinele morfogenetice osoase sunt proteine de reglementare importante in formarea scheletului embrionar si in repararea postnatala a scheletului. Gena identificata ca gena FOP codifica un receptor BMP numit Activin Receptor tip IA, sau ACVR1, unul dintre cei patru receptori cunoscuti de tip BMP I. 

Prezentarea clasica clinica a bolii este cauzata de substitutia specifica a unui anumit aminoacid ( arginina) in proteina ACVR1 pentru un alt aminoacid – histidina -.  Aceasta substitutie de aminoacizi induce activarea semnalizarii de catre receptorul ACVR1. Au fost raportate variante fenotipice si genotipice extrem de rare si ilustrative ale FOP, dar la toti pacientii pana in prezent, mutatii de activare heterozigota sunt prezente in gena ACVR1.

Toti indivizii au malformatii ale degetelor mari si, la aproximativ 50% dintre pacienti, degetele mari. Aceste modificari ale scheletului sunt prezente la nastere si sunt primele semne clinice ale acestei tulburari. Formarea progresiva a oaselor in tesuturile conjunctive (osificare heterotopica) apare de obicei in timpul copilariei timpurii si progreseaza de-a lungul vietii. Dezvoltarea anormala a oaselor poate aparea spontan, dar apare adesea in urma unui episod de leziuni ale tesuturilor moi sau a unei boli virale. Primul semn de osificare heterotopica este aparitia umflaturilor ferme pe anumite parti ale corpului, in special pe spate, gat si / sau umeri. 

Aceste umflaturi de tesut moale se maturizeaza printr-o cale de cartilaj-os (endocondrala) pentru a forma un os heterotopic matur. Cresterea osoasa ectopica implica de obicei tendoane, ligamente, tesut muscular scheletic si tesuturi conjunctive, cum ar fi fascia si aponevrozele. In multe cazuri, durerea si rigiditatea apar in aceste zone. In unele ocazii, o febra de grad scazut poate vesti dezvoltarea acestor umflaturi. Desi umflaturile in cele din urma se regreseaza, de obicei se intaresc in os matur, pe masura ce scad in dimensiuni.

Cum se manifesta boala

In zonele afectate, osul inlocuieste lent tesutul conjunctiv. Gatul, spatele, pieptul, bratele si picioarele sunt de obicei primele zone afectate. Boala afecteaza in cele din urma soldurile, gleznele, incheieturile, coatele, umerii si / sau maxilarul, precum si peretele abdominal. La unii indivizi afectati, progresia dezvoltarii osoase poate fi rapida; in altele, procesul poate fi treptat. Chiar si in randul gemenilor identici, evolutia bolii poate varia foarte mult, reflectand impacturi diferite asupra mediului, cum ar fi episoadele traumatice.

Umflarea cronica in diferite parti ale corpului este o caracteristica fizica comuna a indivizilor cu FOP. Umflarea poate aparea in mod coordonat cu formarea osoasa anormala care caracterizeaza FOP sau poate aparea atunci cand presele osoase formate recent pe vasele limfatice, obstructionand fluxul de lichid tisular. In plus, umflarea poate fi cauzata si de lipsa unei actiuni de pompare in muschiul intarit si poate provoca acumularea de sange si lichide tisulare la nivelul membrului (de exemplu, brate si / sau picioare).

Dezvoltarea anormala a oaselor duce in cele din urma la rigiditate si miscare limitata a articulatiilor afectate. Daca maxilarul este implicat, persoanele afectate pot avea probleme cu mancarea si / sau vorbirea. In plus, dezvoltarea anormala a oaselor poate duce la o deformare progresiva a coloanei vertebrale, inclusiv scolioza laterala si, in unele cazuri, la cifoza. Asa cum este cazul osului scheletului, osul care se dezvolta in zone anormale se poate fractura si apoi poate suferi o reparatie a fracturii. Pe masura ce boala progreseaza, pacientii au o mobilitate din ce in ce mai limitata, care provoaca probleme de echilibru, dificultati de mers si / sau de sedere si / sau miscare sever restrictionata.

Boala poate duce la imobilizare completa. Persoanele afectate pot prezenta dureri si rigiditate progresiva in zonele afectate, fuziunea completa a coloanei vertebrale si/sau durere in zonele afectate ale corpului cauzate de cresteri osoase anormale care comprima nervii din aceste zone. Pe masura ce mobilitatea incepe sa se deterioreze, persoanele afectate pot prezenta o susceptibilitate crescuta la infectii respiratorii sau insuficienta cardiaca congestiva pe partea dreapta. Deficienta auditiva este observata la aproximativ 50% dintre persoanele afectate. In unele cazuri de forme mai severe, pacientii pot prezenta caderea parului sau o usoara intarziere cognitiva.

Ce roluri indeplineste glanda Timus

Dezvoltarea si maturarea limfocitelor T: Glanda Timus joaca un rol crucial in dezvoltarea si maturarea celulelor limfocitare T (un tip de celula imunitara) in organism. Timusul produce precursoarele celulelor T si le ajuta sa se dezvolte si sa-si formeze functionalitatea. Limfocitele T sunt un tip de celule albe din sange specializate in apararea organismului impotriva infectiilor si a celulelor canceroase. Glanda Timus este locul in care limfocitele T imature sunt produse si se maturizeaza. Aici, ele invata sa recunoasca si sa distinga intre substantele straine si cele proprii organismului, astfel incat sa poata participa la raspunsul imun adecvat.

Toleranta imuna: Glanda Timus are un proces de selectie care implica antrenarea si verificarea limfocitelor T pentru a evita atacarea propriului corp (autoimunitatea). Aceasta este o etapa importanta pentru asigurarea tolerantei imune, astfel incat sistemul imunitar sa nu reactioneze excesiv sau incorect la antigenele proprii. Productia de hormoni: Timusul produce o serie de hormoni, cum ar fi timopoietina, care sunt implicati in reglarea si coordonarea functiei sistemului imunitar. Acesti hormoni ajuta la dezvoltarea si maturarea corecta a celulelor T si contribuie la functionarea adecvata a sistemului imunitar.

Bibliografie:

Wright, Margaret E.; Chang, Shih-Chen; Schatzkin, Arthur; Albanes, Demetrius; Kipnis, Victor; Mouw, Traci; Hurwitz, Paul; Hollenbeck, Albert; Leitzmann, Michael F. (15 February 2007). "Prospective study of adiposity and weight change in relation to prostate cancer incidence and mortality";
"Defining Adult Overweight and Obesity". Centers for Disease Control and Prevention. 7 June 2021. Archived from the original on 28 September 2021;
"Metabolic syndrome – PubMed Health". Ncbi.nlm.nih.gov. National Center for Biotechnology Information. Archived from the original on 5 February 2011;